Physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : une étude des biomarqueurs des fluides et de neuroimagerie focalisée sur la neuro-inflammation

Abstract

The pathophysiological system of Alzheimer's disease (AD) is organised at different spatio-temporal scales (genetic, molecular, cellular network, cognitive functioning...). The organisation of these subsystems and their dysfunctions in AD is the basis of diagnostic and early therapeutic strategies. A first study was performed on the diagnostic value of amyloid biomarkers in the cerebrospinal fluid. This study revealed a low consistency of these biomarkers using a purely biological diagnosis of AD and the ATN classification scheme. The implications of this result on the use and interpretation of these biomarkers in routine clinical practice was briefly discussed in this study. Neuroinflammation is gaining importance in AD pathophysiology and therapeutic research. In this thesis, a set of analyses was based on the V.I.P. project which is a phase two trial of a non-steroidal anti-inflammatory compound in early AD. Longitudinal difference on positron emission tomography (PET) imaging of the translocator protein is the primary end point of this project. A first trans-sectional study was performed using the baseline results of the V.I.P. project to elucidate the relationship of the inflammatory PET results with the neuropsychological measurements. This study revealed a strong heterogeneity of the inflammatory PET profiles in terms of intensity and highly variable relationships with the neuropsychological profiles. A second study showed that the variability of neuroinflammatory PET profiles was also unrelated to the regional atrophy profiles. These preliminary analyses highlight the need to study the impact of the heterogeneity of neuroinflammation in early AD on disease progression. The interest to implement immunological intervention in this context will be the subject of the V.I.P. trial.Le système physiopathologique de la maladie d'Alzheimer (MA) s'organise à différentes échelles spatio-temporelles (moléculaire, cellulaire, cognitive...). L'organisation de ces sous-systèmes et de leurs perturbations dans la MA est à la base des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Une première étude a été effectuée sur la valeur diagnostique des biomarqueurs amyloïdes du liquide cérébrospinal. Cette étude a permis de révéler de fortes incohérences dans le cas d'un diagnostic purement biologique de MA et de la classification ATN. Elle permit de discuter brièvement l'emploi et l'interprétation de ces biomarqueurs dans ce contexte. La neuroinflammation prend une importance croissante dans la physiopathologie de la MA. Dans cette thèse, l'ensemble des travaux se sont basés sur le projet V.I.P. qui étudie le rôle de la neuroinflammation en imagerie tomographie par émission de positons (TEP) aux premiers stades de la MA. Ce projet est un essai clinique de phase 2 d'un composé anti-inflammatoire innovant dont l'effet est évalué en TEP scan ainsi qu'une évaluation neuropsychologique exhaustive. Une première étude a été effectuée sur les examens de la visite d'inclusion du projet V.I.P. et révéla l'hétérogénéité des profils neuroinflammatoires parmi les patients inclus, tant en termes de topographie que d'association avec leurs profils cliniques. Une deuxième étude montra que la variabilité des profils de neuroinflammation en TEP était également dissociée des profils de neurodégénérescence. Bien qu'introductifs à l'analyse longitudinale de l'effet du traitement, ces résultats montrèrent la difficulté de l'étude de la neuroinflammation aux premiers stades de la MA sur des aspects méthodologique et physiopathologique. La suite du projet V.I.P. permettra ainsi de discuter l'intérêt d'interventions immunologiques aux premiers stades de la MA