Physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : une étude des biomarqueurs des fluides et de neuroimagerie focalisée sur la neuro-inflammation

Le système physiopathologique de la maladie d'Alzheimer (MA) s'organise à différentes échelles spatio-temporelles (moléculaire, cellulaire, cognitive...). L'organisation de ces sous-systèmes et de leurs perturbations dans la MA est à la base des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Une première étude a été effectuée sur la valeur diagnostique des biomarqueurs amyloïdes du liquide cérébrospinal. Cette étude a permis de révéler de fortes incohérences dans le cas d'un diagnostic purement biologique de MA et de la classification ATN. Elle permit de discuter brièvement l'emploi et l'interprétation de ces biomarqueurs dans ce contexte. La neuroinflammation prend une importance croissante dans la physiopathologie de la MA. Dans cette thèse, l'ensemble des travaux se sont basés sur le projet V.I.P. qui étudie le rôle de la neuroinflammation en imagerie tomographie par émission de positons (TEP) aux premiers stades de la MA. Ce projet est un essai clinique de phase 2 d'un composé anti-inflammatoire innovant dont l'effet est évalué en TEP scan ainsi qu'une évaluation neuropsychologique exhaustive. Une première étude a été effectuée sur les examens de la visite d'inclusion du projet V.I.P. et révéla l'hétérogénéité des profils neuroinflammatoires parmi les patients inclus, tant en termes de topographie que d'association avec leurs profils cliniques. Une deuxième étude montra que la variabilité des profils de neuroinflammation en TEP était également dissociée des profils de neurodégénérescence. Bien qu'introductifs à l'analyse longitudinale de l'effet du traitement, ces résultats montrèrent la difficulté de l'étude de la neuroinflammation aux premiers stades de la MA sur des aspects méthodologique et physiopathologique. La suite du projet V.I.P. permettra ainsi de discuter l'intérêt d'interventions immunologiques aux premiers stades de la MA.The pathophysiological system of Alzheimer's disease (AD) is organised at different spatio-temporal scales (genetic, molecular, cellular network, cognitive functioning...). The organisation of these subsystems and their dysfunctions in AD is the basis of diagnostic and early therapeutic strategies. A first study was performed on the diagnostic value of amyloid biomarkers in the cerebrospinal fluid. This study revealed a low consistency of these biomarkers using a purely biological diagnosis of AD and the ATN classification scheme. The implications of this result on the use and interpretation of these biomarkers in routine clinical practice was briefly discussed in this study. Neuroinflammation is gaining importance in AD pathophysiology and therapeutic research. In this thesis, a set of analyses was based on the V.I.P. project which is a phase two trial of a non-steroidal anti-inflammatory compound in early AD. Longitudinal difference on positron emission tomography (PET) imaging of the translocator protein is the primary end point of this project. A first trans-sectional study was performed using the baseline results of the V.I.P. project to elucidate the relationship of the inflammatory PET results with the neuropsychological measurements. This study revealed a strong heterogeneity of the inflammatory PET profiles in terms of intensity and highly variable relationships with the neuropsychological profiles. A second study showed that the variability of neuroinflammatory PET profiles was also unrelated to the regional atrophy profiles. These preliminary analyses highlight the need to study the impact of the heterogeneity of neuroinflammation in early AD on disease progression. The interest to implement immunological intervention in this context will be the subject of the V.I.P. trial

Clinical heterogeneity of neuro-inflammatory PET profiles in early Alzheimer’s disease

The relationship between neuroinflammation and cognition remains uncertain in early Alzheimer’s disease (AD). We performed a cross-sectional study to assess how neuroinflammation is related to cognition using TSPO PET imaging and a multi-domain neuropsychological assessment. A standard uptake value ratio (SUVR) analysis was performed to measure [18F]-DPA-714 binding using the cerebellar cortex or the whole brain as a (pseudo)reference region. Among 29 patients with early AD, the pattern of neuroinflammation was heterogeneous and exhibited no correlation with cognition at voxel-wise, regional or whole-brain level. The distribution of the SUVR values was independent of sex, APOE phenotype, early and late onset of symptoms and the presence of cerebral amyloid angiopathy. However, we were able to demonstrate a complex dissociation as some patients with similar PET pattern had opposed neuropsychological profiles while other patients with opposite PET profiles had similar neuropsychological presentation. Further studies are needed to explore how this heterogeneity impacts disease progression

Infections virales par l’Hépatite E et Zika : pathogenèse à l’interface mère-fœtus et rôle de la réponse immune

During pregnancy, the fetus is isolated from the mother by the placenta, which constitutes an efficient protective barrier. However, this barrier is not completely impermeable and allows various exchanges (nutrients, hormones, wastes …) in specific areas called maternal-fetal interfaces. In these areas, fetal cells are in direct contact with maternal blood and tissues. Among these interfaces, we can distinguish the decidua basalis (gestating endometrium wall) where the placental chorionic villi are deeply anchored, and the intervillous space where the floating villi bathe in the maternal blood. The access to the placenta is a process tightly regulated by different mechanisms. However, some pathogens that infect the mother can subvert these mechanisms, cross the placental barrier, and spread to the fetus. The family of TORCH pathogens (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus and Herpes) is best known for inducing such congenital infections. Alternatively, other less known or emerging viruses like Hepatitis E virus (HEV) and Zika virus (ZIKV) are also able to infect the maternal-fetal interface and cause severe outcomes that can be lethal for both the mother and the fetus. It’s in this context that fit my thesis work, articulated around three research axes. In the first part of my work, we focused on the pathogenesis of HEV and ZIKV at the maternal-fetal interface by identifying the cellular targets of the viruses and deciphering the functional consequences of their infection. Then, we studied the role of the decidual Natural Killer (dNK) cells, which account for 30% of total cells within the decidua basalis. These dNK cells are devoid of cytotoxic function in healthy conditions but they rather secrete various soluble factors that are essential for the success of pregnancy. In the second part of my work, we demonstrated that the decidual microenvironment dictates and regulates the effector functions of dNK cells. Moreover, we found that dNK cells are able to detect and limit the infection of decidual stromal cells by ZIKV. Finally, in a last part, we investigated the pathogenesis of HEV infection in another group of patients at high risk of developing serious forms, the elderly people. Thus, we highlighted that the development of severe forms is associated with the emergence of a population of CD8 T cells characterized by a high activation status associated with functional defects. In conclusion, my thesis work has shed light on the pathogenesis of HEV and ZIKV during pregnancy and beyond. In addition, they helped to demonstrate the importance of the local microenvironment in controlling the plasticity of immune cells.Durant la grossesse, le fœtus est séparé de la mère par le placenta qui constitue une barrière protectrice efficace. Cependant, cette barrière n’est pas totalement imperméable et permet de nombreux échanges (nutriments, hormones, déchets, ...) dans des zones bien spécifiques nommées interfaces materno-fœtales. Au niveau de ces zones, les cellules fœtales entrent en contact direct avec le sang et les tissus maternels. Parmi ces interfaces, on trouve notamment la decidua basalis (paroi de l’endomètre gestant) où les villosités choriales du placenta s’ancrent profondément et l’espace intervilleux où les villosités flottantes sont baignées par le sang maternel. L’accès au placenta au niveau de ces interfaces est un processus finement régulé par de nombreux mécanismes. Cependant, certains pathogènes qui infectent la mère peuvent détourner ces mécanismes, franchir la barrière placentaire et se disséminer au fœtus. La famille des pathogènes TORCH (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus et Herpes) est la plus connue pour induire des infections congénitales. Cependant d’autres virus moins connus ou émergents sont aussi capables d’infecter les interfaces mère-fœtus et de causer des complications graves pouvant être fatales pour la mère et le fœtus. Parmi ces virus, on retrouve notamment le virus de l’Hépatite E (VHE) et le virus Zika (ZIKV). C’est dans ce contexte que s’insèrent mes travaux de thèse qui s’articulent autour de trois axes. Dans la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse du VHE et du ZIKV à l’interface mère-fœtus en identifiant les cibles cellulaires des virus et en caractérisant les conséquences fonctionnelles de l’infection. Dans la seconde partie, nous avons étudié la fonction des cellules Natural Killer déciduales (dNK), qui représentent 30% des cellules de la decidua basalis. Ces cellules dNK ne sont pas cytotoxiques durant une grossesse physiologique mais elles sécrètent de nombreux facteurs solubles essentiels au bon déroulement de la grossesse. Nous avons démontré que les fonctions effectrices des cellules dNK sont directement régulées et dictées par le microenvironnement décidual. De plus, nous avons découvert que les cellules dNK sont capables de détecter et de limiter l’infection des cellules stromales déciduales par le ZIKV. Enfin, dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse de l’infection par le VHE dans un autre groupe de patients à haut risque de formes graves, les personnes âgées. Nous avons alors mis en évidence que le développement de formes sévères est associé à l’émergence d’une population de lymphocytes T CD8 caractérisée par un fort état d’activation associé à des défauts fonctionnels. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de mieux comprendre la pathogenèse du VHE et du ZIKV durant la grossesse et au-delà. De plus, ils ont participé à prouver l’importance du microenvironnement local dans le contrôle de la plasticité des cellules immunitaires

Hepatitis E and Zika viral infections : pathogenesis at the maternal-fetal interface and Interplay with the immune response

Durant la grossesse, le fœtus est séparé de la mère par le placenta qui constitue une barrière protectrice efficace. Cependant, cette barrière n’est pas totalement imperméable et permet de nombreux échanges (nutriments, hormones, déchets, ...) dans des zones bien spécifiques nommées interfaces materno-fœtales. Au niveau de ces zones, les cellules fœtales entrent en contact direct avec le sang et les tissus maternels. Parmi ces interfaces, on trouve notamment la decidua basalis (paroi de l’endomètre gestant) où les villosités choriales du placenta s’ancrent profondément et l’espace intervilleux où les villosités flottantes sont baignées par le sang maternel. L’accès au placenta au niveau de ces interfaces est un processus finement régulé par de nombreux mécanismes. Cependant, certains pathogènes qui infectent la mère peuvent détourner ces mécanismes, franchir la barrière placentaire et se disséminer au fœtus. La famille des pathogènes TORCH (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus et Herpes) est la plus connue pour induire des infections congénitales. Cependant d’autres virus moins connus ou émergents sont aussi capables d’infecter les interfaces mère-fœtus et de causer des complications graves pouvant être fatales pour la mère et le fœtus. Parmi ces virus, on retrouve notamment le virus de l’Hépatite E (VHE) et le virus Zika (ZIKV). C’est dans ce contexte que s’insèrent mes travaux de thèse qui s’articulent autour de trois axes. Dans la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse du VHE et du ZIKV à l’interface mère-fœtus en identifiant les cibles cellulaires des virus et en caractérisant les conséquences fonctionnelles de l’infection. Dans la seconde partie, nous avons étudié la fonction des cellules Natural Killer déciduales (dNK), qui représentent 30% des cellules de la decidua basalis. Ces cellules dNK ne sont pas cytotoxiques durant une grossesse physiologique mais elles sécrètent de nombreux facteurs solubles essentiels au bon déroulement de la grossesse. Nous avons démontré que les fonctions effectrices des cellules dNK sont directement régulées et dictées par le microenvironnement décidual. De plus, nous avons découvert que les cellules dNK sont capables de détecter et de limiter l’infection des cellules stromales déciduales par le ZIKV. Enfin, dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse de l’infection par le VHE dans un autre groupe de patients à haut risque de formes graves, les personnes âgées. Nous avons alors mis en évidence que le développement de formes sévères est associé à l’émergence d’une population de lymphocytes T CD8 caractérisée par un fort état d’activation associé à des défauts fonctionnels. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de mieux comprendre la pathogenèse du VHE et du ZIKV durant la grossesse et au-delà. De plus, ils ont participé à prouver l’importance du microenvironnement local dans le contrôle de la plasticité des cellules immunitaires.During pregnancy, the fetus is isolated from the mother by the placenta, which constitutes an efficient protective barrier. However, this barrier is not completely impermeable and allows various exchanges (nutrients, hormones, wastes …) in specific areas called maternal-fetal interfaces. In these areas, fetal cells are in direct contact with maternal blood and tissues. Among these interfaces, we can distinguish the decidua basalis (gestating endometrium wall) where the placental chorionic villi are deeply anchored, and the intervillous space where the floating villi bathe in the maternal blood. The access to the placenta is a process tightly regulated by different mechanisms. However, some pathogens that infect the mother can subvert these mechanisms, cross the placental barrier, and spread to the fetus. The family of TORCH pathogens (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus and Herpes) is best known for inducing such congenital infections. Alternatively, other less known or emerging viruses like Hepatitis E virus (HEV) and Zika virus (ZIKV) are also able to infect the maternal-fetal interface and cause severe outcomes that can be lethal for both the mother and the fetus. It’s in this context that fit my thesis work, articulated around three research axes. In the first part of my work, we focused on the pathogenesis of HEV and ZIKV at the maternal-fetal interface by identifying the cellular targets of the viruses and deciphering the functional consequences of their infection. Then, we studied the role of the decidual Natural Killer (dNK) cells, which account for 30% of total cells within the decidua basalis. These dNK cells are devoid of cytotoxic function in healthy conditions but they rather secrete various soluble factors that are essential for the success of pregnancy. In the second part of my work, we demonstrated that the decidual microenvironment dictates and regulates the effector functions of dNK cells. Moreover, we found that dNK cells are able to detect and limit the infection of decidual stromal cells by ZIKV. Finally, in a last part, we investigated the pathogenesis of HEV infection in another group of patients at high risk of developing serious forms, the elderly people. Thus, we highlighted that the development of severe forms is associated with the emergence of a population of CD8 T cells characterized by a high activation status associated with functional defects. In conclusion, my thesis work has shed light on the pathogenesis of HEV and ZIKV during pregnancy and beyond. In addition, they helped to demonstrate the importance of the local microenvironment in controlling the plasticity of immune cells

Physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : une étude des biomarqueurs des fluides et de neuroimagerie focalisée sur la neuro-inflammation

The pathophysiological system of Alzheimer's disease (AD) is organised at different spatio-temporal scales (genetic, molecular, cellular network, cognitive functioning...). The organisation of these subsystems and their dysfunctions in AD is the basis of diagnostic and early therapeutic strategies. A first study was performed on the diagnostic value of amyloid biomarkers in the cerebrospinal fluid. This study revealed a low consistency of these biomarkers using a purely biological diagnosis of AD and the ATN classification scheme. The implications of this result on the use and interpretation of these biomarkers in routine clinical practice was briefly discussed in this study. Neuroinflammation is gaining importance in AD pathophysiology and therapeutic research. In this thesis, a set of analyses was based on the V.I.P. project which is a phase two trial of a non-steroidal anti-inflammatory compound in early AD. Longitudinal difference on positron emission tomography (PET) imaging of the translocator protein is the primary end point of this project. A first trans-sectional study was performed using the baseline results of the V.I.P. project to elucidate the relationship of the inflammatory PET results with the neuropsychological measurements. This study revealed a strong heterogeneity of the inflammatory PET profiles in terms of intensity and highly variable relationships with the neuropsychological profiles. A second study showed that the variability of neuroinflammatory PET profiles was also unrelated to the regional atrophy profiles. These preliminary analyses highlight the need to study the impact of the heterogeneity of neuroinflammation in early AD on disease progression. The interest to implement immunological intervention in this context will be the subject of the V.I.P. trial.Le système physiopathologique de la maladie d'Alzheimer (MA) s'organise à différentes échelles spatio-temporelles (moléculaire, cellulaire, cognitive...). L'organisation de ces sous-systèmes et de leurs perturbations dans la MA est à la base des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Une première étude a été effectuée sur la valeur diagnostique des biomarqueurs amyloïdes du liquide cérébrospinal. Cette étude a permis de révéler de fortes incohérences dans le cas d'un diagnostic purement biologique de MA et de la classification ATN. Elle permit de discuter brièvement l'emploi et l'interprétation de ces biomarqueurs dans ce contexte. La neuroinflammation prend une importance croissante dans la physiopathologie de la MA. Dans cette thèse, l'ensemble des travaux se sont basés sur le projet V.I.P. qui étudie le rôle de la neuroinflammation en imagerie tomographie par émission de positons (TEP) aux premiers stades de la MA. Ce projet est un essai clinique de phase 2 d'un composé anti-inflammatoire innovant dont l'effet est évalué en TEP scan ainsi qu'une évaluation neuropsychologique exhaustive. Une première étude a été effectuée sur les examens de la visite d'inclusion du projet V.I.P. et révéla l'hétérogénéité des profils neuroinflammatoires parmi les patients inclus, tant en termes de topographie que d'association avec leurs profils cliniques. Une deuxième étude montra que la variabilité des profils de neuroinflammation en TEP était également dissociée des profils de neurodégénérescence. Bien qu'introductifs à l'analyse longitudinale de l'effet du traitement, ces résultats montrèrent la difficulté de l'étude de la neuroinflammation aux premiers stades de la MA sur des aspects méthodologique et physiopathologique. La suite du projet V.I.P. permettra ainsi de discuter l'intérêt d'interventions immunologiques aux premiers stades de la MA

Physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : une étude des biomarqueurs des fluides et de neuroimagerie focalisée sur la neuro-inflammation

The pathophysiological system of Alzheimer's disease (AD) is organised at different spatio-temporal scales (genetic, molecular, cellular network, cognitive functioning...). The organisation of these subsystems and their dysfunctions in AD is the basis of diagnostic and early therapeutic strategies. A first study was performed on the diagnostic value of amyloid biomarkers in the cerebrospinal fluid. This study revealed a low consistency of these biomarkers using a purely biological diagnosis of AD and the ATN classification scheme. The implications of this result on the use and interpretation of these biomarkers in routine clinical practice was briefly discussed in this study. Neuroinflammation is gaining importance in AD pathophysiology and therapeutic research. In this thesis, a set of analyses was based on the V.I.P. project which is a phase two trial of a non-steroidal anti-inflammatory compound in early AD. Longitudinal difference on positron emission tomography (PET) imaging of the translocator protein is the primary end point of this project. A first trans-sectional study was performed using the baseline results of the V.I.P. project to elucidate the relationship of the inflammatory PET results with the neuropsychological measurements. This study revealed a strong heterogeneity of the inflammatory PET profiles in terms of intensity and highly variable relationships with the neuropsychological profiles. A second study showed that the variability of neuroinflammatory PET profiles was also unrelated to the regional atrophy profiles. These preliminary analyses highlight the need to study the impact of the heterogeneity of neuroinflammation in early AD on disease progression. The interest to implement immunological intervention in this context will be the subject of the V.I.P. trial.Le système physiopathologique de la maladie d'Alzheimer (MA) s'organise à différentes échelles spatio-temporelles (moléculaire, cellulaire, cognitive...). L'organisation de ces sous-systèmes et de leurs perturbations dans la MA est à la base des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Une première étude a été effectuée sur la valeur diagnostique des biomarqueurs amyloïdes du liquide cérébrospinal. Cette étude a permis de révéler de fortes incohérences dans le cas d'un diagnostic purement biologique de MA et de la classification ATN. Elle permit de discuter brièvement l'emploi et l'interprétation de ces biomarqueurs dans ce contexte. La neuroinflammation prend une importance croissante dans la physiopathologie de la MA. Dans cette thèse, l'ensemble des travaux se sont basés sur le projet V.I.P. qui étudie le rôle de la neuroinflammation en imagerie tomographie par émission de positons (TEP) aux premiers stades de la MA. Ce projet est un essai clinique de phase 2 d'un composé anti-inflammatoire innovant dont l'effet est évalué en TEP scan ainsi qu'une évaluation neuropsychologique exhaustive. Une première étude a été effectuée sur les examens de la visite d'inclusion du projet V.I.P. et révéla l'hétérogénéité des profils neuroinflammatoires parmi les patients inclus, tant en termes de topographie que d'association avec leurs profils cliniques. Une deuxième étude montra que la variabilité des profils de neuroinflammation en TEP était également dissociée des profils de neurodégénérescence. Bien qu'introductifs à l'analyse longitudinale de l'effet du traitement, ces résultats montrèrent la difficulté de l'étude de la neuroinflammation aux premiers stades de la MA sur des aspects méthodologique et physiopathologique. La suite du projet V.I.P. permettra ainsi de discuter l'intérêt d'interventions immunologiques aux premiers stades de la MA

Physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : une étude des biomarqueurs des fluides et de neuroimagerie focalisée sur la neuro-inflammation

The pathophysiological system of Alzheimer's disease (AD) is organised at different spatio-temporal scales (genetic, molecular, cellular network, cognitive functioning...). The organisation of these subsystems and their dysfunctions in AD is the basis of diagnostic and early therapeutic strategies. A first study was performed on the diagnostic value of amyloid biomarkers in the cerebrospinal fluid. This study revealed a low consistency of these biomarkers using a purely biological diagnosis of AD and the ATN classification scheme. The implications of this result on the use and interpretation of these biomarkers in routine clinical practice was briefly discussed in this study. Neuroinflammation is gaining importance in AD pathophysiology and therapeutic research. In this thesis, a set of analyses was based on the V.I.P. project which is a phase two trial of a non-steroidal anti-inflammatory compound in early AD. Longitudinal difference on positron emission tomography (PET) imaging of the translocator protein is the primary end point of this project. A first trans-sectional study was performed using the baseline results of the V.I.P. project to elucidate the relationship of the inflammatory PET results with the neuropsychological measurements. This study revealed a strong heterogeneity of the inflammatory PET profiles in terms of intensity and highly variable relationships with the neuropsychological profiles. A second study showed that the variability of neuroinflammatory PET profiles was also unrelated to the regional atrophy profiles. These preliminary analyses highlight the need to study the impact of the heterogeneity of neuroinflammation in early AD on disease progression. The interest to implement immunological intervention in this context will be the subject of the V.I.P. trial.Le système physiopathologique de la maladie d'Alzheimer (MA) s'organise à différentes échelles spatio-temporelles (moléculaire, cellulaire, cognitive...). L'organisation de ces sous-systèmes et de leurs perturbations dans la MA est à la base des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Une première étude a été effectuée sur la valeur diagnostique des biomarqueurs amyloïdes du liquide cérébrospinal. Cette étude a permis de révéler de fortes incohérences dans le cas d'un diagnostic purement biologique de MA et de la classification ATN. Elle permit de discuter brièvement l'emploi et l'interprétation de ces biomarqueurs dans ce contexte. La neuroinflammation prend une importance croissante dans la physiopathologie de la MA. Dans cette thèse, l'ensemble des travaux se sont basés sur le projet V.I.P. qui étudie le rôle de la neuroinflammation en imagerie tomographie par émission de positons (TEP) aux premiers stades de la MA. Ce projet est un essai clinique de phase 2 d'un composé anti-inflammatoire innovant dont l'effet est évalué en TEP scan ainsi qu'une évaluation neuropsychologique exhaustive. Une première étude a été effectuée sur les examens de la visite d'inclusion du projet V.I.P. et révéla l'hétérogénéité des profils neuroinflammatoires parmi les patients inclus, tant en termes de topographie que d'association avec leurs profils cliniques. Une deuxième étude montra que la variabilité des profils de neuroinflammation en TEP était également dissociée des profils de neurodégénérescence. Bien qu'introductifs à l'analyse longitudinale de l'effet du traitement, ces résultats montrèrent la difficulté de l'étude de la neuroinflammation aux premiers stades de la MA sur des aspects méthodologique et physiopathologique. La suite du projet V.I.P. permettra ainsi de discuter l'intérêt d'interventions immunologiques aux premiers stades de la MA