Duplicated leptin receptors in two species of eel bring new insights into the evolution of the leptin system in vertebrates

Since its discovery in mammals as a key-hormone in reproduction and metabolism, leptin has been identified in an increasing number of tetrapods and teleosts. Tetrapods possess only one leptin gene, while most teleosts possess two leptin genes, as a result of the teleost third whole genome duplication event (3R). Leptin acts through a specific receptor (LEPR). In the European and Japanese eels, we identified two leptin genes, and for the first time in vertebrates, two LEPR genes. Synteny analyses indicated that eel LEPRa and LEPRb result from teleost 3R. LEPRb seems to have been lost in the teleost lineage shortly after the elopomorph divergence. Quantitative PCRs revealed a wide distribution of leptins and LEPRs in the European eel, including tissues involved in metabolism and reproduction. Noticeably, leptin1 was expressed in fat tissue, while leptin2 in the liver, reflecting subfunctionalization. Four-month fasting had no impact on the expression of leptins and LEPRs in control European eels. This might be related to the remarkable adaptation of silver eel metabolism to long-term fasting throughout the reproductive oceanic migration. In contrast, sexual maturation induced differential increases in the expression of leptins and LEPRs in the BPG-liver axis. Leptin2 was strikingly upregulated in the liver, the central organ of the reproductive metabolic challenge in teleosts. LEPRs were differentially regulated during sexual maturation, which may have contributed to the conservation of the duplicated LEPRs in this species. This suggests an ancient and positive role of the leptin system in the vertebrate reproductive function. This study brings new insights on the evolutionary history of the leptin system in vertebrates. Among extant vertebrates, the eel represents a unique case of duplicated leptins and leptin receptors as a result of 3R

Evolution du contrôle neuroendocrinien de la reproduction : origine et rôle du système kisspeptine ?

The aim of this thesis was the study of the origin and evolution of the kisspeptin system, a new actor in the control of reproduction. The analysis of genomes from vertebrate species of key phylogenetical positions allowed us to re-evaluate the diversity of kisspeptins (Kiss) and their receptors (Kissr). From these data, we could propose a new classification of Kiss and Kissr families, based on phylogenetic and syntenic criteria. Moreover, we showed that both Kiss and Kissr diversities resulted from the two whole genomic duplication rounds (1R & 2R) which occurred in the vertebrate ancestors. Gene losses led, then, to the reduction of the numbers of Kiss and Kissr in vertebrates. In particular, these losses suppressed the impact of the teleost-specific 3R on the current gene numbers. The results of this thesis revealed complex evolutionary histories that have resulted in the loss or the conservation of different Kiss and Kissr, according to vertebrate lineages. In order to address the evolutionary mechanisms that may have driven the conservation of multiple Kiss and Kissr in a given organism, we investigated the European eel which presents, as we demonstrated, two Kiss and three Kissr. The study of this model highlighted a new function of kisspeptin system in vertebrates, with the discovery of an in vitro inhibition of LHβ expression by pituitary cells, while a classical stimulatory role could be exerted on GnRH at the brain level. In conclusion, this study contributed to illustrate the complexity of the kisspeptin system in vertebrates, and to clarify the classifications and the evolutionary histories of its componentsNotre objectif a été d'étudier l'origine et l'évolution du système kisspeptine, un nouvel acteur du contrôle de la reproduction. L'analyse de génomes d'espèces occupant des positions clés dans la classification des vertébrés nous a permis de réévaluer la diversité des kisspeptines (Kiss) ainsi que celle de leurs récepteurs (Kissr). A partir des données obtenues, nous avons pu proposer une nouvelle classification des familles Kiss et Kissr, basée sur des critères phylogénétiques et synténiques. De plus, nous avons montré que la diversité des Kiss, d'une part, et celle des Kissr, d'autre part, résultent des deux événements de duplication génomique (1R et 2R) survenus à la base des vertébrés. Des pertes de gènes ont ensuite diminué le nombre de Kiss et Kissr chez les vertébrés, notamment en annulant l'impact de la 3R, propre aux téléostéens. Nos résultats ont révélé des histoires évolutives complexes ayant conduit à la perte ou à la conservation de Kiss et Kissr différents selon les lignées de vertébrés. Afin d'aborder les mécanismes évolutifs qui ont pu mener à la conservation de plusieurs Kiss et Kissr chez un même organisme, nous nous sommes intéressés à l'anguille européenne qui possède, comme nous l'avons montré, deux Kiss et trois Kissr. L'étude de ce modèle a apporté un éclairage nouveau sur la fonctionnalité de ce système chez les vertébrés, avec la découverte d'un effet inhibiteur sur l'expression de la LHβ hypophysaire, alors que certains composants du système pourraient avoir un rôle stimulateur classique sur la GnRH cérébrale. Cette thèse a permis d'illustrer la complexité du système kisspeptine, tout en clarifiant sa classification et son histoire évolutiv

Evolution du contrôle neuroendocrinien de la reproduction (origine et rôle du système kisspeptine ?)

Notre objectif a été d étudier l origine et l évolution du système kisspeptine, un nouvel acteur du contrôle de la reproduction. L analyse de génomes d espèces occupant des positions clés dans la classification des vertébrés nous a permis de réévaluer la diversité des kisspeptines (Kiss) ainsi que celle de leurs récepteurs (Kissr). A partir des données obtenues, nous avons pu proposer une nouvelle classification des familles Kiss et Kissr, basée sur des critères phylogénétiques et synténiques. De plus, nous avons montré que la diversité des Kiss, d une part, et celle des Kissr, d autre part, résultent des deux événements de duplication génomique (1R et 2R) survenus à la base des vertébrés. Des pertes de gènes ont ensuite diminué le nombre de Kiss et Kissr chez les vertébrés, notamment en annulant l impact de la 3R, propre aux téléostéens. Nos résultats ont révélé des histoires évolutives complexes ayant conduit à la perte ou à la conservation de Kiss et Kissr différents selon les lignées de vertébrés. Afin d aborder les mécanismes évolutifs qui ont pu mener à la conservation de plusieurs Kiss et Kissr chez un même organisme, nous nous sommes intéressés à l anguille européenne qui possède, comme nous l avons montré, deux Kiss et trois Kissr. L étude de ce modèle a apporté un éclairage nouveau sur la fonctionnalité de ce système chez les vertébrés, avec la découverte d un effet inhibiteur sur l expression de la LHb hypophysaire, alors que certains composants du système pourraient avoir un rôle stimulateur classique sur la GnRH cérébrale. Cette thèse a permis d illustrer la complexité du système kisspeptine, tout en clarifiant sa classification et son histoire évolutiveThe aim of this thesis was the study of the origin and evolution of the kisspeptin system, a new actor in the control of reproduction. The analysis of genomes from vertebrate species of key phylogenetical positions allowed us to re-evaluate the diversity of kisspeptins (Kiss) and their receptors (Kissr). From these data, we could propose a new classification of Kiss and Kissr families, based on phylogenetic and syntenic criteria. Moreover, we showed that both Kiss and Kissr diversities resulted from the two whole genomic duplication rounds (1R & 2R) which occurred in the vertebrate ancestors. Gene losses led, then, to the reduction of the numbers of Kiss and Kissr in vertebrates. In particular, these losses suppressed the impact of the teleost-specific 3R on the current gene numbers. The results of this thesis revealed complex evolutionary histories that have resulted in the loss or the conservation of different Kiss and Kissr, according to vertebrate lineages. In order to address the evolutionary mechanisms that may have driven the conservation of multiple Kiss and Kissr in a given organism, we investigated the European eel which presents, as we demonstrated, two Kiss and three Kissr. The study of this model highlighted a new function of kisspeptin system in vertebrates, with the discovery of an in vitro inhibition of LHb expression by pituitary cells, while a classical stimulatory role could be exerted on GnRH at the brain level. In conclusion, this study contributed to illustrate the complexity of the kisspeptin system in vertebrates, and to clarify the classifications and the evolutionary histories of its componentsPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Attributed graph mining in the presence of automorphism

International audienceAttributed directed graphs are directed graphs in which nodes are associated with sets of attributes. Many data from the real world can be naturally represented by this type of structure, but few algorithms are able to directly handle these complex graphs. Mining attributed graphs is a difficult task because it requires combining the exploration of the graph structure with the identification of frequent itemsets. In addition, due to the combinatorics on itemsets, subgraph isomorphisms (which have a significant impact on performances) are much more numerous than in labeled graphs. In this paper, we present a new data mining method that can extract frequent patterns from one or more directed attributed graphs. We show how to reduce the combinatorial explosion induced by subgraph isomorphisms thanks to an appropriate processing of automorphic patterns

Extraction de motifs fréquents dans des arbres attribués

National audienceL’extraction de motifs fréquents est une tâche importante en fouille de données. Initialement centrés sur la découverte d’ensembles d’items fréquents,les premiers travaux ont été étendus pour extraire des motifs structurels comme des séquences, des arbres ou des graphes. Dans cet article, nous proposons une nouvelle méthode de fouille de données qui consiste à extraire de nouveaux types de motifs à partir d’une collection d’arbres attribués. Les arbres attribués sont des arbres dans lesquels les nœuds sont associés à des ensembles d’attributs. L’extraction de ces motifs (appelés sous-arbres attribués) combine une recherche d’ensembles d’items fréquents à une recherche de sous-arbres et nécessite d’explorer un immense espace de recherche. Nous présentons plusieurs nouveaux algorithmes d’extraction d’arbres attribués et montrons que leurs implémentations peuvent efficacement extraire des motifs fréquents à partir de grands jeux de donnée

Frequent Pattern Mining in Attributed Trees: algorithms and applications

International audienceFrequent pattern mining is an important data mining task with a broad range of applications. Initially focused on the discovery of frequent itemsets, studies were extended to mine structural forms like sequences, trees or graphs. In this paper, we introduce a new domain of patterns, attributed trees (atrees), and a method to extract these patterns in a forest of atrees. Attributed trees are trees in which vertices are associated with itemsets. Mining this type of patterns (called asubtrees), which combines tree mining and itemset mining, requires the exploration of a huge search space. To make our approach scalable, we investigate the mining of condensed representations. For attributed trees, the classical concept of closure involves both itemset closure and structural closure. We present three algorithms for mining all patterns, closed patterns w.r.t. itemsets (content) and/or structure in attributed trees. We show that, for low support values, mining content-closed attributed trees is a good compromise between non-redundancy of solutions and execution time

Extraction de motifs dans des graphes orientés attribués en présence d’automorphisme

National audienceLes graphes orientés attribués sont des graphes orientés dans lesquels les nœuds sont associés à un ensemble d’attributs. De nombreuses données, issues du monde réel, peuvent être représentées par ce type de structure, mais encore peu d’algorithmes sont capables de les traiter directement. La fouille des graphes attribués est difficile, car elle nécessite de combiner l’exploration de la structure du graphe avec l’identification d’itemsets fréquents. De plus, du fait de l’explosion combinatoire des itemsets, les isomorphismes de sous-graphes, dont la présence impacte énormément les performances des algorithmes de fouille, sont beaucoup plus nombreux que dans les graphes étiquetés. Dans cet article, nous présentons une nouvelle méthode de fouille de données qui permet d’extraire des motifs fréquents à partir d’un ou de plusieurs graphes orientés attribués. Nous montrons comment réduire l’explosion combinatoire provoquée par les isomorphismes de sous-graphes en traitant de manière particulière les motifs automorphes

Predicting Synergism of Cancer Drug Combinations Using NCI-ALMANAC Data

International audienceDrug combinations are of great interest for cancer treatment. Unfortunately, the discovery of synergistic combinations by purely experimental means is only feasible on small sets of drugs. In silico modeling methods can substantially widen this search by providing tools able to predict which of all possible combinations in a large compound library are synergistic. Here we investigate to which extent drug combination synergy can be predicted by exploiting the largest available dataset to date (NCI-ALMANAC, with over 290,000 synergy determinations). Each cell line is modeled using primarily two machine learning techniques, Random Forest (RF) and Extreme Gradient Boosting (XGBoost), on the datasets provided by NCI-ALMANAC. This large-scale predictive modeling study comprises more than 5,000 pair-wise drug combinations, 60 cell lines, 4 types of models, and 5 types of chemical features. The application of a powerful, yet uncommonly used, RF-specific technique for reliability prediction is also investigated. The evaluation of these models shows that it is possible to predict the synergy of unseen drug combinations with high accuracy (Pearson correlations between 0.43 and 0.86 depending on the considered cell line, with XGBoost providing slightly better predictions than RF). We have also found that restricting to the most reliable synergy predictions results in at least 2-fold error decrease with respect to employing the best learning algorithm without any reliability estimation. Alkylating agents, tyrosine kinase inhibitors and topoisomerase inhibitors are the drugs whose synergy with other partner drugs are better predicted by the models. Despite its leading size, NCI-ALMANAC comprises an extremely small part of all conceivable combinations. Given their accuracy and reliability estimation, the developed models should drastically reduce the number of required in vitro tests by predicting in silico which of the considered combinations are likely to be synergistic

Les modèles des experts au service de l'extraction de motifs pertinents

National audiencePour assister la découverte de connaissances à partir de données, de nombreuses techniques de calcul de motifs ont été proposées. L'un des verrous à leurs disséminations est que nombre des motifs extraits apparaissent triviaux et/ou inintéressants au regard de la connaissance du domaine et des experts. La fouille de données sous contraintes ne permet qu'une prise en compte limitée de ces connaissances et de l'intérêt dit subjectif. Pourtant, il existe souvent des modèles mathématiques qui capturent une partie importante de la connaissance experte. Nous proposons ici d'exploiter de tels modèles pour dériver des contraintes utilisables au cours des processus de fouille et ainsi améliorer la pertinence des motifs calculés tout en gagnant en performances. L'approche est générique mais nous l'étudions empiriquement dans le cas de modèles de l'aléa érosion pour améliorer la pertinence de motifs ensemblistes dans des données réelles

Improving pattern discovery relevancy by deriving constraints from expert models

International audienceTo support knowledge discovery from data, many pattern mining techniques have been proposed. One of the bottlenecks for their dissemination is the number of computed patterns that appear to be either trivial or uninteresting with respect to available knowledge. Integration of domain knowledge in constraint-based data mining is limited. Relevant patterns still miss because methods partly fail in assessing their subjective interestingness. However, in practice, we often have in the literature mathematical models defined by experts based on their domain knowledge. We propose here to exploit such models to derive constraints that can be used during the data mining phase to improve both pattern relevancy and computational efficiency. Even though the approach is generic, it is illustrated on pattern set discovery from real data for studying soil erosion