The study of the role of genetic polymorphisms of cytokines in the hyperplastic uterogenic processes formation

The aim of the study was to investigate the role of molecular-genetic markers of cytokines in the formation of hyperplastic processes in uterusyesБелгородский государственный университе

Experimental justification of new way of pharmacological correction for contact frostbite using dslet opioid peptide and serotonin adipinate to enhance surgycal treatmen

In the course of the study when assessing the microcirculatory changes caused by the simulation of frostbite, the most pronounced effect of the combined treatment of Serotonin adipinate 4.5 mg/kg and opioid peptide DSLET 10 μg/kg compared with monotherapy with the studied drugs was estimated. The most effective correction of indices of oxidantantioxidant protection observed with the combination of necrectomy with a combination of Serotonin adipinate and opioid peptide DSLET, which was confirmed by approximating the indicators of malondialdehyde, superoxide dismutase, finite stable metabolites of nitrogen oxide, total antioxidant activity and catalase to the values of intact animals on the 14th day of the experiment and reducing the level of proinflammatory cytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha) in 2 times (p < 0.05) compared to the Control grou

Examination of evidence for collinear cluster tri-partition

In a series of the experiments at different time-of-flight spectrometers of heavy ions we have observed manifestations of a new at least ternary decay channel of low excited heavy nuclei. Due to specific features of the effect, it was called collinear cluster tri-partition (CCT). The experimental results obtained initiated a number of theoretical articles dedicated to different aspects of the CCT. We compare theoretical predictions with our experimental data, only partially published so far. The model of one of the most populated CCT modes that gives rise to the so called "Ni-bump" is discussed. Detection of the 68-72Ni fission fragments with a kinetic energy E<25 MeV at the mass-separator Lohengrin is proposed for an independent experimental verification of the CCT.Comment: 16 pages, 14 figure

Значение герминальной BRCA-мутации при формировании опухолевого микроокружения Эффективность PARP-ингибирования в поздней линии терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Metastatic castration-resistant prostate cancer is a difficult problem for a clinical oncologist. In addition, mutations in genes of homologous DNA recombination, including BRCA1/2, suggest an aggressive behavior and therapy resistance. Treatment options for such patients were significantly limited until new drugs - PARP inhibitors have been registered. Nevertheless, there is evidence that BRCA1/2 gene mutations are associated with increased mutational load, neoepitopes formation, increased number of tumor-infiltrating lymphocytes and a response to the immune response checkpoints blockade. Studies have shown that BRCA2-mutated prostate cancer demonstrates high level of immune cells infiltration compared to tumors without mutation, in particular with respect to CD4+, CD8+ and FOXP3+ T-lymphocytes. It should be noted that studies have shown a tendency of CD8+ T-lymphocytes/FOXP3+ T-cells ratio decreasing in BRCA2-mutated tumors. Thus, the mutational status of BRCA2 presumably forms the immune phenotype of prostate cancer with an increase of intratumoral immune cells, but with immunosuppressive properties. At the same time, the use of immune checkpoint blockers in advanced prostate cancer has been unsuccessful in terms of overall survival. Despite the fact that immune checkpoint blocker's efficacy is often associated with a high intracellular CD4+ and CD8+ T lymphocytes, their presence is clearly insufficient for response. Studies showed that PARP inhibitors effect tumor microenvironment significantly. Anti-PD-1/PD-L1 combination with PARP inhibitors is being actively studied due to their properties of modulating the tumor microenvironment. Thus, future immunooncological strategies for primary prostate cancer therapy may include not only an increase in mutational load, but also an impact on the immunosuppressive microenvironment. The article presents clinical cases of 3 brothers, carriers of the germinal BRCA2 c.9371A&gt;T mutation, suffering from prostate cancer with a burdened family history. The disease development under standard therapies was studied and markers of the tumor microenvironment were immunohistochemically evaluated. PARP inhibitor Olaparib efficacy in prostate cancer of older brother in late-line therapy for metastatic castration-resistant disease was analyzed.Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы является сложной проблемой для клинического онколога. Кроме этого, наличие мутации в генах гомологичной рекомбинации ДНК, в том числе BRCA1/2, предполагает агрессивное течение и резистентность к проводимой терапии. До регистрации новой группы препаратов - PARP-ингибиторов - опции лечения таких больных были существенно ограниченны. Тем не менее есть данные о том, что мутации генов BRCA1/2 связаны с повышенной мутационной нагрузкой, образованием неоэпитопов, увеличением количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и ответом на блокаду контрольных точек иммунного ответа. В исследованиях показано, что BRCA2-мутированный рак предстательной железы обладает высоким уровнем инфильтрации иммунными клетками по сравнению с опухолями без мутации, в частности в отношении Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD4, CD8 и FOXP3. Следует отметить, что в исследованиях наблюдалась тенденция к снижению отношения CD8+-Т-лимфоцитов к FOXP3+-Т-клеткам в BRCA2-мутированных опухолях. Таким образом, мутационный статус BRCA2 предположительно формирует иммунный фенотип рака предстательной железы с увеличением количества интратуморальных иммунных клеток, но с иммуносупрессивными свойствами. При этом использование блокаторов контрольных точек иммунитета при распространенном раке предстательной железы до сих пор было в значительной степени безуспешным в отношении показателей общей выживаемости пациентов. Несмотря на то что эффективность блокаторов контрольных точек иммунитета зачастую связана с высоким содержанием внутриопухолевых CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов, их присутствия явно недостаточно для ответа. Как показано в исследованиях, ингибиторы PARP способны оказывать существенное влияние на микроокружение опухоли. Активно изучается комбинация анти-PD-VPD-Lt с ингибиторами PARP за счет их свойств модулирования микроокружения опухоли. Таким образом, будущие онкоиммунологические стратегии первичной терапии рака предстательной железы могут включать не только повышение мутационной нагрузки, но и воздействие на иммуносупрессивное микроокружение. В статье представлены случаи развития рака предстательной железы у 3 братьев, носителей герминальной мутации гена BRCA2 c.9371A&gt;T с отягощенным семейным анамнезом. Изучено клиническое течение заболевания при применении стандартных методов терапии, иммуногистохимически оценены маркеры микроокружения опухоли. Проанализирована эффективность использования PARP-ингибитора олапариба у одного из братьев в поздней линии терапии при метастатическом кастрационно-резистентном заболевании

Сигнальный механизм рецептора андрогена при раке предстательной железы: резистентность к антиандрогенной терапии и связь с генами репарации повреждений ДНК

Background. Metastatic castration-resistant prostate cancer remains a complex problem due to patients' previous treatments and limited selection of subsequent therapies. While 2nd generation antiandrogens are initially effective, resistance to them is not an exceptional event. Mechanisms depending on androgen receptor and independent of it have been described. A special focus is on mutations in DNA repair genes, particularly genes involved in homologous recombination repair (HRR) as a possible cause of somatic genetic abnormalities specifically in progressive metastatic disease. However, data on the effect of the HRR defect on the effectiveness of antiandrogen therapy for prostate cancer are very limited, which requires additional clinical studies.Aim. To evaluate the effect of clinical, morphological, molecular and genetic factors on the effectiveness of enzalutamide antiandrogen therapy in patients with prostate cancer and known mutations in DNA repair genes involved in HRR and mismatch repair.Materials and methods. The study was performed at the Clinical Oncological Dispensary No. 1 (Krasnodar). Retrospective analysis of clinical and morphological parameters of 54 patients with prostate cancer who received enzalutamide antiandrogen therapy and with known status of germ line and somatic mutations of HRR DNA repair genes (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL) and microsatellite instability in immunohistochemical determination of mismatch repair deficit was performed. Statistical analysis was performed using IBM SPSS Statistics v.22 software.Results and conclusion. In 17 of 54 patients, pathogenic germline and somatic mutations of HRR genes were detected: 7 mutations in BRCA2 gene, 4 - in CHEK2, 2 - in BRCA1, 2 - in CDK12, 1 - in BRIP1 and 1 - in ATM. It was shown that in the group of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, histological grade per the International Society of Urological Pathology (ISUP) G2 (total Gleason score 7 (3 + 4)) is significantly associated with the absence of HRR mutation, and grade G3 (total Gleason score 7 (4 + 3)) was associated with HRR mutations (р &lt;0.05). Increase in prostate-specific antigen (PSA) level/biochemical progression 12-16 weeks after enzalutamide therapy start was significantly associated with metastatic castration-resistant prostate cancer without HRR mutations (р &lt;0.05). In case of tumor response to enzalutamide therapy, decrease in PSA level did not depend on the age of disease onset, differentiation grade, primary advancement, previous docetaxel treatment, and presence of HRR mutation. Cox multivariate regression test showed that prescription of docetaxel before enzalutamide increased the risk of PSA-progression (hazard ratio (HR) 5.160; 95 % confidence interval (CI) 1.549-17.189; р = 0.008) and radiographic progression (HR 5.161; 95 % CI 1.550-17.187; р = 0.008). Progression risk decreased with increased level of PSA decrease 12-16 weeks after enzalutamide therapy start: for PSA decrease &gt;30 % HR 0.150; 95 % CI 0.040-0.570; р = 0.005; for PSA decrease &gt;50 % HR 0.039; 95 % CI 0.006-0.280; р = 0.001; for PSA decrease &gt;90 % HR 0.116; 95 % CI 0.036-0.375; р = 0.000. Presence of HRR mutation, age &lt;58 years, primary metastatic disease and poorly differentiated morphology did not affect duration without PSA-progression (p &gt;0.05). Kaplan-Meier curves showed a trend towards increased time to development of castration resistance in the group of primary early cancer (Breslow р = 0.06; Tarone-Ware р = 0.062). Subgroup analysis showed that in the cohort of patients with castration-resistant prostate cancer (n = 48), absence of HRR mutation in patients who previously received docetaxel therapy increases time to PSA-progression compared to patients with mutations (log-rank р &lt;0.05).Введение. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы остается сложной проблемой ввиду предлеченности пациентов и ограниченного выбора методов последующей терапии. При первоначальной эффективности антиандрогенов 2-го поколения резистентность к ним не является исключительным событием. Описаны механизмы, зависящие от рецептора андрогена и не зависящие от него. При этом пристальное внимание уделено мутациям в генах репарации повреждений ДНК, в частности путем гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR), как возможной причине соматических генетических нарушений именно при прогрессирующем метастатическом течении. Однако данные о влиянии дефекта HRR на эффективность антиандрогенной терапии РПЖ весьма ограниченны, что требует проведения дополнительных клинических исследований.Цель исследования - оценка влияния клинико-морфологических и молекулярно-генетических факторов на эффективность антиандрогенной терапии энзалутамидом у больных раком предстательной железы с известным статусом мутаций генов репарации ДНК путем HRR и механизма репарации некомплементарных пар нуклеотидов.Материалы и методы. Исследование выполнено на базе Клинического онкологического диспансера № 1 (Краснодар). Ретроспективно проанализированы клинико-морфологические параметры 54 больных раком предстательной железы, получивших антиандрогенную терапию энзалутамидом, с известным статусом герминальных и соматических мутаций генов репарации повреждений ДНК путем HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL) и микросателлитной нестабильности при иммуногистохимическом определении дефицита репарации некомплементарных пар нуклеотидов. Статистический анализ выполнен с использованием пакета IBM SPSS Statistics v.22.Результаты и заключение. У 17 из 54 пациентов выявлены патогенные герминальные и соматические мутации генов HRR: 7 мутаций в гене BRCA2, 4 - в CHEK2, 2 - в BRCA1, 2 - в CDK12, 1 - в BRIP1 и 1 - в ATM. Показано, что в группе больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы гистологическая градация по классификации Международного общества урологических патологов (ISUP) G2 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4)) статистически значимо связана с отсутствием мутации генов HRR, при этом градация G3 (сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3)) ассоциирована с наличием мутаций генов HRR (р &lt;0,05). Рост уровня простатического специфического антигена (ПСА)/биохимическое прогрессирование в сроки 12-16 нед от начала терапии энзалутамидом был статистически значимо связан с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы без мутаций генов HRR (р &lt;0,05). В случае ответа опухоли на лечение энзалутамидом снижение уровня ПСА не зависело от возраста манифестации заболевания, степени дифференцировки, первичной распространенности, предшествующего назначения доцетаксела и наличия мутации генов HRR. В многофакторном регрессионном анализе Кокса назначение доцетаксела до энзалутамида повышало риск ПСА-прогрессирования (отношение рисков (ОР) 5,160; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,549-17,189; р = 0,008) и рентгенологического прогрессирования (ОР 5,161; 95 % ДИ 1,550-17,187; р = 0,008). Риск прогрессирования уменьшался при увеличении степени снижения уровня ПСА после 12-16 нед терапии энзалутамидом: при снижении уровня ПСА &gt;30 % ОР 0,150; 95 % ДИ 0,040-0,570; р = 0,005; при снижении уровня ПСА &gt;50 % ОР 0,039; 95 % ДИ 0,006-0,280; р = 0,001; при снижении уровня ПСА &gt;90 % ОР 0,116; 95 % ДИ 0,036-0,375; р = 0,000. Наличие мутации генов HRR, возраст &lt;58 лет, первично-метастатическое заболевание и низкодифференцированная морфология не влияли на время без ПСА-прогрессирования (p &gt;0,05). При построении кривых Каплана-Майера имелась тенденция к увеличению времени до развития кастрационной резистентности в группе первичного раннего рака (Breslow р = 0,06; Tarone-Ware р = 0,062). При подгрупповом анализе в когорте больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (n = 48) наличие мутации генов HRR у пациентов, предлеченных доцетакселом, было связано с уменьшением времени до ПСА-прогрессирования по сравнению с больными без мутации (log-rank р &lt;0,05)

Токсичность и эффективность комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела (паклитаксел + альбумин) в Российской популяции больных раком поджелудочной железы: результаты многоцентрового ретроспективного исследования

Introduction. The results of randomized MPACT study have demonstrated that the addition of nab-paclitaxel to gemcitabine leads to a statistically significant increase in life expectancy. The main objective of this retrospective study was to obtain up-to-date efficacy and toxicity data for this drug combination in Russian real-world clinical setting.Materials and methods. The study enrolled patients with morphologically confirmed locally advanced or metastatic pancreatic cancer who had ECOG Performance Status scores of 0-2 and received treatment with gemcitabine and nab-paclitaxel. Immediate and long-term outcomes, as well as treatment toxicity and dose modifications, were assessed.Results. The study included 142 patients who received treatment from 2009 to 2019 at 17 centers in 11 regions of Russia. Full dose gemcitabine and nab-paclitaxel were administered at baseline in 74 % of the cases. The median number of chemotherapy cycles was 4 (range, from 1 to 16). Nab-paclitaxel dose was reduced in 32 % of the cases, and that of gemcitabine in 23 % of them. Regression analysis revealed no prognostic factors associated with increased toxicity of gemcitabine and nab-paclitaxel administration. However, previous use of two or more chemotherapy lines had an impact on decisions made by physicians, making them reduce the baseline dose of gemcitabine and/or nab-paclitaxel (OR=6.1, 95% CI 1.5-24.2, р=0.010). An objective response was assessed in 134 subjects with positive response observed in 34 cases (25.4 %). The median time to progression was found to be 6.1 months, and the median life expectancy was 14.2 months.Conclusions. The combination of gemcitabine and nab-paclitaxel exhibits comparatively high efficacy. The acceptable toxicity profile allows its use in selected patients even with ECOG 2 and in the presence of serious comorbidities.Введение. Результаты рандомизированного исследования MPACT продемонстрировали, что добавление к гемцитабину nab-паклитаксела приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни. Задачей данного ретроспективного исследования является получение актуальных данных об эффективности и токсичности данной комбинации в реальной клинической практике в России.Материалы и методы. В исследование включались пациенты с морфологически доказанным местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы, имеющие общее состояние по шкале ECOG 0-2, которым проводилась терапия гемцитабином и nab-паклитакселом. Оценивались непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также токсичность лечения и модификации доз препаратов.Результаты. В исследование включено 142 пациента, получивших лечение в период с 2009 по 2019 гг. в 17 центрах из 11 регионов России. Гемцитабин и nab-паклитаксел назначались исходно в полных дозах в 74% случаев. Медиана числа проведенных курсов химиотерапии составила 4 (1-16 курсов). В процессе химиотерапии доза nab-паклитаксела редуцировалась в 32 % случаев, гемцитабина — в 23 % случаев. Регрессионный анализ не выявил прогностических факторов, ассоциированных с повышенной токсичностью гемцитабина и nab-паклитаксела. Однако назначение ранее двух или более линий химиотерапии влияло на решение врачей в пользу исходной редукции дозы гемцитабина и/ или nab-паклитаксела (ОШ=6,1, 95 % ДИ 1,5-24,2, р=0,010). Оценка объективного эффекта произведена у 134 пациентов. Объективный ответ зарегистрирован в 34 (25,4%) случаях. Медиана времени без прогрессирования составила 6,1 месяца, медиана продолжительности жизни составила 14,2 месяца.Выводы. Комбинация гемцитабина и nab-паклитаксела обладает сравнительно высокой эффективностью. Приемлемый профиль токсичности позволяет применять ее у отобранных пациентов даже при статусе ECOG 2 и наличии серьезной сопутствующей патологии

FEVER IN CHILDREN: DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE, CRITERIA, TACTICS USED BY PEDIATRICIANS. HOW TO MANAGE FEVER WITH ANTIPYRETICS CORRECTLY?

Fever is one of the most common symptoms for sick children being brought by their parents to the doctor. In the vast majority of cases, fever is not a sign of a serious illness; nevertheless it increases parents’ concern for their child. The antipyretics are prescribed to a child with fever not only due to a rise in temperature, but also to improve the child’s well-being. When choosing antipyretics, the paediatrician takes into account the child’s age, route of administration, permissible doses, the frequency of intake, potential complications in children at risk. Apart from the monotherapy, antipyretics can be prescribed in the form of combined drugs that can not only keep the fever down, but also eliminate discomfort and relieve the condition of the child against the background of acute respiratory infection (ARI)

The study of the role of genetic polymorphisms of cytokines in the hyperplastic uterogenic processes formation

yesThe aim of the study was to investigate the role of molecular-genetic markers of cytokines in the formation of hyperplastic processes in uterusБелгородский государственный университе

Children after Caesarean section: how to improve their adaptation and reduce the risk of pathological conditions

In the article, the authors cite modern data on the frequency of Caesarean section in obstetric practice, report the peculiarities of adaptation of children born by Caesarean section surgery, which is characterized by a high frequency of borderline conditions, pathological loss of body weight, functional disorders of the gastrointestinal tract, higher morbidity in the subsequent period. In addition, the authors note that mothers of these children are more likely to have hypogalactia, which is largely responsible for impaired adaptation in infants and their transfer to artificial feeding. Referring to the published works, the authors offer various options to improve the process of adaptation in this contingent of children