Structural insights into chaperone addiction of toxin-antitoxin systems

International audienceSecB chaperones assist protein export by binding both unfolded proteins and the SecA motor. Certain SecB homologs can also control toxin-antitoxin (TA) systems known to modulate bacterial growth in response to stress. In such TA-chaperone (TAC) systems, SecB assists the folding and prevents degradation of the antitoxin, thus facilitating toxin inhibition. Chaperone dependency is conferred by a C-terminal extension in the antitoxin known as chaperone addiction (ChAD) sequence, which makes the antitoxin aggregation-prone and prevents toxin inhibition. Using TAC of Mycobacterium tuberculosis, we present the structure of a SecB-like chaperone bound to its ChAD peptide. We find differences in the binding interfaces when compared to SecB–SecA or SecB-preprotein complexes, and show that the antitoxin can reach a functional form while bound to the chaperone. This work reveals how chaperones can use discrete surface binding regions to accommodate different clients or partners and thereby expand their substrate repertoire and functions

Reduced skeletal muscle protein turnover and thyroid hormone metabolism in adaptive thermogenesis that facilitates body fat recovery during weight regain

Objective: The recovery of body composition after weight loss is characterized by an accelerated rate of fat recovery (preferential catch-up fat) resulting partly from an adaptive suppression of thermogenesis. Although the skeletal muscle has been implicated as an effector site for such thrifty (energy conservation) metabolism driving catch-up fat, the underlying mechanisms remain to be elucidated. We test here the hypothesis that this thrifty metabolism driving catch-up fat could reside in a reduced rate of protein turnover (an energetically costly “futile” cycle) and in altered local thyroid hormone metabolism in skeletal muscle.Methods: Using a validated rat model of semistarvation-refeeding in which catch-up fat is driven solely by suppressed thermogenesis, we measured after 1 week of refeeding in refed and control animals the following: (i) in-vivo rates of protein synthesis in hindlimb skeletal muscles using the flooding dose technique of 13C-labeled valine incorporation in muscle protein, (ii) ex-vivo muscle assay of net formation of thyroid hormone tri-iodothyronine (T3) from precursor hormone thyroxine (T4), and (iii) protein expression of skeletal muscle deiodinases (type 1, 2, and 3).Results: We show that after 1 week of calorie-controlled refeeding, the fractional protein synthesis rate was lower in skeletal muscles of refed animals than in controls (by 30–35%, p < 0.01) despite no between-group differences in the rate of skeletal muscle growth or whole-body protein deposition—thereby underscoring concomitant reductions in both protein synthesis and protein degradation rates in skeletal muscles of refed animals compared to controls. These differences in skeletal muscle protein turnover during catch-up fat were found to be independent of muscle type and fiber composition, and were associated with a slower net formation of muscle T3 from precursor hormone T4, together with increases in muscle protein expression of deiodinases which convert T4 and T3 to inactive forms.Conclusions: These results suggest that diminished skeletal muscle protein turnover, together with altered local muscle metabolism of thyroid hormones leading to diminished intracellular T3 availability, are features of the thrifty metabolism that drives the rapid restoration of the fat reserves during weight regain after caloric restriction

A first update on mapping the human genetic architecture of COVID-19

peer reviewe

Les papillomavirus humains dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures : optimisation de méthodes de détection et étude de populations à risque

The Human Papillomavirus (HPV) are involved in almost 100% of cervical cancers. Recently, HPVs have been recognized as the cause of tumors of the upper aerodigestive tract, especially of squamous cell carcinoma of the oropharynx. In France, the proportion of oropharyngeal HPV-related tumors is unknown, partly because viral testing is not in guidelines. Moreover, assess the proportion of HPV-­positive tumors in tumor banks is difficult because the tumor samples were fixed in formalin and embedded in paraffin (FFPE), which complicates detection techniques. We tested a high risk HPV detection method, indicated for liquid based pap smear, on FFPE samples. We compared this technique to the gold-­standard : PCR (Polymerase Chain Reaction) followed by electrophoresis. Our results indicate that this technique is applicable to FFPE samples and even appears to be more sensitive. The majority of French patients (2/3) with head and neck consult with an advanced stage of disease. This is explained in part by the lack of organized screening of these cancers, contrary to breast, prostate, cervical, or colorectal cancers. But an early treatment is essential to increase the survival rate. We therefore conducted a prospective study on patients with head and neck tumors to test the oral brushing as screening cancer and HPV detection. We found tumor and/or dystrophic cells in 97.8% of patients with biopsy, and in 88.9% of patients by brushing. Compared with biopsy, our results suggested that smear has similar specificity for HPV detection in tumors (94.4%), but lower sensitivity (66.7%). This study has shown an HPV-related tumor in 12.2% of cases. Among them, we detected by brushing (in healthy area) an oral infection by high-risk HPV in 53.3% of cases. WHO has classified HPV as carcinogenic agents since 1995, and determined that patients who developed cervical cancer are six-times more likely to develop another HPV-related tumor. In this context, we have planned a multicenter prospective study to detect oral HPV infection in patients with a pre-neoplastic or neoplastic lesion of the cervix. Co-infection rate of the two anatomical sites is unknown in women infected with genital level. Insofar oral infection could be the cause of a second tumor location, it seems important to know how much women are co-infected to propose thereafter a special monitoring. The preventive vaccination, which exists against HPV 16 and 18 in the prevention of cervical cancer, is a future perspective. Because HPV 16 is found in 90% of HPV-related squamous cell carcinoma of the oropharynx, extending vaccine recommendations emerge as a new public health issue.Les Papillomavirus Humains (HPV) sont responsables de près de 100% des cancers du col utérin. Récemment, ces HPV sont apparus comme étant aussi la cause de certaines tumeurs des voies aéro-digestives supérieures, et particulièrement des carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx. En France, la proportion des tumeurs oropharyngées HPV-induites est mal connue, notamment parce que le dépistage viral n’est pas recommandé. De plus, il est difficile d’évaluer la proportion de tumeurs HPV positives dans les tumorothèques car les échantillons tumoraux sont fixés dans du formol puis incluses en paraffine (FFIP), ce qui complexifie les techniques de détection. Nous avons, au cours de nos travaux, testé une méthode de détection des HPV à haut risque oncogène indiquée pour le traitement des frottis en phase liquide. Nous l’avons mise à l’épreuve sur des prélèvements FFIP et comparée à la technique de référence qu’est la PCR (Polymerase Chain Reaction) suivie d’une électrophorèse sur gel. Nos résultats indiquent que cette technique est applicable aux prélèvements tissulaires et apparaît même comme étant plus sensible. En France, deux tiers des patients atteints de tumeurs des VADS sont pris en charge à des stades tardifs. Ceci s’explique en partie par l’absence de dépistage organisé de ces cancers. Nous avons donc mené́ une étude prospective sur des patients atteints d’une tumeur des VADS afin de tester le frottis oral comme technique de dépistage des cancers mais également des infections par les HPV. Nos résultats indiquent que le frottis a une spécificité́ proche de celle de la biopsie (94,4%) pour le dépistage des cancers des VADS, mais une moindre sensibilité (66,7%). Cette étude nous a permis de mettre en évidence une tumeur HPV-induite dans 12,2% des cas. Parmi eux, nous avons détecté́ grâce à un frottis buccal (en zone saine) une infection par un HPV à haut risque oncogène dans 53,3% des cas. L’OMS a classé les HPV comme agents carcinogènes depuis 1995, et a établi que les patientes ayant développé́ un cancer du col utérin avaient un risque 6 fois plus élevé́ de développer une autre tumeur HPV-induite. Dans ce contexte, nous avons prévu une étude prospective multicentrique visant à dépister une infection orale par un HPV oncogène chez des patientes porteuses d’une lésion pré-néoplasique ou néoplasique du col utérin. Le taux de co-infection des deux sites anatomiques est inconnu chez les femmes infectées au niveau génital. Dans la mesure où l’infection orale pourrait être à l’origine d’une seconde localisation tumorale, il semble important d’en connaître la proportion afin de proposer par la suite un suivi particulier aux populations « à risque ». Au-delà̀ des traitements des cancers avérés se pose la question de la vaccination préventive, qui existe contre les HPV 16 et 18 dans la prévention des cancers du col utérin. Le type 16 étant retrouvé dans 90% des tumeurs épidermoïdes de l’oropharynx HPV-induites, l’extension des recommandations vaccinales apparaît comme une nouvelle question de santé publique

Human Papillomavirus in Head and Neck cancer : optimization of detection methods and study of risk populations

Les Papillomavirus Humains (HPV) sont responsables de près de 100% des cancers du col utérin. Récemment, ces HPV sont apparus comme étant aussi la cause de certaines tumeurs des voies aérodigestives supérieures, et particulièrement des carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx. En France, la proportion des tumeurs oropharyngées HPV-induites est mal connue, notamment parce que le dépistage viral n’est pas recommandé. De plus, il est difficile d’évaluer la proportion de tumeurs HPV positives dans les tumorothèques car les échantillons tumoraux sont fixés dans du formol puis inclus en paraffine (FFIP), ce qui complexifie les techniques de détection. Nous avons, au cours de nos travaux, testé une méthode de détection des HPV à haut risque oncogène indiquée pour le traitement des frottis en phase liquide. Nous l’avons mise à l’épreuve sur des prélèvements FFIP et comparée à la technique de référence qu’est la PCR (Polymerase Chain Reaction) suivie d’une électrophorèse sur gel. Nos résultats indiquent que cette technique est applicable aux prélèvements tissulaires et apparaît même comme étant plus sensible. En France, deux tiers des patients atteints de tumeurs des VADS sont pris en charge à des stades tardifs. Ceci s’explique en partie par l’absence de dépistage organisé de ces cancers. Nous avons donc mené une étude prospective sur des patients atteints d’une tumeur des VADS afin de tester le frottis oral comme technique de dépistage des cancers mais également des infections par les HPV. Nos résultats indiquent que le frottis a une spécificité proche de celle de la biopsie (94,4%) pour le dépistage des cancers des VADS, mais une moindre sensibilité (66,7%). Cette étude nous a permis de mettre en évidence une tumeur HPV-induite dans 12,2% des cas. Parmi eux, nous avons détecté grâce à un frottis buccal (en zone saine) une infection par un HPV à haut risque oncogène dans 53,3% des cas. L’OMS a classé les HPV comme agents carcinogènes depuis 1995, et a établi que les patientes ayant développé un cancer du col utérin avaient un risque 6 fois plus élevé de développer une autre tumeur HPV-induite. Dans ce contexte, nous avons prévu une étude prospective multi-centrique visant à dépister une infection orale par un HPV oncogène chez des patientes porteuses d’une lésion pré-néoplasique ou néoplasique du col utérin. Le taux de co-infection des deux sites anatomiques est inconnu chez les femmes infectées au niveau génital. Dans la mesure où l’infection orale pourrait être à l’origine d’une seconde localisation tumorale, il semble important d’en connaître la proportion afin de proposer par la suite un suivi particulier aux populations « à risque ». Au-delà des traitements des cancers avérés se pose la question de la vaccination préventive, qui existe contre les HPV 16 et 18 dans la prévention des cancers du col utérin. Le type 16 étant retrouvé dans 90% des tumeurs épidermoïdes de l’oropharynx HPV-induites, l’extension des recommandations vaccinales apparaît comme une nouvelle question de santé publiqueThe Human Papillomavirus (HPV) are involved in almost 100% of cervical cancers. Recently, HPVs have been recognized as the cause of tumors of the upper aerodigestive tract, especially of squamous cell carcinoma of the oropharynx. In France, the proportion of oropharyngeal HPV-related tumors is unknown, partly because viral testing is not in guidelines. Moreover, assess the proportion of HPV-positive tumors in tumor banks is difficult because the tumor samples were fixed in formalin and embedded in paraffin (FFPE), which complicates detection techniques. We tested a high risk HPV detection method, indicated for liquid based pap smear, on FFPE samples. We compared this technique to the gold-standard : PCR (Polymerase Chain Reaction) followed by electrophoresis. Our results indicate that this technique is applicable to FFPE samples and even appears to be more sensitive. The majority of French patients (2/3) with head and neck consult with an advanced stage of disease. This is explained in part by the lack of organized screening of these cancers, contrary to breast, prostate, cervical, or colorectal cancers. But an early treatment is essential to increase the survival rate. We therefore conducted a prospective study on patients with head and neck tumors to test the oral brushing as screening cancer and HPV detection. We found tumor and/or dystrophic cells in 97.8% of patients with biopsy, and in 88.9% of patients by brushing. Compared with biopsy, our results suggested that smear has similar specificity for HPV detection in tumors (94.4%), but lower sensitivity (66.7%). This study has shown an HPV-related tumor in 12.2% of cases. Among them, we detected by brushing (in healthy area) an oral infection by high-risk HPV in 53.3% of cases. WHO has classified HPV as carcinogenic agents since 1995, and determined that patients who developed cervical cancer are six-times more likely to develop another HPV-related tumor. In this context, we have planned a multicenter prospective study to detect oral HPV infection in patients with a pre-neoplastic or neoplastic lesion of the cervix. Co-infection rate of the two anatomical sites is unknown in women infected with genital level. Insofar oral infection could be the cause of a second tumor location, it seems important to know how much women are co-infected to propose thereafter a special monitoring. The preventive vaccination, which exists against HPV 16 and 18 in the prevention of cervical cancer, is a future perspective. Because HPV 16 is found in 90% of HPV-related squamous cell carcinoma of the oropharynx, extending vaccine recommendations emerge as a new public health issu

Perforation du voile du palais suite à une intubation prolongée

Un homme de 69 ans, porteur de prothèses adjointes complètes, présente une perforation au niveau du voile du palais dans un contexte d’intubation oro-trachéale prolongée. L’exploration et les examens complémentaires n’objectivent pas de pathologie tumorale. Cette perforation amène une communication bucco-pharyngée, entraînant une voix nasonnée et un reflux nasal de l’alimentation liquide. Un obturateur vélaire en résine, solidaire de sa prothèse maxillaire, est conçu. La thérapeutique retenue est non invasive, rapide à mettre en oeuvre, efficace et évolutive. Elle peut être transitoire ou constituer une alternative à la chirurgie lorsque celle-ci s’avère impossible

Imagerie des cellules bêta pancréatiques (développement d'un radiotraceur pour le diagnostic et le suivi thérapeutique du diabète)

AIX-MARSEILLE2-BU Pharmacie (130552105) / SudocSudocFranceF

Influence de différents agents socialisateurs sur le comportement de persévérance dans des activités sportives

National audienc