Semi-generative modelling: learning with cause and effect features

We consider a case of covariate shift where prior causal inference or expert knowledge has identified some features as effects, and show how this setting, when analysed from a causal perspective, gives rise to a semi-generative modelling framework: P(Y,X_eff|Xcau)

Semi-Supervised Learning, Causality and the Conditional Cluster Assumption

While the success of semi-supervised learning (SSL) is still not fully understood, Sch\"olkopf et al. (2012) have established a link to the principle of independent causal mechanisms. They conclude that SSL should be impossible when predicting a target variable from its causes, but possible when predicting it from its effects. Since both these cases are somewhat restrictive, we extend their work by considering classification using cause and effect features at the same time, such as predicting disease from both risk factors and symptoms. While standard SSL exploits information contained in the marginal distribution of all inputs (to improve the estimate of the conditional distribution of the target given inputs), we argue that in our more general setting we should use information in the conditional distribution of effect features given causal features. We explore how this insight generalises the previous understanding, and how it relates to and can be exploited algorithmically for SSL.Comment: 36th Conference on Uncertainty in Artificial Intelligence (2020) (Previously presented at the NeurIPS 2019 workshop "Do the right thing": machine learning and causal inference for improved decision making, Vancouver, Canada.

Muslimische Theologen und Philosophen im Wett- und Widerstreit um die Ratio - Ein Thesenpapier zum Diktum der 'Vernunftreligion' Islam im 11.-14. Jahrhundert

In this paper I investigate the vivid discussions among Muslim theologians and philosophers about the relationship of reason and religion from the 11th to the 14th centuries – which continue to be used as points of reference today. I argue that the idea of Islam as a religion which is in harmony with reason was one of the key postulates of the dominant thinkers of that period, regardless of their school of thought or their attitude towards literal or allegorical ways of understanding the Coran. In consequence, religion has been rationalized or even intellectualized to a high degree while philosophy in turn has been deeply coloured by religious images and concepts. Yet the understanding of religion as well as of reason and its instruments has been so heterogeneous that rationalization could bear very different, even conflicting meanings, thereby undermining the postulated harmony. In seven theses I foreground several striking similarities and differences between theologians and philosophers who diverge in their usage and understanding of reason as well as of the nature of religion

Systems view of neuronal mRNA localisation - comparative analysis and determinants of the sub-cellular neuronal transcriptome

Control over the intracellular localisation of RNA is an important aspect of post-transcriptional regulation, especially for highly polarised cells like neurons. The presence of specific transcripts in axons and dendrites, together neurites, is determined by cis-active elements called zipcodes and ultimately allows neurons to locally synthesise required proteins and adapt quickly to cues of the local environment. This capability is important for the correct function of synapse remodelling and memory formation and a disruption of RNA localisation in neurons has been associated with several neurodegenerative diseases. Using RNA sequencing a vast number of transcripts can be detected in neurites of neuronal model systems. With over 7500 transcripts even the neurite core transcriptome, which I summarised from the published datasets generated in the last decade, contains at least half or a third of the full neuronal transcriptome. Whether all of these transcripts should be considered localised to neurites or if this designation is better determined by differential expression analysis between compartments is still diffcult to answer. For one thing, no strong overlap of transcripts with localisation based on significant enrichment in many individual datasets exists and also my integrated analysis utilising batch correction did only generate a relatively small set of differentially expressed genes, which however tend to have more conserved enrichment. Secondly, several transcripts that are generally considered as classical localised transcripts, like the Actb mRNA, are not relatively enriched in neurites, even if they are strongly expressed there. Relying on a set of transcripts with consistent neurite enrichment based on datasets from primary murine neurons I designed Nzip, a massively parallel reporter assay (MPRA) aimed at the identification of unknown zipcodes. Based on 16 candidate sequences determined from the first experiment, it was possible to identify 2 new zipcode motifs utilising a secondary library with a mutational analysis approach: the let-7 miRNA seed sequence CUACCUC and an (AU) repeat motif. The compartmental quantification of miRNAs and associated protein machinery indicates a stronger activity of let-7 in soma, providing a potential mechanism for its zipcode activity. Additionally, also the (AU) motif is also associated with lower read counts in soma and several identified binding proteins have known effects on RNA stability, indicating that it likely also affects RNA localisation through stability regulation. Building on my observations that assignment of RNA localisation state based on either detection or enrichment in neurites both is problematic and that Nzip mainly identified motifs conferring neurite enrichment by RNA stability, I argue that a clear distinction between localised and not-localised tran- scripts may not be an accurate description of the biological system. Instead, zipcodes likely affect the probability of a given transcript to reach neurites and there may also be different mechanisms that affect the tendency for localisation as measured by enrichment or detection. Whether this is a more accurate description of RNA localisation mechanics as well as the exact functions of the zipcodes I identified should be further investigated in future studies. As a second part of my work I have contributed to studying the human neurodegenerative disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS). This affliction is mainly characterised by the degradation of motor neurons usually starting at the synapses between axons and skeletal muscle, the neuromuscular junction (NMJ), and in many cases is known to be caused by mutations in several RNA binding proteins affecting RNA localisation. Among these is the FUS protein, whose mutations often disrupt its exclusive nuclear localisation and thus can lead both to a loss-of-function as well as a toxic gain-of-function trough availability of new RNA targets in the cytoplasm. To study a disease like ALS a cellular model system for human neurons is needed, which replicates the relevant molecular signatures of affected motor neurons, specifically including the axonal containing neurite compartment. I have characterised the transcriptome and proteome of induced motor neurons (iMN) generated by expression of NGN2, ISL1 and LHX3 transcription factors. This system showed expected expression of marker genes throughout motor neuron differentiation as well as proper specification of neurite compartment and similarity with signatures of electrophysiological maturity. Using the iMN model system I performed investigative analysis for the effect of ALS patient derived FUS mutations on the proteome and transcriptome, specifically including effects pronounced in the neurite compartment. With this I identified many differentially expressed genes already associated with ALS or FUS mutations, which, however, span a very wide field of functional associations and to my understanding are more likely linked to a disruption of normal FUS activity. However, I also observed a more consistent and rarely reported pattern of down-regulation of genes building the extracellular matrix around the NMJ, which was specifically notable in the neurites of cells with cytoplasmic localised P525L FUS. Additionally, I found a very similar pattern of down-regulation in neurites for genes passing the secretory pathway, known target transcripts of FUS, as well as those with a G-quadruplex motif, which has been identified as a potential binding site for both FUS and other ALS associated RBPs. This highlights a potential toxic gain-of-function for FUS as well as a particular pathway which may be important in the axonal degeneration in ALS. Validation of this observation including any potential significance of an overlap between the affected gene groups I identified should be the focus of further work.Die Kontrolle über die intrazelluläre Lokalisation von RNA is ein wichtiger Aspekt der post-transkriptionalen Regulation, insbesondere für stark polarisierte Zellen wie Neuronen. Die Präsenz von bestimmten RNA Molekülen in Axonen oder Dendriten, zusammen Neuriten, wird durch cis-aktive Elemente, sogenannte ’Zipcodes’, bestimmt und erlaubt ultimativ, dass Neuronen schnell auf Reize reagieren und benötigte Proteine dort lokal synthetisieren können. Diese Fähigkeit ist essentiell, damit die Remodellierung von Synapsen und das Bilden von Erinnerungen korrekt funktioniert, weiterhin wurde die Störung von RNA-Lokalisation mit der Pathophysiologie mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Durch RNA Sequenzierung kann eine große Anzahl von Transkripten in Neuriten von Modellsystemen für Neuronen identifiziert werden. Mit über 7500 verschiedenen Transkripten enthält selbst das Kerntranskriptom, das ich aus den veröffentlichten Datensätzen der letzten Jahre zusammengestellt habe, nahezu ein Drittel oder die Hälfte des kompletten neuronalen Transkriptoms. Ob all diese Transkripte tatsächlich als lokalisiert angesehen werden sollten oder ob diese Bezeichnung besser durch differenzielle Expression zwischen Zellfraktionen bestimmt werden sollte, ist schwer zu beurteilen. Einerseits gibt es keine klare Übereinstimmung von Transkripten mit differenzieller Lokalisation zwischen einzelnen Datensätzen und auch mit meiner integrativen Datenanalyse inklusive Batch-Korrektur konnte ich nur ein relativ kleines Set an differenziell exprimierten Transkripten identifizieren. Zum anderen gibt es einige Transkripte, die im allgemeinen als lokalisiert angesehen werden, wie beispielsweise die Actb mRNA, die allerdings trotzdem keine relative erhöhte Expression in Neuriten aufzeigen, auch wenn sie dort stark exprimiert sind. Mit einem Set von in primären murinen Neuronen konsistent Neurit-angereicherten Transkripten habe ich ’Nzip’ konstruiert, ein massiv paralles Reporter Experiment mit dem Ziel unbekannte Zipcodes zu identifizieren. Mit 16 potentiellen Sequenzen, die in einem ersten Experiment entdeckt wurden und einem Mutations-Analyse Ansatz war es möglich 2 neue Zipcodes zu bestimmen: die let-7 miRNA Zielsequenz CUACCUC und ein (AU) Motiv. Die Zellfraktion-spezifische Quantifizierung von miRNAs und ihrer assoziierten Proteinmaschinerie legt zusätzlich nahe, dass die Aktivität von let-7 im Zellkörper stärker ist, was einen potentiellen Mechanismus für diese Zipcode Aktivität liefert. Weiterhin wurde auch für das (AU) Motiv eine ähnliche Reduzierung von RNA Molekülen in Zellkörper festgestellt und einige der dazu identifizierten Bindeproteine können die Stabilität von RNA beeinflussen, sodass dieses Motif RNA Lokalisation vermutlich ebenfalls über Stabilitätsregulation kontrolliert. Aufbauend auf meinen Beobachtungen, dass die Designation des RNA Lokalisationsstatus basierend auf entweder Detektion oder Anreicherung in Neuriten problematisch ist, und dass Nzip primär Motive identifiziert hat, die RNA Anreicherung durch Stabilität kontrollieren, bin ich der Auffassung, dass eine klare Unterscheidung zwischen lokalisierten und nicht lokalisierten Transkripten nicht unbedingt einer akkuraten Beschreibung entspricht. Stattdessen halte ich es für zutreffender, dass Zipcodes die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, dass eines gegebenes Transkript den Zellkörper verlässt, und dass potentiell unterschiedliche Mechanismen die Präsenz und Anreicherung von Transkripten in Neuriten kontrollieren. Ob dieses Modell von RNA Lokalisation korrekt ist sowie die exakte Funktionsweise der entdeckten Zipcodes, muss allerdings noch durch weitere Untersuchungen kontrolliert werden. Der zweiten Teil meiner Arbeit widmet sich der Erforschung der neurodegenerativen Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Diese zeichnet sich vor allem dadurch aus, dass Motorneuronen beginnend an den Synapsen zwischen Axonen und Muskeln, der neuromuskulären Endplatte (NME), degenerieren. Weiterhin gibt es RNA bindende Proteine, deren Mutationen die Krankheit auslösen können. Unter diesen befindet sich das FUS Protein, dessen Mutation oft seine Lokalisation im Zellkern beeinträchtigt und damit sowohl zu funktionalem Verlust als auch zu neuen toxischen Funktionen durch das Binden anderer RNA Moleküle im Zytoplasma führen kann. Um eine Krankheit wie ALS zu erforschen ist ein zelluläres Modellsystem für humane Neuronen erforderlich, das relevante molekulare Signaturen der betroffenen Motorneuronen und insbesondere der Axon- und Neurit-Fraktion abbildet. Ich habe das Transkriptom und Proteom von induzierten Motor- neuronen (iMN) charakterisiert, die durch die Expression von NGN2, ISL1 und LHX3 generiert werden. Dieses System zeigt die während der Motorneuron-Differenzierung erwarteten Expressionsmuster sowie klar spezifizierte Neurite und Ähnlichkeit zu elektrisch aktiven Signaturen. Mit dem iMN System habe ich eine erste Untersuchung der Effekte von FUS Mutationen aus ALS Patienten auf das Proteom und Transkriptom und insbesondere die Neurit Fraktion durchgeführt. Dabei habe ich einige differentiell exprimierte Gene gefunden, die bereits mit ALS oder FUS Mutationen assoziert wurden, allerdings auch ein sehr breites funtionales Spektrum umfassen und daher vermutlich mit der Störung von normaler FUS Funktion zusammenhängen. Zusätzlich habe ich aber auch eine konsistente und bisher weniger beachtete Expressionsreduktion von Genen der extrazellulären Matrix nahe der NME beobachtet, die insbesondere in Neuriten von Zellen mit zytoplasmatischem P525L FUS präsent ist. Weiterhin habe ich ähnliche Muster mit reduzierter Expression von den Genen gefunden, die den Sekretionsweg passieren, bekannte Bindeziele von FUS sind, oder ein G-Quadruplex Motiv besitzen, wobei letzteres als potentielle Bindestelle für FUS und andere ALS assoziierte Proteine identifiziert wurde. Auch wenn diese Beobachtungen einen potentiellen toxischen Funktionsgewinn für FUS darstellen und einen bestimmten molekularen Pfad hervorheben, der wichtig für den Verlauf von ALS sein könnte, müssen sie noch durch weitere Studien verifiziert werden, da insbesondere die Signifikanz einer Überschneidung der von mir identifizierten betroffenen Gen-Gruppen bisher nicht klar ist

Conservation of a core neurite transcriptome across neuronal types and species

The intracellular localization of mRNAs allows neurons to control gene expression in neurite extensions (axons and dendrites) and respond rapidly to local stimuli. This plays an important role in diverse processes including neuronal growth and synaptic plasticity, which in turn serves as a foundation for learning and memory. Recent high-throughput analyses have revealed that neurites contain hundreds to thousands of mRNAs, but an analysis comparing the transcriptomes derived from these studies has been lacking. Here we analyze 20 datasets pertaining to neuronal mRNA localization across species and neuronal types and identify a conserved set of mRNAs that had robustly localized to neurites in a high number of the studies. The set includes mRNAs encoding for ribosomal proteins and other components of the translation machinery, mitochondrial proteins, cytoskeletal components, and proteins associated with neurite formation. Our combinatorial analysis provides a unique resource for future hypothesis-driven research. This article is categorized under: RNA Export and Localization > RNA Localization RNA Evolution and Genomics > Computational Analyses of RNA RNA Methods > RNA Analyses in Cells

Backtracking Counterfactuals

Counterfactual reasoning -- envisioning hypothetical scenarios, or possible worlds, where some circumstances are different from what (f)actually occurred (counter-to-fact) -- is ubiquitous in human cognition. Conventionally, counterfactually-altered circumstances have been treated as "small miracles" that locally violate the laws of nature while sharing the same initial conditions. In Pearl's structural causal model (SCM) framework this is made mathematically rigorous via interventions that modify the causal laws while the values of exogenous variables are shared. In recent years, however, this purely interventionist account of counterfactuals has increasingly come under scrutiny from both philosophers and psychologists. Instead, they suggest a backtracking account of counterfactuals, according to which the causal laws remain unchanged in the counterfactual world; differences to the factual world are instead "backtracked" to altered initial conditions (exogenous variables). In the present work, we explore and formalise this alternative mode of counterfactual reasoning within the SCM framework. Despite ample evidence that humans backtrack, the present work constitutes, to the best of our knowledge, the first general account and algorithmisation of backtracking counterfactuals. We discuss our backtracking semantics in the context of related literature and draw connections to recent developments in explainable artificial intelligence (XAI)

Bibliographie zum Filmtitel (auch: Vorspann - Zwischentitel - Untertitel)

Die vorliegende Spezialbibliographie entstand 1987 als Arbeitsgrundlage für meine Magisterarbeit. Die 420 Einträge sind nach dem unten aufgeführten Gliederungsprinzip geordnet, da viele Buch- und Aufsatztitel keine oder irreführende Auskunft darüber geben, welche Art von Filmtiteln im Text behandelt werden. ‚Werktitel’ bezeichnet dabei den Namen eines Films im Gegensatz zu seiner Repräsentation im Film. Um das dürftige Angebot an Fachliteratur zu einer 'Geschichte der Titeltechnik' zu ergänzen, wurden selbstständige Publikationen berücksichtigt, die sich mit der Titeltechnik von Schmalfilmen auseinandersetzen; Zeitschriftenaufsätze zu diesem Thema wurden dagegen vernachlässigt. Zu den Bereichen Kunst und Literatur wurde nur eine Auswahl von Texten angegeben, die die sehr ausführliche Bibliographie von Hans Jürgen Wulff (WULFF 1979) ergänzen. Bei vielen der aufgeführten Artikel aus Tages- oder Wochenzeitungen ist der Autor gar nicht oder nur durch ein Kürzel gekennzeichnet. Diese Texte stehen jeweils am Ende einer Rubrik und sind chronologisch geordnet, da sie in erster Linie von historischem Interesse sein dürften. Artikel, die in verschiedenen Zeitungen - meist unter anderer Überschrift - erschienen sind, werden jeweils unter der jeweiligen Erstveröffentlichung aufgeführt und sind durch Einrückung gekennzeichnet. Sind die Angaben für das Auffinden eines Artikels ungenügend, so wird auf die Bezugsquelle (das Archiv des Deutschen Institutes für Filmkunde in Frankfurt am Main [DIF]) hingewiesen. Hv

Kiri Karl Morgensternile

L 336v rida 18 Karl Morgensterni käegaSr Hochwhlgbrn Dem Herrn Staatsrath von Morgenstern in Dorpat. Hochzuverehrender Herr Staatsrath! In einer Sache die mir von groβer Wichtigkeit ist, wage ich es Sie geradezu um einen freundlichen Rath zubitten. Ich habe nämlich unter der Hand erfahren, daβ man gesonnen ist den Herrn Professor Senff, in so fern seinem Alter der Dienst zu beschwerlich wird, in Ruhestand zu versetzen u. statt Seiner einen andern Maler nach Dorpat zu ziehen; u. da ich nun überzeugt bin, daβ bei einer neuen Besetzung der Stelle, Ihr Gutachten, als das Urtheil eines anerkannt sachkundigen Mannes entscheidend, als doch von groβem Einfluβe sein wird, so bitte ich Sie Herr Staatsrath, mich in einem solchen Falle zu berücksichtigen da ich sehr wünsche mich mit meiner Familie in Dorpat zu fixieren – und mir gefälligst anzuzeigen, welche Mittel u. Wege ich zu diesem Zwecke einzuschlagen habe. Ich bin fast überzeugt: ein so treuer Freund meines seligen Vaters, wird mir bei meinem Wunsche, nach Kräften förderlich sein, u. ich bitte Sie mir nur mit ein Paar Worten zu sagen: ob ich überhaupt eine solche Hoffnung hegen darf, und in wiefern ich selbst zu meinem Zwecke thätig sein kann. Ihrer Frau Gemahlinn u. Fräulein Hedwig bitte ich mich zu empfehlen und ihnen zu sagen, daβ ich Fräulein Louise, von Petersburg hierher zu begleiten die Ehre gehabt u. sie ohne allen Unfall, bequem und wohlbehalten nach Hause gebracht habe. – Und nun noch enimal – ich weiβ, daβ ich zu Realisirung meines Wunsches keine bessere Protektion haben kann, als Ihre Empfehlung Herr Staatsrath, u. habe mich deshalb vertrauensvoll gerade an Sie gewendet. Sie haben zwar noch keine Arbeiten von mir gesehen; indessen ich denke, was das anbelangt, so giebt mein Nahme schon mittler- weile Bürgschaft genug, wenigstens keine Talentlosigkeit zu erwarten. Meine Mutter empfielt sich gehorsamst, und ich unterzeichne mich mit vollkommener Hochachtung Herr Staatsrath Ihr ergebenster Diener WilhelmvKügelgen Poll d. 15tn Jan. 1829. Adress. Ueber Jewe u. Hohen Kreutz. beantw. d. 9tn Febr. (abg. d. 13tn.) Sr Hochwohlgebor. dem Herrn Staatsrath u. Ritter v. Morgenstern. Dorpat