Évaluations de stratégies thérapeutiques en cancérologie digestive : choix des critères de jugements, des mesures d'exposition et modélisation

Metastatic colorectal cancer (mCRC) is a serious and common disease, causing a significant number of deaths each year. As curative chemotherapies administered in the management of mCRC are associated with numerous toxicities, strategies to limit these toxicities have been implemented. In particular, it is recommended to propose therapeutic pauses between chemotherapy sequences to allow patients’ recovery.Since the 2000s, a new category of treatment has been developed to complement surgery and chemotherapy: targeted therapies. Two classes have demonstrated an effect on progression-free survival and overall survival as add-on therapy to chemotherapy in mCRC (anti-VEGF and anti-EGFR). These therapies are less likely to cause serious toxicities than chemotherapy and can be used continuously. Therefore, they can be maintained during breaks between chemotherapy sequences. In mCRC, three randomized controlled trials have assessed the efficacy of an anti-VEGF, bevacizumab, during therapeutic breaks in cancer treatment.For this thesis, we focused on one of these three trials, the PRODIGE 9 trial, whose results were inconsistent with the other two and for which several limitations were highlighted: randomization fixed 6 months before the study strategy beginning, low divergence of exposure to treatment between the groups (due to the design and to deviations from the protocol), objectionable main outcome. Through a systematic re-analysis of the different components of the relationship between exposure and outcome, we used different techniques to address the identified issues.The objective of the first re-analysis was to question the choice of the outcome. For this analysis, we chose to use a multi-state model with a structure corresponding to the main outcome of the PRODIGE9 trial. This first analysis allowed us to reconcile the results observed in PRODIGE 9 with those of the two other comparable trials. In a second step, because of a low divergence of exposures between the two treatment groups due to the trial design, we explored the value of treatment exposure metrics other than the group of randomization. In this second analysis, we encountered confounding bias which arose from the loss of the benefit of randomization for most of the exposure measures tested. However, one of the metrics explored, cumulative exposure weighted by the time since treatment administration (WCE), yielded results comparable to those observed in studies that sought to assess the effect of bevacizumab received concurrently with chemotherapy. To overcome the problems raised in this second analysis, we looked at methods of accounting for confounding from the counterfactual model, and in particular at structural marginal models based on the Cox model (MSM-Cox). These models did not significantly improve the estimates for the apparently biased metrics, probably because of a failure to account for an indication bias. All of these re-analyses were accompanied by a literature review aimed at describing and presenting other possible methods in the context of an oncology trial.Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) sont des maladies à la fois graves et fréquentes, entrainant un nombre conséquent de décès chaque année. Les chimiothérapies curatives administrées dans la prise en charge des CCRm étant pourvoyeuses de nombreuses toxicités, des stratégies de limitations de ces toxicités ont été mises en place. Notamment, il est recommandé de proposer des pauses thérapeutiques entre les séquences de chimiothérapie afin de permettre une récupération.Depuis les années 2000 une nouvelle catégorie de traitement est venue en complément de la chirurgie et des chimiothérapies : les thérapies ciblées. Deux classes ont démontré un effet sur la survie sans progression et sur la survie globale en association avec les chimiothérapies classiques dans les CCRm (les anti-VEGF et les anti-EGFR). Ces thérapies sont moins susceptibles de générer des toxicités graves que la chimiothérapie et peuvent être utilisées en continu et donc lors des pauses thérapeutiques entre séquence de chimiothérapie (on parle de traitement d’entretien). Dans les CCRm, trois essais contrôlés randomisés ont évalué plus spécifiquement l’intérêt d’un anti-VEGF, le bévacizumab, lors des pauses thérapeutiques.Pour cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’un de ces trois essais, l’essai PRODIGE 9, dont les résultats présentaient des discordances avec les deux autres études et pour qui plusieurs limites ont été mises en lumière : date de randomisation placée 6 mois avant le début de la stratégie à l’étude, faible divergence d’exposition au traitement entre les groupes (du fait du design et d’écarts au protocole), critère de jugement principal discutable. A travers une réanalyse systématique des différents composants de la relation entre l’exposition et le critère de jugement, nous avons utilisés différentes techniques permettant de limiter les problématiques identifiées.Une première réanalyse a eu pour objectif de s’interroger sur le choix du critère de jugement. Pour cette analyse notre choix s’est porté sur l’utilisation d’un modèle multi-états avec une structure permettant de correspondre au critère de jugement principal de PRODIGE9. Cette première analyse a permis de réconcilier les résultats observés dans PRODIGE 9 avec ceux des deux autres essais comparables. Dans un second temps, du fait d’un rapprochement artificiel des expositions entre les deux groupes de traitement pour l’ensemble des trois essais, nous avons exploré l’intérêt de mesures d’exposition au traitement autre que le groupe de randomisation. Dans cette seconde analyse, nous nous sommes heurtés à un biais de confusion, conséquence de la perte du bénéfice de la randomisation pour la plupart des mesures d’expositions testées. Cependant l’une des mesures explorées, l’exposition cumulée pondérée par le délai depuis l’administration du traitement (WCE) a abouti à des résultats comparables à ce qui avait été observé dans des études cherchant à évaluer l’effet du bévacizumab reçu concomitamment à une chimiothérapie. Pour essayer de lever les problèmes soulevés lors de cette deuxième analyse, nous nous sommes intéressés aux méthodes de prises en compte de la confusion issues du modèle contrefactuel et en particulier les modèles marginaux structuraux basés sur le modèle de Cox (MSM-Cox). Ceux-ci n’ont pas permis d’améliorer significativement les estimations pour les expositions apparemment biaisées, probablement du fait d’un défaut de prise en compte un biais d’indication. L’ensemble de ces réanalyses a été accompagnée d’une revue de la littérature visant à décrire et présenter les autres méthodes envisageables dans le contexte d’un essai en cancérologie

Évaluations de stratégies thérapeutiques en cancérologie digestive : choix des critères de jugements, des mesures d'exposition et modélisation

Metastatic colorectal cancer (mCRC) is a serious and common disease, causing a significant number of deaths each year. As curative chemotherapies administered in the management of mCRC are associated with numerous toxicities, strategies to limit these toxicities have been implemented. In particular, it is recommended to propose therapeutic pauses between chemotherapy sequences to allow patients’ recovery.Since the 2000s, a new category of treatment has been developed to complement surgery and chemotherapy: targeted therapies. Two classes have demonstrated an effect on progression-free survival and overall survival as add-on therapy to chemotherapy in mCRC (anti-VEGF and anti-EGFR). These therapies are less likely to cause serious toxicities than chemotherapy and can be used continuously. Therefore, they can be maintained during breaks between chemotherapy sequences. In mCRC, three randomized controlled trials have assessed the efficacy of an anti-VEGF, bevacizumab, during therapeutic breaks in cancer treatment.For this thesis, we focused on one of these three trials, the PRODIGE 9 trial, whose results were inconsistent with the other two and for which several limitations were highlighted: randomization fixed 6 months before the study strategy beginning, low divergence of exposure to treatment between the groups (due to the design and to deviations from the protocol), objectionable main outcome. Through a systematic re-analysis of the different components of the relationship between exposure and outcome, we used different techniques to address the identified issues.The objective of the first re-analysis was to question the choice of the outcome. For this analysis, we chose to use a multi-state model with a structure corresponding to the main outcome of the PRODIGE9 trial. This first analysis allowed us to reconcile the results observed in PRODIGE 9 with those of the two other comparable trials. In a second step, because of a low divergence of exposures between the two treatment groups due to the trial design, we explored the value of treatment exposure metrics other than the group of randomization. In this second analysis, we encountered confounding bias which arose from the loss of the benefit of randomization for most of the exposure measures tested. However, one of the metrics explored, cumulative exposure weighted by the time since treatment administration (WCE), yielded results comparable to those observed in studies that sought to assess the effect of bevacizumab received concurrently with chemotherapy. To overcome the problems raised in this second analysis, we looked at methods of accounting for confounding from the counterfactual model, and in particular at structural marginal models based on the Cox model (MSM-Cox). These models did not significantly improve the estimates for the apparently biased metrics, probably because of a failure to account for an indication bias. All of these re-analyses were accompanied by a literature review aimed at describing and presenting other possible methods in the context of an oncology trial.Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) sont des maladies à la fois graves et fréquentes, entrainant un nombre conséquent de décès chaque année. Les chimiothérapies curatives administrées dans la prise en charge des CCRm étant pourvoyeuses de nombreuses toxicités, des stratégies de limitations de ces toxicités ont été mises en place. Notamment, il est recommandé de proposer des pauses thérapeutiques entre les séquences de chimiothérapie afin de permettre une récupération.Depuis les années 2000 une nouvelle catégorie de traitement est venue en complément de la chirurgie et des chimiothérapies : les thérapies ciblées. Deux classes ont démontré un effet sur la survie sans progression et sur la survie globale en association avec les chimiothérapies classiques dans les CCRm (les anti-VEGF et les anti-EGFR). Ces thérapies sont moins susceptibles de générer des toxicités graves que la chimiothérapie et peuvent être utilisées en continu et donc lors des pauses thérapeutiques entre séquence de chimiothérapie (on parle de traitement d’entretien). Dans les CCRm, trois essais contrôlés randomisés ont évalué plus spécifiquement l’intérêt d’un anti-VEGF, le bévacizumab, lors des pauses thérapeutiques.Pour cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’un de ces trois essais, l’essai PRODIGE 9, dont les résultats présentaient des discordances avec les deux autres études et pour qui plusieurs limites ont été mises en lumière : date de randomisation placée 6 mois avant le début de la stratégie à l’étude, faible divergence d’exposition au traitement entre les groupes (du fait du design et d’écarts au protocole), critère de jugement principal discutable. A travers une réanalyse systématique des différents composants de la relation entre l’exposition et le critère de jugement, nous avons utilisés différentes techniques permettant de limiter les problématiques identifiées.Une première réanalyse a eu pour objectif de s’interroger sur le choix du critère de jugement. Pour cette analyse notre choix s’est porté sur l’utilisation d’un modèle multi-états avec une structure permettant de correspondre au critère de jugement principal de PRODIGE9. Cette première analyse a permis de réconcilier les résultats observés dans PRODIGE 9 avec ceux des deux autres essais comparables. Dans un second temps, du fait d’un rapprochement artificiel des expositions entre les deux groupes de traitement pour l’ensemble des trois essais, nous avons exploré l’intérêt de mesures d’exposition au traitement autre que le groupe de randomisation. Dans cette seconde analyse, nous nous sommes heurtés à un biais de confusion, conséquence de la perte du bénéfice de la randomisation pour la plupart des mesures d’expositions testées. Cependant l’une des mesures explorées, l’exposition cumulée pondérée par le délai depuis l’administration du traitement (WCE) a abouti à des résultats comparables à ce qui avait été observé dans des études cherchant à évaluer l’effet du bévacizumab reçu concomitamment à une chimiothérapie. Pour essayer de lever les problèmes soulevés lors de cette deuxième analyse, nous nous sommes intéressés aux méthodes de prises en compte de la confusion issues du modèle contrefactuel et en particulier les modèles marginaux structuraux basés sur le modèle de Cox (MSM-Cox). Ceux-ci n’ont pas permis d’améliorer significativement les estimations pour les expositions apparemment biaisées, probablement du fait d’un défaut de prise en compte un biais d’indication. L’ensemble de ces réanalyses a été accompagnée d’une revue de la littérature visant à décrire et présenter les autres méthodes envisageables dans le contexte d’un essai en cancérologie

Assessment of therapeutic strategies in digestive oncology : choice of judgment criteria, exposure metrics and modeling

Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) sont des maladies à la fois graves et fréquentes, entrainant un nombre conséquent de décès chaque année. Les chimiothérapies curatives administrées dans la prise en charge des CCRm étant pourvoyeuses de nombreuses toxicités, des stratégies de limitations de ces toxicités ont été mises en place. Notamment, il est recommandé de proposer des pauses thérapeutiques entre les séquences de chimiothérapie afin de permettre une récupération.Depuis les années 2000 une nouvelle catégorie de traitement est venue en complément de la chirurgie et des chimiothérapies : les thérapies ciblées. Deux classes ont démontré un effet sur la survie sans progression et sur la survie globale en association avec les chimiothérapies classiques dans les CCRm (les anti-VEGF et les anti-EGFR). Ces thérapies sont moins susceptibles de générer des toxicités graves que la chimiothérapie et peuvent être utilisées en continu et donc lors des pauses thérapeutiques entre séquence de chimiothérapie (on parle de traitement d’entretien). Dans les CCRm, trois essais contrôlés randomisés ont évalué plus spécifiquement l’intérêt d’un anti-VEGF, le bévacizumab, lors des pauses thérapeutiques.Pour cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’un de ces trois essais, l’essai PRODIGE 9, dont les résultats présentaient des discordances avec les deux autres études et pour qui plusieurs limites ont été mises en lumière : date de randomisation placée 6 mois avant le début de la stratégie à l’étude, faible divergence d’exposition au traitement entre les groupes (du fait du design et d’écarts au protocole), critère de jugement principal discutable. A travers une réanalyse systématique des différents composants de la relation entre l’exposition et le critère de jugement, nous avons utilisés différentes techniques permettant de limiter les problématiques identifiées.Une première réanalyse a eu pour objectif de s’interroger sur le choix du critère de jugement. Pour cette analyse notre choix s’est porté sur l’utilisation d’un modèle multi-états avec une structure permettant de correspondre au critère de jugement principal de PRODIGE9. Cette première analyse a permis de réconcilier les résultats observés dans PRODIGE 9 avec ceux des deux autres essais comparables. Dans un second temps, du fait d’un rapprochement artificiel des expositions entre les deux groupes de traitement pour l’ensemble des trois essais, nous avons exploré l’intérêt de mesures d’exposition au traitement autre que le groupe de randomisation. Dans cette seconde analyse, nous nous sommes heurtés à un biais de confusion, conséquence de la perte du bénéfice de la randomisation pour la plupart des mesures d’expositions testées. Cependant l’une des mesures explorées, l’exposition cumulée pondérée par le délai depuis l’administration du traitement (WCE) a abouti à des résultats comparables à ce qui avait été observé dans des études cherchant à évaluer l’effet du bévacizumab reçu concomitamment à une chimiothérapie. Pour essayer de lever les problèmes soulevés lors de cette deuxième analyse, nous nous sommes intéressés aux méthodes de prises en compte de la confusion issues du modèle contrefactuel et en particulier les modèles marginaux structuraux basés sur le modèle de Cox (MSM-Cox). Ceux-ci n’ont pas permis d’améliorer significativement les estimations pour les expositions apparemment biaisées, probablement du fait d’un défaut de prise en compte un biais d’indication. L’ensemble de ces réanalyses a été accompagnée d’une revue de la littérature visant à décrire et présenter les autres méthodes envisageables dans le contexte d’un essai en cancérologie.Metastatic colorectal cancer (mCRC) is a serious and common disease, causing a significant number of deaths each year. As curative chemotherapies administered in the management of mCRC are associated with numerous toxicities, strategies to limit these toxicities have been implemented. In particular, it is recommended to propose therapeutic pauses between chemotherapy sequences to allow patients’ recovery.Since the 2000s, a new category of treatment has been developed to complement surgery and chemotherapy: targeted therapies. Two classes have demonstrated an effect on progression-free survival and overall survival as add-on therapy to chemotherapy in mCRC (anti-VEGF and anti-EGFR). These therapies are less likely to cause serious toxicities than chemotherapy and can be used continuously. Therefore, they can be maintained during breaks between chemotherapy sequences. In mCRC, three randomized controlled trials have assessed the efficacy of an anti-VEGF, bevacizumab, during therapeutic breaks in cancer treatment.For this thesis, we focused on one of these three trials, the PRODIGE 9 trial, whose results were inconsistent with the other two and for which several limitations were highlighted: randomization fixed 6 months before the study strategy beginning, low divergence of exposure to treatment between the groups (due to the design and to deviations from the protocol), objectionable main outcome. Through a systematic re-analysis of the different components of the relationship between exposure and outcome, we used different techniques to address the identified issues.The objective of the first re-analysis was to question the choice of the outcome. For this analysis, we chose to use a multi-state model with a structure corresponding to the main outcome of the PRODIGE9 trial. This first analysis allowed us to reconcile the results observed in PRODIGE 9 with those of the two other comparable trials. In a second step, because of a low divergence of exposures between the two treatment groups due to the trial design, we explored the value of treatment exposure metrics other than the group of randomization. In this second analysis, we encountered confounding bias which arose from the loss of the benefit of randomization for most of the exposure measures tested. However, one of the metrics explored, cumulative exposure weighted by the time since treatment administration (WCE), yielded results comparable to those observed in studies that sought to assess the effect of bevacizumab received concurrently with chemotherapy. To overcome the problems raised in this second analysis, we looked at methods of accounting for confounding from the counterfactual model, and in particular at structural marginal models based on the Cox model (MSM-Cox). These models did not significantly improve the estimates for the apparently biased metrics, probably because of a failure to account for an indication bias. All of these re-analyses were accompanied by a literature review aimed at describing and presenting other possible methods in the context of an oncology trial

Comment rater la reproductibilité de ses expériences ?

International audienceLa communauté informatique commence doucement à se préoccuper des problèmes de reproductibilité de ses expériences. Le nombre de contributions sous le label "reproductibilité" est en croissance et des conférences demandent maintenant une évaluation des artéfacts par les pairs. Cependant, nous pensons que les problématiques qui y sont adressées ne sont que partiellement comprises ou utiles à la cause. La contribution principale de ce papier est l'exposition des imperfections en termes de reproductibilité des pratiques actuelles et des outils usuels pour la mise en place d'un environnement logiciel pour une expérience. Nous présentons ensuite une méthodologie se basant sur des gestionnaires de paquets fonctionnels pour favoriser une bonne reproductibilité de l'environnement logiciel

Comment rater la reproductibilité de ses expériences ?

International audienceLa communauté informatique commence doucement à se préoccuper des problèmes de reproductibilité de ses expériences. Le nombre de contributions sous le label "reproductibilité" est en croissance et des conférences demandent maintenant une évaluation des artéfacts par les pairs. Cependant, nous pensons que les problématiques qui y sont adressées ne sont que partiellement comprises ou utiles à la cause. La contribution principale de ce papier est l'exposition des imperfections en termes de reproductibilité des pratiques actuelles et des outils usuels pour la mise en place d'un environnement logiciel pour une expérience. Nous présentons ensuite une méthodologie se basant sur des gestionnaires de paquets fonctionnels pour favoriser une bonne reproductibilité de l'environnement logiciel

Comment rater la reproductibilité de ses expériences ?

International audienceLa communauté informatique commence doucement à se préoccuper des problèmes de reproductibilité de ses expériences. Le nombre de contributions sous le label "reproductibilité" est en croissance et des conférences demandent maintenant une évaluation des artéfacts par les pairs. Cependant, nous pensons que les problématiques qui y sont adressées ne sont que partiellement comprises ou utiles à la cause. La contribution principale de ce papier est l'exposition des imperfections en termes de reproductibilité des pratiques actuelles et des outils usuels pour la mise en place d'un environnement logiciel pour une expérience. Nous présentons ensuite une méthodologie se basant sur des gestionnaires de paquets fonctionnels pour favoriser une bonne reproductibilité de l'environnement logiciel

Comment on: Influence of empirical double-active combination antimicrobial therapy compared with active monotherapy on mortality in patients with septic shock: a propensity score-adjusted and matched analysis

Lettre à l'éditeur ("Journal of Antimicrobial Chemotherapy" vol. 73, n°6)https://academic.oup.com/jac/article/73/6/1731/486611

Impact of time-varying cumulative bevacizumab exposures on survival: re-analysis of data from randomized clinical trial in patients with metastatic colo-rectal cancer

International audienceBackground: As cancer treatment, biotherapies can be as effective as chemotherapy while reducing the risk of secondary effects, so that they can be taken over longer periods than conventional chemotherapy. Thus, some trials aimed at assessing the benefit of maintaining biotherapies during chemotherapy-free intervals (CFI). For example, the recent PRODIGE9 trial assessed the effect of maintaining bevacizumab during CFI in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. However, its analysis was hindered by a small difference of exposure to the treatment between the randomized groups and by a large proportion of early drop outs, leading to a potentially unbalanced distribution of confounding factors among the trial completers. To address these limitations, we re-analyzed the PRODIGE9 data to assess the effects of different exposure metrics on all-cause mortality of patients with mCRC using methods originally developed for observational studies.Methods: To account for the actual patterns of drug use by individual patients and for possible cumulative effects, we used five alternative time-varying exposure metrics: (i) cumulative dose, (ii) quantiles of the cumulative dose, (iii) standardized cumulative dose, (iv) Theoretical Blood Concentration (TBC), and (v) Weighted Cumulative Exposure (WCE). The last two metrics account for the timing of drug use. Treatment effects were estimated using adjusted Hazard Ratio from multivariable Cox proportional hazards models.Results: After excluding 112 patients who died during the induction period, we analyzed data on 382 patients, among whom 320 (83.8%) died. All time-varying exposures improved substantially the model's fit to data, relative to using only the time-invariant randomization group. All exposures indicated a protective effect for higher cumulative bevacizumab doses. The best-fitting WCE and TBC models accounted for both the cumulative effects and the different impact of doses taken at different times.Conclusions: All time-varying analyses, regardless of the exposure metric used, consistently suggested protective effects of higher cumulative bevacizumab doses. However, the results may partly reflect the presence of a confusion bias. Complementing the main ITT analysis of maintenance trials with an analysis of potential cumulative effects of treatment actually taken can provide new insights, but the results must be interpreted with caution because they do not benefit from the randomization