A survey of the clinicopathological and molecular characteristics of patients with suspected Lynch syndrome in Latin America

Background: Genetic counselling and testing for Lynch syndrome (LS) have recently been introduced in several Latin America countries. We aimed to characterize the clinical, molecular and mismatch repair (MMR) variants spectrum of patients with suspected LS in Latin America. Methods: Eleven LS hereditary cancer registries and 34 published LS databases were used to identify unrelated families that fulfilled the Amsterdam II (AMSII) criteria and/or the Bethesda guidelines or suggestive of a dominant colorectal (CRC) inheritance syndrome. Results: We performed a thorough investigation of 15 countries and identified 6 countries where germline genetic testing for LS is available and 3 countries where tumor testing is used in the LS diagnosis. The spectrum of pathogenic MMR variants included MLH1 up to 54%, MSH2 up to 43%, MSH6 up to 10%, PMS2 up to 3% and EPCAM up to 0.8%. The Latin America MMR spectrum is broad with a total of 220 different variants which 80% were private and 20% were recurrent. Frequent regions included exons 11 of MLH1 (15%), exon 3 and 7 of MSH2 (17 and 15%, respectively), exon 4 of MSH6 (65%), exons 11 and 13 of PMS2 (31% and 23%, respectively). Sixteen international founder variants in MLH1, MSH2 and MSH6 were identified and 41 (19%) variants have not previously been reported, thus representing novel genetic variants in the MMR genes. The AMSII criteria was the most used clinical criteria to identify pathogenic MMR carriers although microsatellite instability, immunohistochemistry and family history are still the primary methods in several countries where no genetic testing for LS is available yet. Conclusion: The Latin America LS pathogenic MMR variants spectrum included new variants, frequently altered genetic regions and potential founder effects, emphasizing the relevance implementing Lynch syndrome genetic testing and counseling in all of Latin America countries.Radium Hospital Foundation (Oslo, Norway) in the design of the study and collection, analysis, and interpretation of data and in writing the manuscript, Helse Sør-Øst (Norway) in the design of the study and collection, analysis, and interpretation of data and in writing the manuscript, the French Association Recherche contre le Cancer (ARC) in the analysis, and interpretation of data, the Groupement des Entreprises Françaises dans la Lutte contre le Cancer (Gefluc) in the analysis, and interpretation of data, the Association Nationale de la Recherche et de la Technologie (ANRT, CIFRE PhD fellowship to H.T.) in the analysis, and interpretation of data and by the OpenHealth Institute in the analysis, and interpretation of data. Barretos Cancer Hospital received financial support by FINEP-CT-INFRA (02/2010)info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Pervasive gaps in Amazonian ecological research

Biodiversity loss is one of the main challenges of our time,1,2 and attempts to address it require a clear un derstanding of how ecological communities respond to environmental change across time and space.3,4 While the increasing availability of global databases on ecological communities has advanced our knowledge of biodiversity sensitivity to environmental changes,5–7 vast areas of the tropics remain understudied.8–11 In the American tropics, Amazonia stands out as the world’s most diverse rainforest and the primary source of Neotropical biodiversity,12 but it remains among the least known forests in America and is often underrepre sented in biodiversity databases.13–15 To worsen this situation, human-induced modifications16,17 may elim inate pieces of the Amazon’s biodiversity puzzle before we can use them to understand how ecological com munities are responding. To increase generalization and applicability of biodiversity knowledge,18,19 it is thus crucial to reduce biases in ecological research, particularly in regions projected to face the most pronounced environmental changes. We integrate ecological community metadata of 7,694 sampling sites for multiple or ganism groups in a machine learning model framework to map the research probability across the Brazilian Amazonia, while identifying the region’s vulnerability to environmental change. 15%–18% of the most ne glected areas in ecological research are expected to experience severe climate or land use changes by 2050. This means that unless we take immediate action, we will not be able to establish their current status, much less monitor how it is changing and what is being lostinfo:eu-repo/semantics/publishedVersio

Pervasive gaps in Amazonian ecological research

Biodiversity loss is one of the main challenges of our time,1,2 and attempts to address it require a clear understanding of how ecological communities respond to environmental change across time and space.3,4 While the increasing availability of global databases on ecological communities has advanced our knowledge of biodiversity sensitivity to environmental changes,5,6,7 vast areas of the tropics remain understudied.8,9,10,11 In the American tropics, Amazonia stands out as the world's most diverse rainforest and the primary source of Neotropical biodiversity,12 but it remains among the least known forests in America and is often underrepresented in biodiversity databases.13,14,15 To worsen this situation, human-induced modifications16,17 may eliminate pieces of the Amazon's biodiversity puzzle before we can use them to understand how ecological communities are responding. To increase generalization and applicability of biodiversity knowledge,18,19 it is thus crucial to reduce biases in ecological research, particularly in regions projected to face the most pronounced environmental changes. We integrate ecological community metadata of 7,694 sampling sites for multiple organism groups in a machine learning model framework to map the research probability across the Brazilian Amazonia, while identifying the region's vulnerability to environmental change. 15%–18% of the most neglected areas in ecological research are expected to experience severe climate or land use changes by 2050. This means that unless we take immediate action, we will not be able to establish their current status, much less monitor how it is changing and what is being lost

ENDOCARDITE INFECCIOSA DE VÁLVULA AÓRTICA DE IMPLANTE PERCUTÂNEO E ENTEROCOCCUS FAECALIS: COINCIDÊNCIA?

A Endocardite Infecciosa (E.I.) é uma séria complicação do implante Transcatéter de Valva Aórtica (TAVI). A incidência pós TAVI é similar à pós troca valvar cirúrgica. Há expectativa que o número de TAVI cresça nos próximos anos. A EI de TAVI possui maior incidência nos primeiros meses após procedimento, e seu manejo é complicado pelo alto risco cirúrgico dos pacientes. Caso 1: mulher, 71 anos, hipertensa, diabética, coronariopata, com Doença Renal Crônica (DRC) em Tratamento Conservador (TCon), submetida a TAVI por estenose aórtica grave há 10 meses. Dá entrada em emergência com hemiparesia esquerda. Ao exame força grau 3 em dimídio esquerdo e discreta alteração da sensibilidade. Tomografia Computadorizada (TC) de crânio sem alterações agudas. Leucocitose de 19.900 mL, PCR-T: 26,8 mg/mL. Coletadas hemoculturas, com crescimento de Enterococcus faecalis. Iniciado ceftriaxone e ampicilina. Ecocardiograma transesofágico (ECOTE) demonstrou prótese aórtica de implante percutâneo normofuncionante, sem imagens aditivas. TC de abdome: áreas sugestivas de isquemia em baço e artéria mesentérica superior com falha de enchimento sugerindo infarto da gordura mesentérica. Ressonância Magnética de crânio mostrou injúria vascular isquêmica recente. PET-CT com FDG após 2 semanas de antibióticos foi normal. Colonoscopia sem alterações. Paciente sem possibilidade cirúrgica, sendo realizados 42 dias de antibiótico, com boa evolução clínica. Caso 2: homem, 84 anos, hipertenso, diabético, ex-tabagista, portador de DRC em TCon, coronariopata, submetido a TAVI há 3 meses. Procura emergência após febre e astenia há 1 semana. Coletadas hemoculturas, realizadas TCs de crânio e abdome sem alterações agudas, além de ECOTE. Este demonstrou prótese aórtica tipo TAVI com regurgitação periprotética moderada, sem imagens aditivas. Hemoculturas colhidas. Prescrito ampicilina e gentamicina. Identificação de E. faecalis, resistente à gentamicina, substituída por ceftriaxona. Cintilografia com leucócitos marcados demonstrou captação no sítio da TAVI. Sem condições cirúrgicas, tratado com 42 dias de ceftriaxona e ampicilina com boa evolução. Descrevemos dois casos de EI em TAVI, ambas em pacientes idosos com comorbidades e com alto risco cirúrgico, que foram tratadas conservadoramente com sucesso. E. faecalis foi o agente isolado em ambos os casos, cuja porta de entrada foi provavelmente o acesso femoral para a TAVI. É fundamental rever a profilaxia antimicrobiana e antissepsia para a TAVI

FATORES DE RISCO PARA MORTALIDADE HOSPITALAR NA ENDOCARDITE INFECCIOSA

Introdução: A endocardite infecciosa (EI) está associada a complicações graves e alta mortalidade. A avaliação da mortalidade e fatores associados é importante para identificar fatores modificáveis e melhorar desfechos. Objetivos: Avaliar os desfechos clínicos de pacientes com EI e determinar fatores associados a mortalidade hospitalar. Materiais e Métodos: Estudo retrospectivo de centro único, incluindo pacientes com EI definitiva de acordo com os critérios de Duke modificados, de 2006-2023, usando ficha de coleta de dados padronizada. Foram avaliados comorbidades, apresentação clínica, microbiologia e desfechos durante a internação, e comparados os pacientes que foram a óbito aos que não foram. A análise estatística foi realizada com o software Jamovi e R; p < 0,05 foi considerado significativo. Resultados: Foram incluídos 502 pacientes com EI (65,1% do sexo masculino, média de idade de 48,4 ± 17,2 anos) e 123 vieram a óbito, com uma mortalidade hospitalar de 24,9%. Cerca de 80% dos pacientes tinha EI esquerda. Tinham indicação cirúrgica 347; dos que operaram, a mortalidade foi 74/347 (21,3%); 68 tinham indicação cirúrgica e não operaram; destes, 39/68 morreram (mortalidade 57,4%); 51 não tiveram indicação cirúrgica e não operaram; destes, 9/51 morreram (mortalidade 17,6%). Na história pregressa, apresentavam insuficiência cardíaca congestiva (ICC) 50,4% dos que foram a óbito, vs 34,9% (p = 0,002), diabetes mellitus (DM) 23,2% vs 12,9% (p = 0,004) e insuficiência renal crônica (IRC) 37,6% vs 16,1% (p < 0,001). EI de prótese tardia ocorreu em 29,6% vs 16,5% (p = 0,001). Hemocultura positiva foi detectada em 75,2% dos que morreram vs 65,2%, (p = 0,039). Estreptococos do grupo viridans ocorreram em 12% dos que foram a óbito vs 21,6% (p = 0,018) e fungos em 7,2% vs 1,6% (p = 0,001). Dentre os que foram a óbito, a EI foi de aquisição nosocomial mais frequentemente (32,8% vs 23,3%, p = 0,035) e relacionada a assistência à saúde não-nosocomial (15,2% vs 8,1%; p = 0,021). Abscessos, insuficiência renal nova e necessidade de hemodiálise foram as complicações mais frequentes no grupo que foi a óbito, representando 21,8% vs 12,8% (p = 0,015), 47,9% vs 27,5% (p < 0,001) e 33,3% vs 11,7% (p < 0,001), respectivamente. Conclusão: Os fatores associados à mortalidade hospitalar na EI foram comorbidades pregressas (ICC, DM e IRC), endocardite tardia de prótese, etiologia fúngica e associada a assistência à saúde O tratamento cirúrgico diminuiu significativamente o risco de morte

FATORES ASSOCIADOS A EVENTOS NEUROLÓGICOS EM PACIENTES COM ENDOCARDITE INFECCIOSA

Introdução: Eventos neurológicos em pacientes com endocardite infecciosa (EI) são frequentes e impactam manejo e desfechos. Objetivo: Descrever eventos neurológicos em pacientes com EI e compará-lo com outros casos de EI na coorte. Métodos: Pacientes adultos com EI definitiva de acordo com os critérios de Duke modificados foram incluídos, prospectiva e consecutivamente, de 2006 a 2021. EI com eventos neurológicos (EIEN) foram evento isquêmico cerebral, evento isquêmico com transformação hemorrágica e hemorragia intracraniana, identificados por tomografia computadorizada de crânio realizada sistematicamente na EI esquerda. EIEN foi comparada aos demais pacientes com EI da coorte por teste de proporções. Análise estatística foi realizada com o software Jamovi e R Resultados: Eventos neurológicos ocorreram em 26,1% das EI. Não foi observado diferença entre sexo e idade entre os dois grupos, tampouco em relação ao local de aquisição ou tipo de válvula afetada. A valvopatia reumática (37,8% vs 28.3%, p = 0,046) foi a única predisposição que ocorreu com maior frequência nos EIEN. Não houve diferença na proporção de comorbidades (insuficiência cardíaca, insuficiência renal crônica e diabetes) dentre os grupos. Dentre as complicações, esplenomegalia (30,2% vs 15,3%, p < 0,001), aneurisma micótico (28,8% vs 2,7%, p < 0,001) e eventos vasculares embólicos para outros sítios (83,2% vs 31,3%, p < 0,001) foram os mais prevalentes na EIEN. Dos eventos embólicos, o local mais acometido além do sistema nervoso central (SNC) foi o baço, (60,3% vs 26,3%, p < 0,001). Pacientes transferidos apresentaram com maior frequência eventos embólicos para o SNC (59,5% vs 49,3%, p = 0,044). Pacientes com EIEN foram indicados para cirurgia cardíaca em uma proporção similar ao restante da coorte (82,4% vs 83,7%), no entanto, foram menos frequentemente operados (62,7% vs 79,1%, p < 0,001). A taxa de mortalidade dos pacientes na EIEN foi similar ao restante da coorte (23,4% vs 26,9%). Conclusão: Eventos neurológicos ocorreram em cerca de 1/4 dos pacientes da coorte, sendo mais associado a pacientes transferidos de outros hospitais e com EI por viridans, possivelmente pelo quadro arrastado de EI. O número de eventos embólicos (além dos neurológicos) e a incidência de aneurisma micótico foi maior nos pacientes com EIEN. Por fim, é importante ressaltar que os eventos neurológicos interferem diretamente na realização ou não da cirurgia, no entanto, a taxa de mortalidade foi similar ao restante da coorte

Obesity increases blood-brain barrier permeability and aggravates the mouse model of multiple sclerosis

Obesity-induced insulin resistance (OIR) has been associated with an increased prevalence of neurodegenerative disorders such as multiple sclerosis. Obesity results in increased blood-brain barrier (BBB) permeability, specifically in the hypothalamic regions associated with the control of caloric intake. In obesity, the chronic state of low-grade inflammation has been implicated in several chronic autoimmune inflammatory disorders. However, the mechanisms that connect the inflammatory profile of obesity with the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) are poorly defined. In this study, we show that obese mice are more susceptible to EAE, presenting a worse clinical score with more severe pathological changes in the spinal cord when compared with control mice. Analysis of immune infiltrates at the peak of the disease shows that high-fat diet (HFD)- and control (chow)-fed groups do not present any difference in innate or adaptive immune cell compartments, indicating the increased severity occurs prior to disease onset. In the setting of worsening EAE in HFD-fed mice, we observed spinal cord lesions in myelinated regions and (blood brain barrier) BBB disruption. We also found higher levels of pro-inflammatory monocytes, macrophages, and IFN-γ+CD4+ T cells in the HFD-fed group compared to chow-fed animals. Altogether, our results indicate that OIR promotes BBB disruption, allowing the infiltration of monocytes/macrophages and activation of resident microglia, ultimately promoting CNS inflammation and exacerbation of EAE.</p

ENDOCARDITE INFECCIOSA POR ESTAFILOCOCOS COAGULASE NEGATIVOS: SÉRIE DE CASOS E COMPARAÇÃO COM OUTROS AGENTES ETIOLÓGICOS

Introdução: Endocardite Infecciosa (EI) por Estafilococos Coagulase Negativos (ECN) está associada a alta taxa de mortalidade, principalmente em pacientes hospitalizados, sendo seu estudo de grande relevância. Nosso objetivo foi descrever casos de EI por ECN (EIECN) num centro cardiológico e compará-lo com outros casos de EI na coorte. Métodos: Pacientes adultos com EI definitiva pelos critérios de Duke modificados foram incluídos, prospectiva e consecutivamente, de 2006 a 2021. EIECN foi comparada aos demais pacientes com EI da coorte por teste de proporções. Análise estatística foi realizada com o software Jamovi e R. Resultados: ECN foi responsável por 39/435(9%) episódios de EI. A EIECN foi encontrada com maior frequência em pacientes mais velhos (mediana 55 vs. 47, p<0,001), e entre homens (64.1% vs. 65.2%, pNS). Dentre as comorbidades, foram mais frequentes entre as EIECN, em relação ao restante da coorte, doença arterial coronariana (28,9% vs. 12,6%, p<0,001) e insuficiência renal crônica (38,5% vs. 19,3%, p=0,005). Cirurgia cardíaca pregressa foi mais frequente entre EIECN (64,1% vs. 36,8%, p<0,001). A aquisição foi mais frequentemente hospitalar na EIECN (43,6% vs. 24,1%, p=0,008) e em pacientes com EI precoce de prótese (27,7% vs. 6,7%, p<0,001). Febre, sopros, embolização, esplenomegalia, níveis de PCR e VHS não foram diferentes entre os grupos. As complicações mais frequentemente encontradas na EIECN foram problemas de condução (25% vs. 12,6%, p=0,040), insuficiência renal aguda (50% vs. 32,2%, p=0,028); dentre os achados do ecocardiograma, o abcesso paravalvar foi mais frequente na EIECN (28,2% vs. 14,2%, p<0,001), não havendo diferença para fístula ou perfuração valvar. A cirurgia foi indicada para 92,3% dos pacientes com EIECN, no entanto foi realizada em 73,3% dos casos. Por fim, a taxa de mortalidade foi consideravelmente maior na EIECN (48,7% vs. 23,3%, p<0,001) quando comparada ao outro grupo. Conclusões: ECN foi o 4° agente etiológico mais comum em nossa série, e foi principalmente associado à aquisição nosocomial, especialmente na EI precoce de prótese; e, possivelmente por este motivo, houve maior frequência de abcesso paravalvar. As taxas de indicação cirúrgica foram altas, por viés de referenciamento, mas a cirurgia não foi realizada em 1/5 destes, possivelmente pela maior gravidade clínica dos pacientes. A mortalidade foi mais que duas vezes maior que o restante da coorte, o que reflete a aquisição nosocomial e contexto de cirurgia recente