Response to First Course of Intensified Immunosuppression in Genetically-Stratified Steroid Resistant Nephrotic Syndrome

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Intensified immunosuppression in steroid-resistant nephrotic syndrome is broadly applied, with disparate outcomes. This review of patients from the United Kingdom National Study of Nephrotic Syndrome cohort aimed to improve disease stratification by determining, in comprehensively genetically screened patients with steroid-resistant nephrotic syndrome, if there is an association between response to initial intensified immunosuppression and disease progression and/or post-transplant recurrence. DESIGN, SETTING, PARTICIPANTS, & MEASUREMENTS: Pediatric patients with steroid-resistant nephrotic syndrome were recruited via the UK National Registry of Rare Kidney Diseases. All patients were whole-genome sequenced, whole-exome sequenced, or steroid-resistant nephrotic syndrome gene-panel sequenced. Complete response or partial response within 6 months of starting intensified immunosuppression was ascertained using laboratory data. Response to intensified immunosuppression and outcomes were analyzed according to genetic testing results, pattern of steroid resistance, and first biopsy findings. RESULTS: Of 271 patients, 178 (92 males, median onset age 4.7 years) received intensified immunosuppression with response available. A total of 4% of patients with monogenic disease showed complete response, compared with 25% of genetic-testing-negative patients (P=0.02). None of the former recurred post-transplantation. In genetic-testing-negative patients, 97% with complete response to first intensified immunosuppression did not progress, whereas 44% of nonresponders developed kidney failure with 73% recurrence post-transplant. Secondary steroid resistance had a higher complete response rate than primary/presumed resistance (43% versus 23%; P=0.001). The highest complete response rate in secondary steroid resistance was to rituximab (64%). Biopsy results showed no correlation with intensified immunosuppression response or outcome. CONCLUSIONS: Patients with monogenic steroid-resistant nephrotic syndrome had a poor therapeutic response and no post-transplant recurrence. In genetic-testing-negative patients, there was an association between response to first intensified immunosuppression and long-term outcome. Patients with complete response rarely progressed to kidney failure, whereas nonresponders had poor kidney survival and a high post-transplant recurrence rate. Patients with secondary steroid resistance were more likely to respond, particularly to rituximab

Probing structural and electronic properties of h-BN by HRTEM and STM

International audienceAfter the discovery of graphene and its consequences in the field of nanoscience and nanomaterials, there has been a growing interest in 2D materials and also their vertical stacking due to unique properties and potential applications.[1] For instance, it was shown the transport properties of exfoliated graphene supported by hexagonal boron nitride (h-BN) could approach the intrinsic graphene limits.[2] Nevertheless, studying the structural properties of 2D materials and 2D heterostructures is crucial to understand their physical and chemical properties. Our motivations have been to exploit state of the art aberration-corrected high resolution transmission electron microscopy (HRTEM) and scanning tunneling microscopy (STM) to study the structure and electronic properties of graphene (G), h-BN and G/h-BN heterostructures. HRTEM analyses were conducted with a JEOL ARM microscope equipped together with a cold FEG, an aberration corrector for the objective lens and a One view camera (Gatan). Notably, we used high-speed atomic-scale imaging to study with unprecedented dynamics (up to 25 fps) the nucleation and growth mechanisms of triangular holes in h-BN under beam irradiation (Figure 1). The direct observation of B and N atom sputtering and surface reconstruction processes allow understanding how the triangular shape and orientation of holes are maintained during the growth. Interestingly, by studying the effects of the electron dose and the number of BN layers, we demonstrate that these atomic-scale processes are simultaneously driven by kinetic and thermodynamic effects. Further works are in progress to study the stability of h-BN/G stacking under electron-beam irradiation. STM analyses were carried out with low temperature STM at 4 K, on 2D heterostructures that consist in a few layers of graphene doped with nitrogen on thick exfoliated flakes of BN deposited on SiO 2. Remarkably, we show that STM allows identifying and characterizing ionization defects within the BN flakes below the graphene layers (Figure 2). This study opens new avenues to probe the electronic interactions between this two stacked materials

<i>TBC1D8B </i>Loss-of-Function Mutations Lead to X-Linked Nephrotic Syndrome via Defective Trafficking Pathways

International audienceSteroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) is characterized by high-range proteinuria and most often focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS). Identification of mutations in genes causing SRNS has improved our understanding of disease mechanisms and highlighted defects in the podocyte, a highly specialized glomerular epithelial cell, as major factors in disease pathogenesis. By exome sequencing, we identified missense mutations in TBC1D8B in two families with an X-linked early-onset SRNS with FSGS. TBC1D8B is an uncharacterized Rab-GTPase-activating protein likely involved in endocytic and recycling pathways. Immunofluorescence studies revealed TBC1D8B presence in human glomeruli, and affected individual podocytes displayed architectural changes associated with migration defects commonly found in FSGS. In zebrafish we demonstrated that both knockdown and knockout of the unique TBC1D8B ortholog-induced proteinuria and that this phenotype was rescued by human TBC1D8B mRNA injection, but not by either of the two mutated mRNAs. We also showed an interaction between TBC1D8B and Rab11b, a key protein in vesicular recycling in cells. Interestingly, both internalization and recycling processes were dramatically decreased in affected individuals' podocytes and fibroblasts, confirming the crucial role of TBC1D8B in the cellular recycling processes, probably as a Rab11b GTPase-activating protein. Altogether, these results confirmed that pathogenic variations in TBC1D8B are involved in X-linked podocytopathy and points to alterations in recycling processes as a mechanism of SRNS

Sumoylation inhibits α-synuclein aggregation and toxicity

Sumoylation of α-synuclein decreases its rate of aggregation and its deleterious effects in vitro and in vivo

Using the zebrafish in the functional assessment of new genetic mutations involved in hereditary podocytopathies

Le syndrome néphrotique est une néphropathie glomérulaire fréquente caractérisée par une protéinurie abondante, conséquence d'une perte de l'architecture du podocyte, une des cellules essentielles de la barrière de filtration glomérulaire. L'avènement de la génétique a permis de mettre en évidence des mutations dans une cinquantaine de gènes chez 30% des patients résistants aux corticoïdes ou aux immunosuppresseurs (SNCR). Cependant, l'origine génétique reste indéterminée chez le reste de ces patients. Par séquençage d'exome, nous avons cherché des mutations dans de nouveaux gènes dans des familles atteintes de SNCR. Une fois un gène candidat identifié, nous avons analysé la pathogénicité de la ou des mutations identifiées dans un modèle in vitro de culture cellulaire, et dans un modèle in vivo de poisson-zèbre (ZF). Nous avons d'abord mis en évidence des mutations dans le gène TBC1D8B dans deux familles de SNCR de survenue précoce. TBC1D8B a été très peu étudiée dans la littérature mais est prédite comme une Rab-GTPase Activating Protein (Rab-GAP), c'est à dire ayant la capacité d'inactiver certaines Rab-GTPases (non identifiées). Chez le ZF, l'inactivation de tbc1d8b induit un œdème péricardique, marqueur indirect des lésions rénales, associé à une perte de l'architecture des podocytes. La protéinurie a été confirmée par la détection de fluorescence dans les cellules tubulaires après l'injection d'un dextran fluorescent de 500kDa chez les poissons mutés, témoin d'un passage glomérulaire. Les Rab étant impliquées dans le trafic vésiculaire, nous avons étudié, dans les podocytes ou les fibroblastes de patients, le recyclage du récepteur de la transferrine et avons montré que les mutations p.Q246H et p.F291S étaient associées à un défaut de son recyclage. Nous avons également mis en évidence une interaction entre TBC1D8B et Rab11b, un acteur majeur du recyclage des vésicules provenant du compartiment de recyclage péri-nucléaire. Ces données confirment que les mutations de TBC1D8B sont responsables de SNCR chez nos patients par défaut du recyclage dépendant de Rab11b, et suggèrent que TBC1D8B est une Rab-GAP de Ra11b. Nous avons ensuite identifié le variant p.R28W dans le gène TRIM3 (tripartite motif containing 3) ségrégeant avec la maladie dans une famille dans laquelle 4 personnes ont présenté un SNCR autosomique dominante (AD). Dans les neurones, la protéine TRIM3 joue un rôle dans le trafic vésiculaire dans un complexe protéique comprenant la protéine a-actinine 4. Des mutations du gène ACTN4 codant l'a-actinine 4 ont été décrites dans la survenue de SNCR AD. Les patients porteurs de la mutation p.R28W étaient également porteurs d'un polymorphisme rare et non pathogène p.V801M d'ACTN4. Nous avons d'abord montré que l'injection d'ARNm muté codant pour TRIM3 p.R28W dans des embryons de poisson-zèbre, entraînait un phénotype identique à celui décrit précédemment, avec une désorganisation de l'architecture des podocytes. Dans les podocytes en culture, TRIM3 p.R28W était délocalisé au niveau des fibres d'actine. Malgré une interaction normale entre TRIM3 p.R28W et l'a-actinine 4, le trafic vésiculaire le long des fibres d'actine était altéré. La présence du polymorphisme p.V801M de l'a-actinine 4 ne modifiait pas le phénotype. Un autre variant (p.R433C) du gène TRIM3 a été identifié chez un patient ayant présenté un SNCR sporadique de survenue tardive, sans possibilité d'étudier la ségrégation du variant dans la famille. Les études chez le ZF ont montré le même phénotype après injection d'ARNm muté. Ces résultats suggèrent que des mutations dominantes du gène TRIM3 peuvent, comme celles d'ACTN4, conduire à un SNCR AD. Dans cette thèse, nous avons mis en évidence de nouveaux mécanismes moléculaires conduisant aux lésions podocytaires. En effet, ces données suggèrent que le recyclage dans le podocyte tient une place fondamentale dans le développement de certaines podocytopathies, ce qui n'avait jamais été montré auparavant.Steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) is characterized by a high range proteinuria and more often focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS) on kidney biopsy. Identification of genes causing SRNS has improved our understanding of disease mechanisms and points to defects in the glomerular epithelial cell, the podocyte, as a major factor in disease pathogenesis. In this thesis, mutations in new causative genes were searched by exome sequencing. Functional analyses were performed both in vivo in zebrafish and in vitro in cultured cells. We first identified mutations in TBC1D8B in two families of early-onset SRNS. TBC1D8B has poorly been studied before in the literature, but is predicted to act as a Rab-GTPase Activating Protein (Rab-GAP), through its ability to inactivate some as yet unidentified Rab-GTPases. In zebrafish, tbc1d8b inactivation induces pericardial edema, a surrogate of nephrotic syndrome in zebrafish. Electron microscopy revealed foot-process effacement and focally irregular morphology of preserved foot processes in knock-out fish. Glomerular protein leakage was confirmed by fluorescence in tubular cells six hours after a 500kDa high-molecular-weight FITC-dextran injection at 96hpf, revealing increased glomerular permeability. Since Rabs are involved in vesicular trafficking, we studied transferrin receptor recycling in patient podocytes or fibroblasts. We showed that the p.Q246H and p.F291S mutations were associated with a defect in its recycling. We also demonstrated an interaction between TBC1D8B and Rab11b, a major player in the recycling of vesicles from the perinuclear recycling compartment to the plasma membrane. Togother, these data confirm that TBC1D8B mutations are leading to SRNS in our patients through a Rab11b-dependent recycling default, suggesting that TBC1D8B is a Ra11b Rab-GAP. We then identified a dominant missense mutation (c.82C>T, p.R28W) in Tripartite Motif Containing 3 gene (TRIM3) in four affected members of a family with late onset FSGS. In neurons, TRIM3 is known to act in vesicular trafficking along actin fibers in a complex that includes a-actinin 4. Mutations in ACTN4 encoding a-actinin 4 have been previously described in autosomal dominant FSGS. Patients with the p.R28W mutation also harbored a rare, nonpathogenic polymorphism of ACTN4 (p.V801M). We first showed that mutated (TRIM3 p.R28W) mRNA injection in zebrafish embryos led to pericardial edema, associated with a loss of podocyte architecture on electron microscopy. Despite a normal interaction between TRIM3 and a-actinin 4 in cultured podocytes, the vesicular trafficking along actin fibers was altered as shown by a delay in the transferrin recycling. The p.V801M variation in ACTN4 did not modify the observed phenotype. Another mutation p.R433C gene has been found in a sporadic late-onset SRNS, without any possibility to study the segregation of this variation in the family. As preliminary results, zebrafish exhibited the same pericardial edema when injected with the mutated mRNA. In this thesis, we have highlighted new molecular mechanisms leading to podocyte dysfunctions. Indeed, these data suggest that alterations of recycling in podocytes play a fundamental role in the development of podocytopathies. This mechanism had never been characterized

Utilisation du zebrafish dans l'évaluation fonctionnelle de nouveaux gènes impliqués dans les podocytopathies héréditaires

Steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) is characterized by a high range proteinuria and more often focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS) on kidney biopsy. Identification of genes causing SRNS has improved our understanding of disease mechanisms and points to defects in the glomerular epithelial cell, the podocyte, as a major factor in disease pathogenesis. In this thesis, mutations in new causative genes were searched by exome sequencing. Functional analyses were performed both in vivo in zebrafish and in vitro in cultured cells. We first identified mutations in TBC1D8B in two families of early-onset SRNS. TBC1D8B has poorly been studied before in the literature, but is predicted to act as a Rab-GTPase Activating Protein (Rab-GAP), through its ability to inactivate some as yet unidentified Rab-GTPases. In zebrafish, tbc1d8b inactivation induces pericardial edema, a surrogate of nephrotic syndrome in zebrafish. Electron microscopy revealed foot-process effacement and focally irregular morphology of preserved foot processes in knock-out fish. Glomerular protein leakage was confirmed by fluorescence in tubular cells six hours after a 500kDa high-molecular-weight FITC-dextran injection at 96hpf, revealing increased glomerular permeability. Since Rabs are involved in vesicular trafficking, we studied transferrin receptor recycling in patient podocytes or fibroblasts. We showed that the p.Q246H and p.F291S mutations were associated with a defect in its recycling. We also demonstrated an interaction between TBC1D8B and Rab11b, a major player in the recycling of vesicles from the perinuclear recycling compartment to the plasma membrane. Togother, these data confirm that TBC1D8B mutations are leading to SRNS in our patients through a Rab11b-dependent recycling default, suggesting that TBC1D8B is a Ra11b Rab-GAP. We then identified a dominant missense mutation (c.82C>T, p.R28W) in Tripartite Motif Containing 3 gene (TRIM3) in four affected members of a family with late onset FSGS. In neurons, TRIM3 is known to act in vesicular trafficking along actin fibers in a complex that includes a-actinin 4. Mutations in ACTN4 encoding a-actinin 4 have been previously described in autosomal dominant FSGS. Patients with the p.R28W mutation also harbored a rare, nonpathogenic polymorphism of ACTN4 (p.V801M). We first showed that mutated (TRIM3 p.R28W) mRNA injection in zebrafish embryos led to pericardial edema, associated with a loss of podocyte architecture on electron microscopy. Despite a normal interaction between TRIM3 and a-actinin 4 in cultured podocytes, the vesicular trafficking along actin fibers was altered as shown by a delay in the transferrin recycling. The p.V801M variation in ACTN4 did not modify the observed phenotype. Another mutation p.R433C gene has been found in a sporadic late-onset SRNS, without any possibility to study the segregation of this variation in the family. As preliminary results, zebrafish exhibited the same pericardial edema when injected with the mutated mRNA. In this thesis, we have highlighted new molecular mechanisms leading to podocyte dysfunctions. Indeed, these data suggest that alterations of recycling in podocytes play a fundamental role in the development of podocytopathies. This mechanism had never been characterized.Le syndrome néphrotique est une néphropathie glomérulaire fréquente caractérisée par une protéinurie abondante, conséquence d'une perte de l'architecture du podocyte, une des cellules essentielles de la barrière de filtration glomérulaire. L'avènement de la génétique a permis de mettre en évidence des mutations dans une cinquantaine de gènes chez 30% des patients résistants aux corticoïdes ou aux immunosuppresseurs (SNCR). Cependant, l'origine génétique reste indéterminée chez le reste de ces patients. Par séquençage d'exome, nous avons cherché des mutations dans de nouveaux gènes dans des familles atteintes de SNCR. Une fois un gène candidat identifié, nous avons analysé la pathogénicité de la ou des mutations identifiées dans un modèle in vitro de culture cellulaire, et dans un modèle in vivo de poisson-zèbre (ZF). Nous avons d'abord mis en évidence des mutations dans le gène TBC1D8B dans deux familles de SNCR de survenue précoce. TBC1D8B a été très peu étudiée dans la littérature mais est prédite comme une Rab-GTPase Activating Protein (Rab-GAP), c'est à dire ayant la capacité d'inactiver certaines Rab-GTPases (non identifiées). Chez le ZF, l'inactivation de tbc1d8b induit un œdème péricardique, marqueur indirect des lésions rénales, associé à une perte de l'architecture des podocytes. La protéinurie a été confirmée par la détection de fluorescence dans les cellules tubulaires après l'injection d'un dextran fluorescent de 500kDa chez les poissons mutés, témoin d'un passage glomérulaire. Les Rab étant impliquées dans le trafic vésiculaire, nous avons étudié, dans les podocytes ou les fibroblastes de patients, le recyclage du récepteur de la transferrine et avons montré que les mutations p.Q246H et p.F291S étaient associées à un défaut de son recyclage. Nous avons également mis en évidence une interaction entre TBC1D8B et Rab11b, un acteur majeur du recyclage des vésicules provenant du compartiment de recyclage péri-nucléaire. Ces données confirment que les mutations de TBC1D8B sont responsables de SNCR chez nos patients par défaut du recyclage dépendant de Rab11b, et suggèrent que TBC1D8B est une Rab-GAP de Ra11b. Nous avons ensuite identifié le variant p.R28W dans le gène TRIM3 (tripartite motif containing 3) ségrégeant avec la maladie dans une famille dans laquelle 4 personnes ont présenté un SNCR autosomique dominante (AD). Dans les neurones, la protéine TRIM3 joue un rôle dans le trafic vésiculaire dans un complexe protéique comprenant la protéine a-actinine 4. Des mutations du gène ACTN4 codant l'a-actinine 4 ont été décrites dans la survenue de SNCR AD. Les patients porteurs de la mutation p.R28W étaient également porteurs d'un polymorphisme rare et non pathogène p.V801M d'ACTN4. Nous avons d'abord montré que l'injection d'ARNm muté codant pour TRIM3 p.R28W dans des embryons de poisson-zèbre, entraînait un phénotype identique à celui décrit précédemment, avec une désorganisation de l'architecture des podocytes. Dans les podocytes en culture, TRIM3 p.R28W était délocalisé au niveau des fibres d'actine. Malgré une interaction normale entre TRIM3 p.R28W et l'a-actinine 4, le trafic vésiculaire le long des fibres d'actine était altéré. La présence du polymorphisme p.V801M de l'a-actinine 4 ne modifiait pas le phénotype. Un autre variant (p.R433C) du gène TRIM3 a été identifié chez un patient ayant présenté un SNCR sporadique de survenue tardive, sans possibilité d'étudier la ségrégation du variant dans la famille. Les études chez le ZF ont montré le même phénotype après injection d'ARNm muté. Ces résultats suggèrent que des mutations dominantes du gène TRIM3 peuvent, comme celles d'ACTN4, conduire à un SNCR AD. Dans cette thèse, nous avons mis en évidence de nouveaux mécanismes moléculaires conduisant aux lésions podocytaires. En effet, ces données suggèrent que le recyclage dans le podocyte tient une place fondamentale dans le développement de certaines podocytopathies, ce qui n'avait jamais été montré auparavant

Étude clinique et génétique des formes familiales de néphrose cortico-sensible à propos de 59 familles

Familial steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS) is a rare condition. The disease pathophysiology remains elusive. However, bi-allelic mutations in the EMP2 gene were identified, and specific variations in HLA-DQA1 were linked to a high risk to develop the disease. Clinical data were analyzed in 59 SSNS families. EMP2 gene was sequenced in families with a potential autosomal recessive (AR) inheritance. Exome sequencing was performed in a subset of 13 families with potential AR inheritance. Two variations in HLA-DQA1 were genotyped in the whole cohort. Transmission was compatible with an AR (n=33) or dominant (AD-n=26) inheritance, assuming that familial SSNS is a monogenic trait. Clinical features did not differ between AR and AD groups. Intra-familial variability regarding the age at diagnosis was low in each group. All patients, including primary (n=7) and secondary-SRNS (n=13) were sensitive to additional immunosuppressive therapy. Both HLA-DQA1 variations were found to be highly linked to the disease (OR=4.34 and OR=4.89; p<0.001). Exome sequencing did not reveal any pathogenic mutation, nor EMP2 sequencing. Altogether, these results highlight the clinical and genetic heterogeneity in familial SSNS. Clinical findings sustain an immune origin, whatever initial steroid-sensitivity in all patients. The absence of variant shared by two families and the HLA-DQA1 variations enrichments suggest a complex mode of inheritance.Le syndrome néphrotique cortico-sensible familial (SNCS) est une maladie rare. Des formes récessives liées à des mutations dans le gène EMP2 ont été identifiées et des variations spécifiques de HLA-DQA1 ont été associées à sa survenue. Les données cliniques de 59 familles de SNCS ont été analysées. EMP2 a été séquencé dans des familles avec une hérédité autosomique récessive (AR). Un séquençage de l'exome a été effectué chez 13 patients présentant une potentielle transmission AR. Deux variants HLA-DQA1 rapportés dans les formes sporadiques de SNCS ont été génotypés dans l'ensemble de la cohorte. Dans l'hypothèse d'une hérédité mendélienne, une transmission AR ou dominante (AD) était compatible chez 33 et 26 familles. Les caractéristiques cliniques entre les groupes AR et AD étaient similaires et la variabilité intra-familiale concernant l'âge au diagnostic était faible dans chaque groupe. Tous les patients, y compris ceux présentant un SNCR primaire (n = 7) ou secondaires (n = 13) étaient sensibles à un traitement immunosuppresseur. Les variations HLA-DQA1 étaient fortement liées à la maladie (OR = 4.34 et OR = 4.89; p <0.001). Le séquençage d'exome n'a pas révélé de mutation pathogène dans le sous-groupe étudié. Le séquençage ciblé de EMP2 n'a pas mis en évidence de mutation dans ce gène. Ces résultats soulignent l'hétérogénéité clinique et génétique du SNCS familial. Les résultats cliniques soutiennent une origine immunitaire et ce quelle que soit la sensibilité initiale des patients aux corticoïdes. L'absence de variant partagé par deux familles ainsi que la présence des variants fréquents dans HLA-DQA1, suggèrent une héritabilité complexe de la maladie

Atteinte neurologique et syndrome néphrotique cortico-résistant

Les études génétiques portant sur le syndrome néphrotique (SN) héréditaire ont permis d’identifier plus de 60 gènes impliqués dans le développement de formes monogéniques de SN cortico-résistant, isolé ou syndromique, ce dernier étant parfois associé à des troubles neurologiques. Au cours des dernières décennies, diverses études ont établi des liens entre la physiologie des podocytes et celle des neurones, tant sur le plan morphologique (diaphragme de fente et synapse) que fonctionnel (plateformes de signalisation). Des variants dans des gènes codant des protéines s’exprimant dans différents compartiments du podocyte et des neurones sont responsables de phénotypes associant des lésions rénales avec protéinurie à des troubles neurologiques centraux et/ou périphériques. L’objectif de cette revue est de se concentrer sur les syndromes génétiques associant une protéinurie et une atteinte neurologique et de présenter les dernières avancées dans la description de ces troubles neuro-rénaux

Les grandes avancées en néphro-génétique pédiatrique

L’essor de la génétique au cours des dernières décennies a permis des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes conduisant aux maladies rénales héréditaires. Des premières études par clonage positionnel jusqu’à l’avènement du séquençage à haut débit (NGS), les techniques d’analyse du génome sont devenues de plus en plus performantes, avec un niveau de résolution extraordinaire. Les prix de séquençage se sont effondrés, passant d’un million de dollars (environ 940 millions d’euros) pour le séquençage du génome de James Watson en 2008, à quelques centaines d’euros pour le séquençage d’un génome aujourd’hui. Le diagnostic moléculaire tient ainsi une place centrale pour le diagnostic des patients et influe sur la prise en charge thérapeutique dans de nombreuses situations. Mais si le NGS est un outil performant pour l’identification de variants impliqués dans les maladies, il expose au risque de surinterprétation de certains variants, conduisant à des diagnostics erronés. Dans cette revue, nous proposons une brève rétrospective des étapes essentielles qui ont conduit aux connaissances actuelles et au développement du NGS pour l’étude des néphropathies héréditaires de l’enfant. Nous développerons ensuite les principales néphropathies héréditaires et les mécanismes moléculaires sous-jacents