POVERTY AMONG WOMEN IN LATIN AMERICA: FEMINIZATION OR OVER-REPRESENTATION?

We discuss four different concepts of feminization of poverty and analyze household survey data to verify if there is an undergoing feminization of poverty in eight Latin American countries, according to each of these concepts. We also verify if our results are sensible to changes in values of poverty lines and to different scenarios of intra- household inequalities. We conclude that women may be over-represented among the poor but there is no clear evidence of a recent and widespread feminization of poverty in the Latin American countries studied. The implication of this conclusion for policymaking in the region is that issues such as achieving the economic autonomy of women are perhaps more important to the egalitarian agenda than the feminization of poverty.

Silvopastoral agroforestry for rural environment sustainability and valorization of the region of Guarda and Serra da Estrela, Portugal

N/

Clinical drug development in Parkinson’s disease : descriptive and exploratory analysis of success and failure pathways

Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021INTRODUÇÃO: A marca patológica da Doença de Parkinson (DP) é a perda de neurónios dopaminérgicos, predominantemente nos gânglios de base, e a agregação de proteínas dos corpos de Lewys (LBs) nas células nervosas restantes. O início do desenvolvimento clínico de fármacos na DP começou com uma formulação oral de levodopa em 1967. Desde então, os ensaios clínicos foram essenciais para entender quão seguros são os tratamentos e para trazer novos compostos ao mercado com efeito terapêutico comprovado. Biofarmacêuticas em todo o mundo desenvolvem tratamentos inovadores para cobrir necessidades médicas ainda não exploradas. Contudo, e embora os numerosos avanços no desenvolvimento de fármacos nos últimos 20 anos, ensaios clínicos ainda não produziram um número significativo de medicamentos novos e seguros na DP. Efetivamente, menos de 10% dos medicamentos testados foram aprovados pelas agências reguladoras. É então importante identificar fatores que contribuam para uma trajetória de licenciamento de sucesso. Nas últimas décadas tem sido feito um esforço rigoroso em várias áreas como a genética, bioquímica, epigenética, ómica, clínica e imagem para definir marcadores fiáveis para melhorar a qualidade dos ensaios clínicos. Será que marcadores farmacológicos podem melhorar as abordagens para restaurar a dopamina no núcleo estriado de forma direcionada ou para prevenir a neurodegeneração e progressão da DP? OBJETIVOS: O principal objetivo desta tese é a descrição dos programas de desenvolvimento terapêutico na DP e a avaliação crítica das causas de atrito dos compostos nas fases distintas do desenvolvimento do fármaco, i.e., desde a fase 1 até à fase 4 dos estudos da DP. Quais as razões para o insucesso no desenvolvimento de fármacos na DP ser elevado? Quais as razões do decréscimo do número de compostos licenciados nas últimas duas décadas? O insucesso no desenvolvimento de drogas é observado em todas as fases de desenvolvimento, incluindo nas fases tardias? Estará o insucesso relacionado com ensaios iniciais não informativos? Para responder a estas questões, o propósito desta tese centra-se em identificar as razões de sucesso no desenvolvimento de fármacos na DP. MÉTODOS: Esta tese investigou 1304 ensaios clínicos na DP. A metodologia compreendeu uma revisão de literatura, o desenho de parâmetros de seleção de ensaios, uma extração de dados, uma análise de dados, a criação do PDCard Database e a análise estatística. Para esse efeito, foram utilizadas informações de ensaios clínicos relativos à doença de Parkinson que estavam registadas em 3 plataformas: clinicaltrials.gov, World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Search Portal (ICTRP) e Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR). Uma base de dados incorporada, chamada PDCard Database, foi obtida usando os critérios de extração e análise de dados, totalizando uma soma de 613 estudos de intervenção em G20 – Doença de Parkinson. Em seguida, foi realizada uma análise exploratória das vias de sucesso e insucesso, e foram calculadas as respetivas taxas para cada fase experimental. RESULTADOS: Os programas de desenvolvimento de medicamentos para a DP entre o ano 2000 e agosto de 2019 foram analisados e os dados publicados no banco de dados PDCard. Ao analisar o banco de dados, verifica-se que há uma alta frequência de insucesso no desenvolvimento de fármacos, bem como uma diminuição no número de compostos licenciados para DP nas últimas duas décadas. Para estudar essa tendência, as vias de sucesso e insucesso dos 613 ensaios clínicos e dos 187 compostos testados, totalizando 77496 participantes, são exploradas. As 50 variáveis foram (i) categorizadas, (ii) sistematizadas e (iii) organizadas, com base nas diretrizes do SPIRIT. Cada uma das variáveis foi adicionada manualmente e extraída da publicação original do ensaio clínico ou dos bancos de dados clinictrials.gov, WHO ICTRP e ANZCTR. Objetivamente, o banco de dados inclui 115 ensaios clínicos na fase 1, 23 ensaios clínicos na fase 1|2, 194 ensaios clínicos na fase 2, 19 ensaios clínicos na fase 2|3, 172 ensaios clínicos na fase 3 e 90 ensaios clínicos na fase 4. 42,90% eram estudos multicêntricos, enquanto apenas 13,38% são monocentrados. 74,55% dos estudos foram randomizados e 9,79% são estudos não randomizados. 67,86% são estudos concluídos, 11,91% são estudos em fase de recrutamento, 9,62% são estudos que não estão a recrutar, 8,16% são estudos terminados e 2,45% são estudos desqualificados. São apresentadas falhas no desenvolvimento de fármacos em todas as fases do programa de desenvolvimento, incluindo estágios tardios. Efetivamente, de todas as causas para terminar um ensaio clínico, na fase 1, o mais importante foi o primeiro milestone não ser atingido. Na fase 2, a falta de eficiência foi a principal causa. Na fase 2|3, o principal motivo foi que era improvável fornecer evidências de efeito significativo. Na Fase 3, a falta de eficácia foi o principal motivo para o término do estudo. Portanto, as falhas estão principalmente relacionadas aos estudos de fases precoces serem pouco informativos. A maioria dos estudos (79,93%) recrutou indivíduos adultos ou idosos. Apenas 10,77% dos estudos incluíram indivíduos saudáveis. A maioria das condições estudadas nos ensaios clínicos são doenças do sistema nervoso (IV), relacionadas com a condição DP, totalizando 265 estudos. Os outros 264 ensaios clínicos estudaram a eficácia e a segurança do próprio medicamento, sem especificar uma condição relacionada com a DP. A maioria dos ensaios é projetado para fins de tratamento. A eficácia é o primary gold predominante em todas as fases do desenvolvimento na população estudada. Como o principal objetivo desta tese foi identificar as razões para o sucesso ou insucesso no programa de desenvolvimento do fármaco, dois tipos de caminhos foram comparados: a taxa de sucesso vs. a taxa de insucesso. A taxa de sucesso é mais alta na vigilância e monitorização pós-mercado, i.e. em compostos licenciados em fase 4, e é mínima na transição do active pharmaceutical ingredient (API) da fase 2 e 1|2 para a fase 3, i.e. antes das provas regulatórias. Assim sendo, 613 ensaios clínicos em DP realizados de 1998 a 2019 e 187 compostos foram amplamente estudados. Destes 187 compostos, apenas 29 passaram os ensaios de confirmação e foram finalmente considerados caminhos de sucesso, que permitiram o licenciamento do fármaco. Boehringer Ingelheim, Sandoz e GlaxoSmithKline foram as grandes empresas farmacêuticas que conduziram mais estudos completando a totalidade do programa de desenvolvimento do fármaco, incluindo a vigilância e monitorização pós-mercado de moléculas em fase 4. De todos os 29 compostos testados, 12 foram considerados novas entidades moleculares. As novas entidades moleculares mais estudadas foram a rasagilina (30,77%), seguida pela rotigotina, ropinirol e pramipexol. De todos os 29 compostos aprovados, 75,44% foram testados numa amostra de indivíduos em todas as fases da DP. Os ensaios clínicos de quadrupla ocultação (47,22%) são os que produziram mais compostos licenciados por ensaios confirmatórios, seguidos pelos de ocultação dupla (38,89%). Os estudos paralelos (59,65%) foram o tipo de desenho que produziu mais compostos aprovados, seguidos pelos estudos de grupo único (26,32%) e pelos estudos cruzados (12,28%). Os estudos (76,79%) que utilizaram a via oral como via preferencial de administração e comprimidos como formulação preferida foram os que tiveram mais sucesso nas fases confirmatórias do programa de desenvolvimento do fármaco. Os moduladores dos recetores de dopamina, assim como as formulações puras de levodopa e as combinações de levodopa, representam 52,63% das vias de sucesso nos últimos 20 anos. Seguidamente, os moduladores da monoamina oxidase (19,30%), como a selegilina e a rasagilina, foram os compostos testados com mais sucesso. Em terceiro lugar, os moduladores de recetores adrenérgicos (5,26%), como a droxidopa e o mirabegron, e os moduladores da catecol o-metiltransferase (5,26%), como o entacapone e o opicapone, foram os compostos aprovados pelas autoridades reguladoras com mais sucesso. Dos 29 compostos licenciados e comercializados que passaram nos ensaios confirmatórios, 26,32% dos estudos que foram realizados foram para medicamentos não parkinsonianos, enquanto 73,68% dos estudos que foram realizados foram para agentes antiparkinsonianos. Nos últimos 20 anos, e resumindo as vias de sucesso no programa de desenvolvimento, 15 agentes antiparkinsonianos passaram primariamente na fase 3 e, portanto, completaram as provas regulatórias. Após o processo e aprovação do New Drug Application, apenas 14 APIs foram registados para a DP e, subsequentemente, concluíram com êxito os estudos de vigilância e monitorização pós mercado. Os agentes antiparkinsonianos bem-sucedidos são a amantadina, a apomorfina, a carbidopa/levodopa, a levodopa, a levodopa/carbidopa/entacapona, a entacapona, a opicapona, o pramipexol, a rasagilina, a rivastigmina, o ropinirol, a rotigotina, a safinamida e a selegilina. Esses 14 agentes antiparkinsonianos diferentes foram comercializados por 16 promotores diferentes e em 20 formulações distintas. A Novartis foi a farmacêutica que licenciou mais compostos. Contrastando com os caminhos de sucesso, os caminhos de insucesso que forçaram a suspensão do ensaio antes da fase final do programa de desenvolvimento também são descritos. Nos últimos 20 anos, os motivos foram principalmente devido à falta de eficácia, segurança e financiamento. Trinta e cinco compostos falharam na fase 3 e seis compostos falharam na fase 4. A maioria dos estudos que falharam a completa aprovação após os estudos de vigilância e monitorização pós-mercado (34%), não publicam os motivos da interrupção ou retirada do ensaio clínico. CONCLUSÃO: A tese revisou o estado de arte do desenvolvimento clínico de fármacos na doença de Parkinson entre 1998 e 2019. A problemática de explorar as causas do sucesso e insucesso é um tópico de tendência na neurociência. Fundamentalmente, o trabalho desta dissertação respondeu aos objetivos inicialmente definidos. Espera-se, então, que este trabalho leve a novas e interessantes questões, que possam justificar uma análise multivariada das 50 variáveis obtidas. O panorama dos programas de desenvolvimento terapêutico da DP foi investigado e as causas de atrito dos compostos nos distintos estágios do desenvolvimento farmacológico, da fase 1 à fase 4 nos estudos da doença de Parkinson, foram avaliadas criticamente. Com efeito, há uma diminuição do sucesso no desenvolvimento de fármacos e do número de compostos licenciados nos últimos 20 anos. Além disso, falhas no desenvolvimento de medicamentos são observadas em todas as fases do desenvolvimento, incluindo em fases mais tardias, que estão maioritariamente relacionadas a ensaios clínicos não informativos principalmente em estágios iniciais. Duas vias foram comparadas: (i) uma via de sucesso, completando as provas regulatórias e ensaios confirmatórios, com uma taxa de sucesso de 16%, que permitiu o licenciamento e a vigilância e monitorização pós-mercado de 29 medicamentos; e (ii) uma via de insucesso com uma taxa de insucesso de 84%, que levou à suspensão de 158 compostos antes da fase final do programa de desenvolvimento. Finalmente, dos 613 ensaios clínicos em DP realizados entre 1998 e agosto de 2019 e dos 187 compostos, apenas 14 APIs foram finalmente aprovados e comercializados como agentes antiparkinsonianos. A taxa de sucesso específica para agentes antiparkinsonianos é igual a 7% e a taxa de insucesso específica de agentes antiparkinsonianos é igual a 93%.INTRODUCTION: The pathological hallmark of Parkinson’s Disease (PD) is the loss of dopaminergic neurons, most prominently in certain parts of the basal ganglia, and the aggregation of Lewy bodies proteins in remaining nerve cells. The beginning of clinical drug development in PD started with an orally formulation of levodopa in 1967. Since then, clinical trials were essential to understand how safe the treatments are and to bring new compounds to the market with a proven therapeutic effect. Biopharmaceutical companies around the world attempted to develop innovative therapies to achieve unmet medical necessities. Although the numerous advances on drug development in PD, a significant number of clinical trials still fail to produce new and safe medicines. Indeed, less than 10% of the drugs have been approved by regulatory agencies. It is then important to identify factors that contribute to a successful licensing path in regard to PD. Rigorous efforts have been made in the last decades in various areas such as genetic, biochemistry, epigenetic, omics, clinic and imaging to define reliable markers to improve the quality of clinical trials. Can drug related markers improve the pharmacologic approaches for restoring striatal dopamine in a targeted and physiological manner or to prevent ongoing neurodegeneration and progression of disease? OBJECTIVES: The principal aim of this thesis is the description of the landscape of PD therapeutic development programs and critically appraise the causes of compound attrition in the distinct stages of drug development, from phase 1 to phase 4 in Parkinson Disease’s studies. Why is it elevated the frequency of drug development failures? Why have it been a decrease in the number of approved compounds in the last two decades? Are failures in drug development observed in all phases of drug development including late stages? Are failures related with non-informative early stage trials? To answer these questions, the outcome of this thesis is centered in identifying the reasons for development drug success. METHODS: This thesis researched 1304 PD clinical trials. The methodology comprehended a literature research, the design of trial selection parameters, the data extraction, the data analysis, the creation of the PDCard Database and the statistical analysis. For that matter, this study used information from clinical trials relating to Parkinson's disease that were recorded on the 3 platforms: clinicaltrials.gov, World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Search Portal (ICTRP) and Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR). An embedded type database, named PDCard Database, was finally obtained using criteria the data extraction and analysis, totaling a sum of 613 interventional studies of G20 – Parkinson’s disease. Then an exploratory analysis of success and failure paths was conducted, and success and failure rates for each trial phase were calculated. RESULTS: PD drug development registry between 2000 and August 2019 was analyzed, and data published in the PDCard Database. By analyzing the database, it is shown that there is a high frequency of drug development failures and there is a decrease in the number of licensed compounds in the last two decades. For that matter, success and failure paths of the 613 clinical trials and 187 tested compounds, in 77496 total participants, are explored. Fifty variables were (i) categorized (ii) systemized and (iii) organized, based on the SPIRIT guidelines. Each of the variables was added manually and extracted from the original publication of the clinical trial or the clinicaltrials.gov, WHO ICTRP and ANZCTZ. Objectively, the database includes 115 clinical trials in phase 1, 23 clinical trials in phase 1|2, 194 clinical trials in phase 2, 19 clinical trials in phase 2|3, 172 clinical trials in phase 3 and 90 clinical trials in phase 4. 42,90% were multicentered studies, while only 13,38% are monocentered. 74.55% of the studies were randomized and 9,79% are non-randomized studies. 67,86% are completed studies, 11,91% are studies in recruiting phase, 9,62% are studies that are not recruiting, 8,16% are terminated studies and 2,45% are withdrawn studies. It is presented that failures in drug development are observed in all phases of drug development including late stages. Effectively, from all the terminated study causes of all studies, in Phase 1 the most important was first milestone was not met. In Phase 2, lack of efficiency was the primary cause. In Phase 2|3, the main reason was that it was unlikely to provide evidence of significant effect. In Phase 3, lack of efficacy was the main reason for terminating the study. Therefore, failures are mostly related with non informative early stage trials. The majority of the studies (79,93%) have recruited adult or older adult subjects. Only 10.77% of clinical trials studies included healthy subjects. Most of the diseases studied in clinical trials are diseases of the nervous system (IV), totaling 265 studies. Otherwise, 264 of the clinical trials were studying the efficacy and safety of the drug itself, without specifying PD as a condition to the study. The majority of the trials are designed for treatment purpose. Efficacy is the predominating gold at all phases of development in the study population. As the main outcome of this thesis was identifying the reasons for development drug success or failure, two types of paths were compared: the success rate vs the failure rate. The success rate is higher in PostMarketing Surveillance (PMS), i.e. in phase 4 licensed compounds, and is minimum in the transition of the API from phases 2 and 1|2 to phase 3, i.e. before regulatory proofing. Henceforth, 613 clinical trials in PD conducted from 1998 to 2019, and 187 compounds were vastly studied. From these 187 compounds, only 29 passed confirmatory trials and were finally considered successful paths, that allowed drug licensing. Boehringer Ingelheim, Sandoz and GlaxoSmithKline were the big pharma that conducted more studies completing the full drug development program, including postmarketing surveillance of molecules in phase 4. From all the 29 compounds that were tested, 12 were considered new molecular entities. The new molecular entities that were more studied were rasagiline (30,77%), followed by rotigotine, ropinirole and pramipexole. From all the successful 29 approved compounds, 75,44% were tested in a sample of subjects with all stages of PD. Clinical trials that used quadruple blinding (47,22%) are the ones that produced more licensed compounds that passed confirmatory trials, followed by double blinding (38,89%). The parallel assignment (59,65%) was the type of design that produced more approved compounds, followed by single group assignment (26,32%) and crossover assignment (12,28%). The studies (76,79%) that used oral as a preferred route of administration, and tablets as a preferred drug formulation are the ones that approved more compounds passing confirmatory trials. Dopamine receptor modulators, like pure levodopa and levodopa combinations, represent 52,63% of the success path in the last 20 years. In second, monoamine oxidase modulators (19,30%), like selegiline and rasagiline, were tested in PD drug development. Thirdly, adrenergic receptor modulators (5,26%), like droxidopa and mirabegron, and catechol o-methyltransferase modulators (5,26%), like entacapone and opicapone, were approved compounds that passed confirmatory trials by the regulatory authorities. From the 29 licensed compounds that passed confirmatory trials, 26,32% of the studies conducted were for non-parkinsonians drugs, while 73,68% of the studies conducted were for antiparkinsonian agents. In the past 20 years, and reviewing the successful path, 15 antiparkinsonian agents primarily passed phase 3 and thus showed regulatory proof. After NDA process and approval, only 14 APIs were registered for PD and, subsequently, completed successfully the postmarketing surveillance studies. The successful antiparkinsonian agents are amantadine, apomorphine, carbidopa/levodopa, levodopa, levodopa/carbidopa/entacapone, entacapone, opicapone, pramipexole, rasagiline, rivastigmine, ropinirole, rotigotine, safinamide and selegiline. Those 14 different antiparkinsonian agents were marketed by 16 different sponsors, in 20 different formulations. Novartis was the big pharma licensing more compounds. Contrasting the success paths, the failure paths that forced the suspension of trial before the final phase of the development program are also described. In the last 20 years, the reasons were mainly due to efficacy, safety and financing. Thirty-five compounds failed to succeed phase 3, and six compounds failed to succeed phase 4. The majority of studies that failed to be approved (34%) do not publish the reasons for terminating or withdrawing the clinical trial. CONCLUSION: The thesis reviewed the state of the art of clinical drug development in Parkinson’s Disease from 1998 to 2019. The problematic of exploring the causes for success/unsuccess is a trending topic in neuroscience. Fundamentally, the work of this dissertation responded to the initially defined objectives. It is then expected that this work will lead to new and interesting questions, which might justify a future multivariate analysis of the 50 obtained variables. The landscape of PD therapeutic development programs was probed and the causes of compound attrition in the distinct stages of drug development, from phase 1 to phase 4 in Parkinson Disease’s studies were critically appraised. Indeed, there is a decrease on the success of drug development and in the number of approved compounds that passed confirmatory trials in the last 20 years. Moreover, failures in drug development are observed in all phases of development including late stages, but are mostly related with non-informative early stage trials. Two paths were compared: (i) a successful pathway, passing regulatory proof and confirmatory trials, with a success rate of 16%, that

Integration of multi-shell diffusion imaging derived metrics in tractography reconstructions of clinical data

Tese de mestrado integrado Engenharia Biomédica e Biofísica (Engenharia Clínica e Instrumentação Médica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019Nos últimos anos, com o rápido avanço das técnicas imagiológicas, a oportunidade de mapear o cérebro humano in vivo com uma resolução sem precedentes tornou-se realidade, permanecendo ainda hoje como uma das áreas de maior interesse da neurociência. Sabendo que o movimento natural das moléculas de água nos tecidos biológicos é altamente influenciado pelo ambiente microestrutural envolvente, e que a anisotropia que este processo aleatório assume na matéria branca pode ser explorada com o intuito de inferir características importantes associadas ao tecido neuronal, a ressonância magnética ponderada por difusão (dMRI, do inglês “Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging") afirmou-se como a técnica de imagem mais amplamente utilizada para a investigação in vivo e não invasiva da conectividade cerebral. A primeira técnica padrão de dMRI foi a imagiologia por tensor de difusão (DTI, do inglês "Diffusion Tensor Imaging"). Implementada com a capacidade de fornecer sensibilidade à microestrutura do tecido, esta técnica permite extrair informação acerca da tridimensionalidade da distribuição da difusão de moléculas de água através da aplicação de seis gradientes de difusão não colineares entre si. Além da difusividade média (MD, do inglês "Mean Diffusivity"), é também possível extrair outros índices microestruturais, como a anisotropia fraccional (FA, do inglês "Fractional Anisotropy"), que fornece informação acerca da percentagem de difusão anisotrópica num determinado voxel. Ambas as métricas são amplamente utilizadas como medidas de alterações microestruturais, todavia, apesar da sua sensibilidade, estes marcadores não são específicos quanto às características individuais da microestrutura tecidual. Regiões com reduzida FA podem camuflar regiões de conformação de cruzamento de fibras, ou fibras muito anguladas, que a DTI não consegue resolver. A razão para esta limitação reside no número reduzido de diferentes direções de difusão que são exploradas, assim como no pressuposto de que a distribuição das moléculas de água é gaussiana, o que não é necessariamente verdade. De forma alternativa e com o intuito de tais limitações serem ultrapassadas, é possível implementar uma representação matemática do sinal adquirido de forma a explorar o propagador de difusão, da qual a imagiologia por ressonância magnética do propagador aparente médio (MAP-MRI, do inglês “Mean Apparent Propagator Magnetic Resonance Imaging”) é exemplo. Esta técnica analítica caracteriza-se pelo cálculo da função de densidade de probabilidade associada ao deslocamento de spin, o que permite descrever o caráter não-gaussiano do processo de difusão tridimensional e quantificar índices escalares inerentes ao processo de difusão, os quais sublinham as características complexas intrínsecas à microestrutura do tecido. Estes parâmetros incluem o deslocamento médio quadrático (MSD, em inglês “mean square displacement”), a probabilidade de retorno à origem (RTOP, do inglês “return-to-the origin probability”) e suas variantes de difusão em uma e duas dimensões – a probabilidade de retorno ao plano (RTPP, do inglês “return-to-the plane probability”) e a probabilidade de retorno ao eixo (RTAP, do inglês “return-to-the axis probability”), respetivamente. Em resposta às limitações da DTI associadas à falta de especificidade para distinguir características microestruturais dos tecidos, surgiu ainda o modelo de Dispersão de Orientação de Neurite e Imagem de Densidade (NODDI, do inglês “Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging”), o qual utiliza o processo de difusão para estimar a morfologia das neurites. Tendo como premissa subjacente que o sinal de difusão pode ser definido pela soma da contribuição dos sinais de diferentes compartimentos, este modelo biofísico diferencia o espaço intra e extracelular o que, por sua vez, permite quantificar a dispersão e densidade das neurites. Deste modo, dois parâmetros intrínsecos à microestrutura envolvente podem ser calculados: a densidade neurítica e o índice de dispersão da orientação das neurites. No entanto, de forma a garantir a viabilidade clínica do modelo, este pode ser aplicado por meio do método AMICO (do inglês “Accelerated Microstructure Imaging via Convex Optimization”) através do seu ajuste linear, o que permite o cálculo do índice de dispersão da orientação das neurites (ODI, do inglês “Orientation Dispersion Index”), da fração de volume intracelular (ICVF do inglês, “Intracellular Volume Fraction”), e da fração de volume isotrópico (ISOVF, do inglês “Isotropic Volume Fraction”). O estudo da configuração arquitetural das estruturas cerebrais in vivo, por meio da dMRI associada aos métodos de tractografia, permitiu a reconstrução não invasiva das fibras neuronais e a exploração da informação direcional inerente às mesmas, sendo que o seu estudo tem revelado uma enorme expansão por meio do estabelecimento de marcadores biológicos perante a presença de diversas condições patológicas. O objetivo principal desta dissertação prende-se com existência de uma variação proeminentenas métricas de difusão ao longo dos tratos de matéria branca no cérebro humano. Atualmente, a maioriados estudos de tractografia tem por base uma abordagem que se resume à análise do valor escalar médio da métrica de difusão para a estrutura cerebral em estudo, pelo que se tem verificado um crescente interesse na utilização de métodos que considerem a extensão da variabilidade nas métricas de difusão ao longo dos tratos de modo a providenciarem um maior nível de detalhe ao nível do processo de difusão, evitando interpretações erróneas dos parâmetros microestruturais. Desta forma, em primeiro lugar, foi desenvolvido uma análise ao longo dos tratos de matéria branca, tendo por base a variação dos valores assumidos pelos parâmetros microestruturais acima mencionados. No presente estudo foi possível demonstrar a eficácia de tal abordagem ao longo de três tratos de matéria de branca (fascículo arqueado, trato corticoespinhal, e corpo caloso), para além de permitir, através da variância assumida pelos diversos parâmetros microestruturais, o estudo detalhado de regiões anatómicas que assumem uma distribuição complexa de múltiplos conjuntos populacionais de fibras, como é o caso do centro semioval, o qual constitui uma região de cruzamento de fibras provenientes dos três tratos de matéria branca em estudo. De seguida, esta técnica foi utilizada com sucesso na identificação de diferenças microestruturais por meio do estudo dos diversos parâmetros de difusão em pacientes com diagnóstico prévio de epilepsia no lobo temporal (TLE, do inglês “Temporal Lobe Epilepsy”), com foco epiléptico localizado no hemisfério esquerdo, e controlos. O estudo do ambiente microestrutural por meio dos múltiplos mapas escalares permitiu averiguar a alteração do processo de difusão e/ou anisotropia, associadas ao efeito fisiopatológico da TLE na organização da matéria branca. Os resultados revelaram diferenças localizadas, as quais se traduziram num aumento da difusividade e redução da anisotropia do processo de difusão ao longo dos tratos em estudo dos pacientes com TLE, sugerindo deste modo uma perda na organização das diversas estruturas anatómicas e a expansão do espaço extracelular face aos controlos. Verificou-se ainda que pacientes com esta condição neurológica sofrem de alterações microestruturais que afetam redes cerebrais em grande escala, envolvendo regiões temporais e extratemporais de ambos os hemisférios. Adicionalmente, aplicada como técnica capaz de investigar padrões de mudança na matéria branca, procedeu-se à realização de um estudo assente na estatística espacial baseada no trato (TBSS, do inglês “Tract-Based Spatial Statistics”). Após a exploração das diversas métricas de difusão, os pacientes com TLE (com lateralização à esquerda) demonstraram alterações no processo de difusão, ilustradas pelos diversos padrões de mudança microestrutural de cada métrica em estudo, concordantes com os resultados anteriormente aferidos pela análise ao longo do trato. Por fim, uma análise baseada em fixel (FBA, do inglês “Fixel-Based Analysis”) foi realizada, a qual permitiu uma análise estatística abrangente de medidas quantitativas da matéria branca, com o intuito de detetar alterações no volume intra-axonal por variação na densidade intra-voxel e/ou reorganização da morfologia macroscópica. Para identificar tais diferenças entre pacientes e controlos, três parâmetros foram considerados: densidade das fibras (FD, do inglês “Fibre Density”), seção transversal do feixe de fibras (FC, do inglês “Fibre-bundle Cross-section”), e densidade de fibras e seção transversal (FDC, do inglês “Fibre Density and Cross-section). Reduções na FD, FC e FDC foram identificadas em pacientes com TLE (com lateralização à esquerda) em comparação com os controlos, o que está de acordo com as mudanças microestruturais que resultam do processo de degeneração que afeta as estruturas de matéria branca com a perda de axónios na presença de uma condição neuropatológica como a TLE. Apesar do resultado final positivo, tendo em conta a meta previamente estabelecida, está aberto o caminho para o seu aperfeiçoamento, tendo em vista as direções futuras que emergem naturalmente desta dissertação. Como exemplo disso, poder-se-á recorrer ao estudo pormenorizado das metodologias técnicas associadas à abordagem apresentada que tem por base a análise das métricas de difusão ao longo dos tratos de matéria branca, uma vez que o desvio padrão associado a cada valor atribuído pelas diversas métricas foi significativo, o que de alguma forma poderá ter influenciado os resultados e, consequentemente, as conclusões deles extraídas, tendo em vista a sua viabilidade enquanto aplicação clínica. Como nota final, gostaria apenas de salientar que a imagiologia por difusão e, em particular, a tractografia têm ainda muito espaço para progredir. A veracidade desta afirmação traduz-se pela existência de uma grande variedade de modelos e algoritmos implementados, bem como de técnicas e metodologias de análise à informação microestrutural retida tendo por base o perfil de difusão que carateriza cada trato em estudo, sem que no entanto, exista consenso na comunidade científica acerca da melhor abordagem a seguir.Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) is a non-invasive imaging method which has been successfully applied to study white matter (WM) in order to determine physiological information and infer tissue microstructure. The human body is filled with barriers affecting the mobility of molecules and preventing it from being constant in different directions (anisotropic diffusion). In the brain, the sources for this anisotropy arise from dense packing axons and from the myelin sheath that surrounds them. Diffusion Tensor Imaging (DTI) is widely used to extract fibre directions from diffusion data, but it fails in regions containing multiple fibre orientations. The constrained spherical deconvolution technique had been proposed to address this limitation. It provides an estimate of the fibre orientation distribution that is robust to noise whilst preserving angular resolution. As a noninvasive technique that generates a three-dimensional reconstruction of neuronal fibres, tractography is able to map in vivo the human WM based on the reconstruct of the fibre orientations from the diffusion profile. Most of the tractography studies use a “tract-averaged” approach to analysis, however it is well known that there is a prominent variation in diffusion metrics within WM tracts. In this study we address the challenge of defining a microstructural signature taking into account the potentially rich anatomical variation in diffusion metrics along the tracts. Therefore, a workflow to conduct along-tract analysis of WM tracts (namely, arcuate fasciculus, corticospinal and corpus callosum) and integrate not only DTI derived measures, but also more advanced parameters from Mean Apparent Propagator-Magnetic Resonance Imaging (MAP-MRI) and Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) model, was developed across healthy controls and patients with Temporal Lobe Epilepsy (TLE). Beyond the true biological variation in diffusion properties along tracts, this technique was applied to show that it allows a more detailed analysis of small regions-of-interest extracted from the tract in order to avoid fibres from WM pathways in the neighbourhood, which might lead to equivocal biological interpretations of the microstructural parameters. Consequently, the along-tract streamline distribution from the centrum semiovale, which is known to be a complex fibre geometry with multiple fibres populations from arcuate fasciculus, corticospinal and corpus callosum, was investigated. Finally, to validate our approach and highlight the strength of this extensible framework, two other methods were implemented in order to support the conclusions derived from the along-tract analysis computed between-groups. Firstly, a tract-based spatial statistics (TBSS) analysis was performed to study the WM change patterns across the whole brain in patients with TLE, and explore the alteration of multiple diffusion metrics. This voxel-based technique provides a powerful and objective method to perform multi-subject comparison, based on voxel-wise statistics of diffusion metrics but simultaneous aiming to minimize the effects of misalignment using a conventional voxel-based analysis method. With this in mind, the results showed increased diffusivity and reduced diffusion anisotropy, suggesting a loss of structural organization and expansion of the extracellular space in the presence of neuropathological condition as TLE. Secondly, the fixel-based analysis (FBA) was performed allowing a comprehensive statistical analysis of WM quantitative measures in order to have access to changes that may result within WM tracts in the presence of TLE. The microstructural/macrostructural changes in WM tracts of TLE patients were observed in temporal and extratemporal regions of both hemispheres, which agrees with the concept that epilepsy is a network disorder

Efficiency of the Portuguese metros. is it different from other European metros?

This research analyses the performance of Portuguese metros in the European context. By means of two non-parametric benchmarking techniques, respectively performance indicators and data envelopment analysis, we compute the efficiency of 37 European metros. In order to provide statistical inference and robustness to our results we apply the recent technique of bootstrap. We also use the partial frontiers (order-m) to identify outliers and the double bootstrap procedure in a second stage methodology to take into account the influence of the operational environment. The results show important levels of inefficiency both in the Portuguese metros and in other European metros.Metro; Efficiency; Portugal; Performance Indicator; Data Envelopment Analysis

Seeking a perfect body look: Feeding the pathogenic impact of shame?

Shame feelings often lead individuals to adopt compensatory mechanisms, such as the minimization of the public display or disclosure of mistakes and the active promotion of perfect qualities, conceptualized as perfectionistic self-presentation. Although perfectionism is considered a central characteristic of disordered eating, the investigation on the specific domain of body image-related perfectionistic self-presentation and on its relationship with psychopathology is still scarce. The main aim of the present study was exploring the moderator effect of body image-related perfectionistic self-presentation on the associations of shame with depressive symptomatology, and with eating psychopathology, in a sample of 487 women. Results revealed that body image-related perfectionistic self-presentation showed a significant moderator effect on the relationships of external shame with depressive symptomatology, and with eating psychopathology severity, exacerbating shame's impact on these psychopathological indices. These findings appear to offer important clinical and investigational implications, highlighting the maladaptive character of such body image-focused strategies

Contribution to the discriminant power of some of the variables involved in the staging of severe equine asthma syndrome

Tese de Doutoramento em Ciências Veterinárias na especialidade de ClínicaSevere Equine Asthma Syndrome (EAS) is a highly prevalent, chronic and recurrent respiratory disease which appears to be related to equine domestication. Due to its insidious nature, treatment may sometimes be frustrating and severe economic loses occur. Genetically susceptible individuals develop airway inflammation, hyperresponsiveness and obstruction when exposed to environments with high concentrations of respirable dust particles, which include mould spores, mites, endotoxins, pollen and other antigenic materials. These hazardous respirable dust concentrations are usually found in traditional equine housing systems, while lower concentrations tend to be present in outdoor systems (pasture). The management of severe EAS essentially requires environmental control to ensure improvement of lung function and in some cases medical treatment with corticosteroids and bronchodilators to ameliorate the clinical signs of airway inflammation and bronchospasm. Considering the clinical importance of this syndrome, the dissertation focuses on further contributing to scientific knowledge of severe EAS. As such, we investigated the influence of lung function tests on the diagnosis and staging of the disease and developed a staging method using only portable equipment, which has the potential of being used in equine ambulatory practice. We also investigated the relation between severe EAS and resistance to gastrointestinal parasites, which had not been, to the author’s knowledge, previously reported in the Lusitano breed horses. This association has been reported in other equine breeds with severe EAS or with other multiple hypersensitivities (MHS). Lastly, because allergen avoidance is fundamental for the remission of severe EAS we examined owner compliance to a set of recommended guidelines for environmental management.RESUMO - A síndrome de asma equina (SAE) grave é uma doença respiratória crónica, recorrente e altamente prevalente em animais adultos, estando associada à domesticação dos equinos. Devido à sua natureza insidiosa, o tratamento é muitas vezes frustrante, originando perdas económicas significantes. Quando expostos a ambientes com elevadas concentrações de partículas respiráveis, tais como esporos de fungos, ácaros, endotoxinas, pólen e outras partículas antigénicas, os animais geneticamente suscetíveis desenvolvem inflamação, hiper-reactividade e obstrução das vias aéreas. As concentrações de partículas respiráveis elevadas encontram-se normalmente presentes em sistemas de estabulação de equinos tradicionais, enquanto que em sistemas em extensivo (pastagem) estas concentrações tendem a ser menores. Assim, no maneio da SAE grave é essencial o controlo ambiental de modo a assegurar a melhoria da função pulmonar e em alguns casos o tratamento médico com corticosteroides e broncodilatadores para reduzir os sinais clínicos de inflamação das vias aéreas e broncospasmo. Tendo em conta a importância clínica desta síndrome, esta dissertação tem por objetivo contribuir para o conhecimento científico da SAE grave. Assim sendo, investigámos a influencia dos testes de função pulmonar no diagnóstico e estadiamento da doença e desenvolvemos um método de estadiamento, utilizando apenas equipamento portátil, o qual poderá ser utilizado na clínica em regime de ambulatório. Ainda, investigámos a relação entre SAE grave e a resistência a parasitas gastrointestinais, a qual até à data ainda não havia sido reportada em cavalos Puro Sangue Lusitanos. Esta associação foi, contudo, descrita em equinos de outras raças diagnosticados com SAE grave ou outras hipersensibilidades múltiplas. Por fim, considerando que a remoção de aeroalérgenos é fundamental para a remissão da SAE grave, procurámos avaliar a complacência dos donos dos animais asmáticos a um conjunto de recomendações de maneio ambiental.CIISA through the project INOV CIISA 8.N/

Evolution of bank branches in the next fifteen years: building an omnichannel distribution strategy for Italian retail banks

CEM

How emotions are shaped within services organizations: empirical studies among Portuguese nurses and physicians.

The management of emotions is an important component of the work of frontline employees, since more and more interactions between customers and employees are valued and affect their perceptions of service quality. In healthcare, the management of emotions takes greater proportions compared to other service organizations because of the proximity and frequency of relationships between customers and employees and the intensity of emotions. Aiming to contribute to the study of the management of emotions in healthcare, namely the positivity, perspectives and antecedents we developed three studies. The first qualitative study intends to study in a deeper way what physicians, nurses and patients think about the expression and suppression of emotions, that is, the management of emotions. Two different patterns have been found which represent what these individuals perceive as a quality service. Some participants are in favor of expressing emotions and maintaining close and lasting relationships - what we call “relational engagement”. While others are in favor of hiding or supressing emotions and keeping a distance - what we call "performative engagement". The second conceptual study proposes that there may be other alternative than engage in emotional labor. Employees are expected to supress or fake their emotions, because there is a presumption that employees inner feelings are not congruent with the emotions that the organization wants them to display. However, employees may also want to act authentically. With employee emotional empowerment employees have the power and ability to manage their emotions in a way they feel 10 more appropriate to the situation and the customer, minimizing feelings of burnout, stress and job turnover. The third quantitative study aims to analyze the impact that the work environment may have on the emotional labor performance. It is certain that during their working day healthcare professionals have to deal with intense emotional situations. This forces them to manage their emotions in a strategic way. Some factors are decisive for the management of emotions, such as the work environment. We found that when nurses perceive their work environment as positive they do not tend to adopt a deep acting strategy. With these studies we intend to clearer the management of emotions in a service context as special as healthcare

Pre-molecular assessment of self-processes in neurotypical subjects using a single cognitive behavioral intervention evoking autobiographical memory

In the last 20 years, several contributions have been published on what concerns the conceptual and empirical connections between self-processes. However, only a limited number of publications addressed the viability of those processes to characterize mental health in neurotypical subjects with a normative pattern of neurodevelopment. Furthermore, even fewer experiments focused explicitly on the complexity of studying neurotypical phenomenal data. On the one hand, this normative pattern is commonly associated with mental health and a multifaceted self-concept and well-being. On the other hand, well-being is often related to a healthy cognitive life. However, how such intricate and complex relation between self-processes is established in neurotypical subjects requires further evidence. The novelty of this work is thus studying the first-person experience, which is correlated with the mental events aroused by a cognitive behavioral intervention. The prior methodology that led to the complete characterization of a neurotypical sample was already published by the authors, although the materials, the methods, the sample screening, and the sample size study required further explanation and exploration. This paper’s innovation is hence the phenomenological assessment of subjects’ self-regulation, which is used for mental health profiling, providing the basis for subsequent molecular typing. For that matter, a convenience sample of 128 (19–25-year-old) neurotypical young adults, healthy university students at the University of Lisbon, non-medicated and with no serious, uncontrolled, or chronic diseases, are characterized according to their cognitive functioning and self-concept. The procedure comprised (i) a mental status examination (psychological assessment) and (ii) a psychological intervention, i.e., a single cognitive behavioral intervention (intervention protocol). The psychological assessment was a standardized and structured clinical interview, which comprised the use of 4 psychological scales complementary to the classical Mental Status Examination (MSE). The intervention protocol applied a combined exercise of psychophysical training and autobiographical-self memory-recalling. The results permitted identifying and isolating four different subgroups (self awareness, self consciousness, reflective self, and pre-reflective self) in neurotypical subjects with discrete self-processes. The outcome of this study is screening four different aspects of self-reflection and the isolation between various forms of self-directed attention and their interconnections in these four mental health strata. The practical implication of this study is to fulfill an a priori pre-molecular assessment of self-regulation with separate cognitive characteristics. The reliability of these mental strata, their distinct neurophysiology, and discrete molecular fingerprint will be tested in a future publication by in silico characterization, total protein profiling, and simultaneous immunodetection of the neuropeptide and neuroimmune response of the same participants.info:eu-repo/semantics/publishedVersio