Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse ou décès chez les patients adultes avec néphropathie à IgA primaire (NIgA) : étude d’une cohorte prospective de néphropathie à IgA recrutée à Saint-Etienne (IGAN -STET-CO)

For the individual patient with primary IgA nephropathy (IgAN), it remains a challenge to predict accurately the long term outcome at 10 and 20 years after disease onset. We studied it in a prospective cohort of 332 (237 males, 71.4%) biopsy-proven IgAN patients, the IGAN-STET-CO, aged at diagnosis of mean = 41.4 (SD=15.1) years, with a total exposure time of mean = 12.9 (9.5) y. Using three consensual risk factors (RF) simplified as dichotomous covariates : occurrence of hypertension, proteinuria ≥1 g/d, and severe pathological lesions (global optical score ≥8), we calculated an absolute renal risk (ARR) of dialysis/death (D/D), in analogy to the absolute cardiovascular risk. The ultimate prediction according to the number of RF present at diagnosis (ARR score: 0, 1, 2, or 3) was done by the Cox regression and the Kaplan-Meier survival methods. Overall, this ARR scoring permitted significant (P<0.0001) stratification of the risk. The cumulative incidence rate of D/D events (N=45), respectively at 10 and 20y, was 2 and 4% for ARR=0 (45.5% of all cases), 2 and 9% for ARR=1 (20.8%), 7 and 18% for ARR=2 (19.6%), and 29 and 64% for ARR=3 (N=47; 14.1%) in adequately treated patients. Effective control of hypertension and reduction of proteinuria improved survival without D/D when achieved. This absolute renal risk score evaluated at diagnosis, allowed accurate prediction of ultimate dialysis/death risk and was also validated in another cohort. This is a significant progress in the management of the individual patient with lgA nephropathyLa NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l’origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l’évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L’hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l’étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d’une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l’Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d’IgA, d’intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L’intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d’exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l’évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d’exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l’apparition de deux évènements : l’évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s’il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l’évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d’un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l’IRC et correspondant à l’entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l’hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l’évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d’étudier l’influence d’une variable sur la survie sans l’évènement et permet ainsi d’isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l’HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec « protéinurie réduite», et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l’analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l’analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d’exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d’incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s’affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l’âge du patient au moment de la biopsie ou l’indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L’autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=

Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy

La NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l’origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l’évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L’hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l’étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d’une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l’Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d’IgA, d’intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L’intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d’exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l’évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d’exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l’apparition de deux évènements : l’évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s’il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l’évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d’un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l’IRC et correspondant à l’entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l’hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l’évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d’étudier l’influence d’une variable sur la survie sans l’évènement et permet ainsi d’isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l’HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec « protéinurie réduite», et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l’analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l’analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d’exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d’incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s’affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l’âge du patient au moment de la biopsie ou l’indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L’autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=3For the individual patient with primary IgA nephropathy (IgAN), it remains a challenge to predict accurately the long term outcome at 10 and 20 years after disease onset. We studied it in a prospective cohort of 332 (237 males, 71.4%) biopsy-proven IgAN patients, the IGAN-STET-CO, aged at diagnosis of mean = 41.4 (SD=15.1) years, with a total exposure time of mean = 12.9 (9.5) y. Using three consensual risk factors (RF) simplified as dichotomous covariates : occurrence of hypertension, proteinuria ≥1 g/d, and severe pathological lesions (global optical score ≥8), we calculated an absolute renal risk (ARR) of dialysis/death (D/D), in analogy to the absolute cardiovascular risk. The ultimate prediction according to the number of RF present at diagnosis (ARR score: 0, 1, 2, or 3) was done by the Cox regression and the Kaplan-Meier survival methods. Overall, this ARR scoring permitted significant (P<0.0001) stratification of the risk. The cumulative incidence rate of D/D events (N=45), respectively at 10 and 20y, was 2 and 4% for ARR=0 (45.5% of all cases), 2 and 9% for ARR=1 (20.8%), 7 and 18% for ARR=2 (19.6%), and 29 and 64% for ARR=3 (N=47; 14.1%) in adequately treated patients. Effective control of hypertension and reduction of proteinuria improved survival without D/D when achieved. This absolute renal risk score evaluated at diagnosis, allowed accurate prediction of ultimate dialysis/death risk and was also validated in another cohort. This is a significant progress in the management of the individual patient with lgA nephropath

Predicting the Risk for Dialysis or Death in IgA Nephropathy

For the individual patient with primary IgA nephropathy (IgAN), it remains a challenge to predict long-term outcomes for patients receiving standard treatment. We studied a prospective cohort of 332 patients with biopsy-proven IgAN patients followed over an average of 13 years. We calculated an absolute renal risk (ARR) of dialysis or death by counting the number of risk factors present at diagnosis: hypertension, proteinuria ≥1 g/d, and severe pathologic lesions (global optical score, ≥8). Overall, the ARR score allowed significant risk stratification (P < 0.0001). The cumulative incidence of death or dialysis at 10 and 20 years was 2 and 4%, respectively, for ARR = 0; 2 and 9% for ARR = 1; 7 and 18% for ARR = 2; and 29 and 64% for ARR = 3, in adequately treated patients. When achieved, control of hypertension and reduction of proteinuria reduced the risk for death or dialysis. In conclusion, the absolute renal risk score, determined at diagnosis, associates with risk for dialysis or death

Mortality reduction by post-dilution online-haemodiafiltration : A cause-specific analysis

Background. From an individual participant data (IPD) meta-analysis from four randomized controlled trials comparing haemodialysis (HD) with post-dilution online-haemodiafiltration (ol-HDF), previously it appeared that HDF decreases all-cause mortality by 14% (95% confidence interval 25; 1) and fatal cardiovascular disease (CVD) by 23% (39; 3). Significant differences were not found for fatal infections and sudden death. So far, it is unclear, however, whether the reduced mortality risk of HDF is only due to a decrease in CVD events and if so, which CVD in particular is prevented, if compared with HD. Methods. The IPD base was used for the present study. Hazard ratios and 95% confidence intervals for cause-specific mortality overall and in thirds of the convection volume were calculated using the Cox proportional hazard regression models. Annualized mortality and numbers needed to treat (NNT) were calculated as well. Results. Besides 554 patients dying from CVD, fatal infections and sudden death, 215 participants died from 'other causes', such as withdrawal from treatment and malignancies. In this group, the mortality risk was comparable between HD and ol-HDF patients, both overall and in thirds of the convection volume. Subdivision of CVD mortality in fatal cardiac, non-cardiac and unclassified CVD showed that ol-HDF was only associated with a lower risk of cardiac casualties [0.64 (0.61; 0.90)]. Annual mortality rates also suggest that the reduction in CVD death is mainly due to a decrease in cardiac fatalities, including both ischaemic heart disease and congestion. Overall, 32 and 75 patients, respectively, need to be treated by high-volume HDF (HV-HDF) to prevent one all-cause and one CVD death, respectively, per year. Conclusion. The beneficial effect of ol-HDF on all-cause and CVD mortality appears to be mainly due to a reduction in fatal cardiac events, including ischaemic heart disease as well as congestion. In HV-HDF, the NNT to prevent one CVD death is 75 per year

Mortality reduction by post-dilution online-haemodiafiltration : A cause-specific analysis

Background. From an individual participant data (IPD) meta-analysis from four randomized controlled trials comparing haemodialysis (HD) with post-dilution online-haemodiafiltration (ol-HDF), previously it appeared that HDF decreases all-cause mortality by 14% (95% confidence interval 25; 1) and fatal cardiovascular disease (CVD) by 23% (39; 3). Significant differences were not found for fatal infections and sudden death. So far, it is unclear, however, whether the reduced mortality risk of HDF is only due to a decrease in CVD events and if so, which CVD in particular is prevented, if compared with HD. Methods. The IPD base was used for the present study. Hazard ratios and 95% confidence intervals for cause-specific mortality overall and in thirds of the convection volume were calculated using the Cox proportional hazard regression models. Annualized mortality and numbers needed to treat (NNT) were calculated as well. Results. Besides 554 patients dying from CVD, fatal infections and sudden death, 215 participants died from 'other causes', such as withdrawal from treatment and malignancies. In this group, the mortality risk was comparable between HD and ol-HDF patients, both overall and in thirds of the convection volume. Subdivision of CVD mortality in fatal cardiac, non-cardiac and unclassified CVD showed that ol-HDF was only associated with a lower risk of cardiac casualties [0.64 (0.61; 0.90)]. Annual mortality rates also suggest that the reduction in CVD death is mainly due to a decrease in cardiac fatalities, including both ischaemic heart disease and congestion. Overall, 32 and 75 patients, respectively, need to be treated by high-volume HDF (HV-HDF) to prevent one all-cause and one CVD death, respectively, per year. Conclusion. The beneficial effect of ol-HDF on all-cause and CVD mortality appears to be mainly due to a reduction in fatal cardiac events, including ischaemic heart disease as well as congestion. In HV-HDF, the NNT to prevent one CVD death is 75 per year

Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial

BackgroundSparsentan, a novel, non-immunosuppressive, single-molecule, dual endothelin angiotensin receptor antagonist, significantly reduced proteinuria versus irbesartan, an angiotensin II receptor blocker, at 36 weeks (primary endpoint) in patients with immunoglobulin A nephropathy in the phase 3 PROTECT trial's previously reported interim analysis. Here, we report kidney function and outcomes over 110 weeks from the double-blind final analysis.MethodsPROTECT, a double-blind, randomised, active-controlled, phase 3 study, was done across 134 clinical practice sites in 18 countries throughout the Americas, Asia, and Europe. Patients aged 18 years or older with biopsy-proven primary IgA nephropathy and proteinuria of at least 1·0 g per day despite maximised renin–angiotensin system inhibition for at least 12 weeks were randomly assigned (1:1) to receive sparsentan (target dose 400 mg oral sparsentan once daily) or irbesartan (target dose 300 mg oral irbesartan once daily) based on a permuted-block randomisation method. The primary endpoint was proteinuria change between treatment groups at 36 weeks. Secondary endpoints included rate of change (slope) of the estimated glomerular filtration rate (eGFR), changes in proteinuria, a composite of kidney failure (confirmed 40% eGFR reduction, end-stage kidney disease, or all-cause mortality), and safety and tolerability up to 110 weeks from randomisation. Secondary efficacy outcomes were assessed in the full analysis set and safety was assessed in the safety set, both of which were defined as all patients who were randomly assigned and received at least one dose of randomly assigned study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03762850.FindingsBetween Dec 20, 2018, and May 26, 2021, 203 patients were randomly assigned to the sparsentan group and 203 to the irbesartan group. One patient from each group did not receive the study drug and was excluded from the efficacy and safety analyses (282 [70%] of 404 included patients were male and 272 [67%] were White) . Patients in the sparsentan group had a slower rate of eGFR decline than those in the irbesartan group. eGFR chronic 2-year slope (weeks 6–110) was −2·7 mL/min per 1·73 m2 per year versus −3·8 mL/min per 1·73 m2 per year (difference 1·1 mL/min per 1·73 m2 per year, 95% CI 0·1 to 2·1; p=0·037); total 2-year slope (day 1–week 110) was −2·9 mL/min per 1·73 m2 per year versus −3·9 mL/min per 1·73 m2 per year (difference 1·0 mL/min per 1·73 m2 per year, 95% CI −0·03 to 1·94; p=0·058). The significant reduction in proteinuria at 36 weeks with sparsentan was maintained throughout the study period; at 110 weeks, proteinuria, as determined by the change from baseline in urine protein-to-creatinine ratio, was 40% lower in the sparsentan group than in the irbesartan group (−42·8%, 95% CI −49·8 to −35·0, with sparsentan versus −4·4%, −15·8 to 8·7, with irbesartan; geometric least-squares mean ratio 0·60, 95% CI 0·50 to 0·72). The composite kidney failure endpoint was reached by 18 (9%) of 202 patients in the sparsentan group versus 26 (13%) of 202 patients in the irbesartan group (relative risk 0·7, 95% CI 0·4 to 1·2). Treatment-emergent adverse events were well balanced between sparsentan and irbesartan, with no new safety signals.InterpretationOver 110 weeks, treatment with sparsentan versus maximally titrated irbesartan in patients with IgA nephropathy resulted in significant reductions in proteinuria and preservation of kidney function

Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial

Background: Sparsentan is a novel, non-immunosuppressive, single-molecule, dual endothelin and angiotensin receptor antagonist being examined in an ongoing phase 3 trial in adults with IgA nephropathy. We report the prespecified interim analysis of the primary proteinuria efficacy endpoint, and safety. Methods: PROTECT is an international, randomised, double-blind, active-controlled study, being conducted in 134 clinical practice sites in 18 countries. The study examines sparsentan versus irbesartan in adults (aged ≥18 years) with biopsy-proven IgA nephropathy and proteinuria of 1·0 g/day or higher despite maximised renin-angiotensin system inhibitor treatment for at least 12 weeks. Participants were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive sparsentan 400 mg once daily or irbesartan 300 mg once daily, stratified by estimated glomerular filtration rate at screening (30 to 1·75 g/day). The primary efficacy endpoint was change from baseline to week 36 in urine protein-creatinine ratio based on a 24-h urine sample, assessed using mixed model repeated measures. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were safety endpoints. All endpoints were examined in all participants who received at least one dose of randomised treatment. The study is ongoing and is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03762850. Findings: Between Dec 20, 2018, and May 26, 2021, 404 participants were randomly assigned to sparsentan (n=202) or irbesartan (n=202) and received treatment. At week 36, the geometric least squares mean percent change from baseline in urine protein-creatinine ratio was statistically significantly greater in the sparsentan group (-49·8%) than the irbesartan group (-15·1%), resulting in a between-group relative reduction of 41% (least squares mean ratio=0·59; 95% CI 0·51-0·69; p<0·0001). TEAEs with sparsentan were similar to irbesartan. There were no cases of severe oedema, heart failure, hepatotoxicity, or oedema-related discontinuations. Bodyweight changes from baseline were not different between the sparsentan and irbesartan groups. Interpretation: Once-daily treatment with sparsentan produced meaningful reduction in proteinuria compared with irbesartan in adults with IgA nephropathy. Safety of sparsentan was similar to irbesartan. Future analyses after completion of the 2-year double-blind period will show whether these beneficial effects translate into a long-term nephroprotective potential of sparsentan. Funding: Travere Therapeutics