Advances in tetrahydropyrido[1,2-a]isoindolone (valmerins) series: Potent glycogen synthase kinase 3 and cyclin dependent kinase 5 inhibitors.

International audienceAn efficient synthetic strategy was developed to modulate the structure of the tetrahydropyridine isoindolone (Valmerin) skeleton. A library of more than 30 novel final structures was generated. Biological activities on CDK5 and GSK3 as well as cellular effects on cancer cell lines were measured for each novel compound. Additionally docking studies were performed to support medicinal chemistry efforts. A strong GSK3/CDK5 dual inhibitor (38, IC50 GSK3/CDK5 32/84 nM) was obtained. A set of highly selective GSK3 inhibitors was synthesized by fine-tuning structural modifications (29 IC50 GSK3/CDK5 32/320 nM). Antiproliferative effects on cells were correlated with the in vitro kinase activities and the best effects were obtained with lung and colon cell lines

Synthèse de nouveaux modulateurs des PPARs pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique

Les PPARs (Peroxisome Proliferators Activated Receptors) sont des facteurs de transcription de la famille des récepteurs nucléaires et jouent un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie et la métabolisation des acides gras. Ils constituent donc actuellement une cible thérapeutique de choix pour lutter contre le diabète de type II et le syndrome métabolique. Trois sous-types (a, g et d) sont décrits à ce jour. Dans la mesure où le PPAR d est le plus mal connu, nous avons cherché à élaborer des molécules originales et sélectives de ce sous-type. Une série de composés possédant les motifs benzothiazole ou triazine ont été synthétisés. Les différents pharmacophores ont été introduit via des réactions de substitution, de métalation ou de couplages palladiés. Les premiers résultats pharmacologiques en notre possession montrent que les composés benzothiazoles activent simultanément les sous-types a et d. Par ailleurs, dans le cadre d'un consortium national, le deuxième volet de ce travail repose sur la conception et l'évaluation pharmacologique de nouveaux agonistes mixtes a/g afin de combiner les effets bénéfiques de ces deux sous-types. La structure 7-azaindolique a été retenue comme partie lipophile, sur laquelle une chaîne acide 2-alkoxy-3-phénoxypropanoïque a été introduite. Après avoir effectuées diverses pharmacomudulations, quatre composés racémiques se sont avérés très intéressants sur les PPARs a et g. L'énantiomère S a alors été synthétisé par résolution enzymatique. Le meilleur ligand obtenu constitue actuellement une tête de série dans la recherche de nouveaux co-agonistes PPARs a/g performants.ORLEANS-BU Sciences (452342104) / SudocSudocFranceF