Brca-ассоциированный рак яичников в российской популяции пациенток. Анализ неинтервенционного исследования OVATAR

Purpose: To evaluate the proportion of BRCA1 / 2 mutations in patients with serous and endometrioid cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum in Russia, to evaluate the percentage of germinal and somatic mutations, to identify the spectrum of mutations in BRCA1 / 2 genes, to evaluate clinical and morphological features of the BRCA-associated ovarian cancer (OC).Patients and methods: The study enrolled patients of 18 years and older with newly diagnosed serous and endometrioid cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Biological material (blood, tumor tissue) was collected, followed by molecular genetic analysis. The method of mutations detecting in the blood were: allele-specific PCR, high-resolution melting (HRM), Sanger sequencing method. Advanced genetic testing included the use of generation sequencing (NGS) and multiplex amplification of ligated probes (MLPA). The collection of clinical data, family history, clinical and morphological characteristics of the tumor was performed.Results: 500 patients were included in the study, the evaluation of BRCA1 / 2 mutations was performed in 496 patients (99,2 %). The frequency of BRCA1 / 2 mutations in the Russian patient population was 28,4 % (n = 141 / 496). The incidence of germinal mutations was 23,5 % (n = 117 / 141), and somatic — 4,8 % (n = 24 / 141). Frequent mutations in the Russian population were identified in 50 % of cases. When analyzing the ethnicity of patients in the Russian Federation BRCA-associated OC was most common in Russian (83,6 %, n = 118 / 141), Ukrainian (4,2 %, n = 6 / 141) and Tatar (3,5 %, n = 5 / 141) women. A family history of cancer was detected in 44 % of patients (n = 62 / 141) with BRCA1 / 2 mutations.Conclusions: Due to the high frequency of germinal and somatic BRCA1 / 2 mutations in the Russian patients it is recommended to conduct the advanced testing methods not only in blood samples but also in tumor tissue.Цель исследования: Определение доли мутаций в генах BRCA1/2 у пациенток с серозным и эндометриоидным раком яичников (РЯ), брюшины и маточных труб в России, определение процентного соотношения герминальных и соматических мутаций, выявления спектра мутаций в генах BRCA1/2, определение клинико-морфологических особенностей течения BRCA-ассоциированного РЯ.Материалы и методы: Включались пациентки с впервые выявленным серозным и эндометриоидным РЯ, брюшины и фаллопиевых труб в возрасте от 18 лет. Проведён сбор биологического материала (кровь, опухолевая ткань) с последующим проведением молекулярно-генетического анализа. Методами диагностики мутации в крови являлись аллель специфическая ПЦР, высокоразрешающее плавление (HRM), метод секвенирования по Сэнгеру. При расширенном генетическом тестировании использовались секвенирование нового поколения (NGS) и мультиплексная амплификация лигированных зондов (MLPA). Проведён сбор клинических данных, семейного анамнеза, клинико-морфологических характеристик опухоли.Результаты исследования: в исследование включено 500 пациенток, определение мутаций в генах BRCA1/2 было проведено 496 пациенткам (99,2%). Частота мутаций в генах BRCA1/2 в российской популяции пациенток составила 28,4% (n = 141/496). Частота встречаемости герминальных мутаций составила 23,5% (n = 117/141), соматических — 4,8% (n = 24/141). Частые мутации в российской популяции были определены в 50%. При анализе этнической принадлежности пациенток в РФ BRCA-ассоциированный РЯ наиболее часто встречался у русских (83,6%, n = 118/141), украинских (4,2%, n = 6/141) и татарских (3,5%, n = 5/141) женщин. Отягощённый онкологический семейный анамнез был выявлен у 44% пациенток (n = 62/141) с мутациями в генах BRCA1/2.Заключение: В связи с высокой частотой герминальных и соматических мутаций в генах BRCA1/2 при РЯ в российской популяции пациенток рекомендовано проведение расширенных методов тестирования не только в крови, но и в опухолевой ткани

Предварительные результаты исследования по оценке эффективности периоперационной химиотерапии в режиме FOLFIRINOX в сравнении с режимом FLOT у больных операбельной аденокарциномой желудка или кардиоэзофагеального перехода (II–III тип по классификации SIEWERT) cT4aN0M0, T1–4cN+cM0

Introduction: The main current approach to the treatment of patients with resectable cancer of the stomach and gastroesophageal junction (GEJ) is perioperative FLOT chemotherapy. The mFOLFIRINOX regimen has been shown to be effective and safe in disseminated adenocarcinoma of the stomach and GEJ. This article presents preliminary results of the efficacy and safety assessment of perioperative FOLFIRINOX chemotherapy in patients with resectable cancer of the stomach and gastroesophageal junction.Materials and Methods: The FOLFIRINOX / FLOT study is a phase 2 / 3 open-label, randomized trial. Study enrollment was started in January 2019 and is currently ongoing. The inclusion criteria are: histologically confirmed resectable adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction, Siewert types II–III, clinical stage cT4aN0M0, cT1–4N1–3M0 or cT2–4N0–3M0, with total or subtotal involvement of the stomach. The following regimens were used for perioperative chemotherapy: FLOT — docetaxel 50 mg / m2 on day 1, oxaliplatin 85 mg / m2 on day 1, leucovorin 200 mg / 2 on day 1, 5FU 2600 mg / m2  × 24 hours starting on day 1, or mFOLFIRINOX — irinotecan 180 mg / m2 on day 1, oxaliplatin 85 mg / 2 on day 1, leucovorin 200 mg / m2 on day 1, 5FU 250 mg / m2 bolus on day 1 and then 2200 mg / m2  × 48 hours on day 1. The primary endpoint was 5‑year overall survival.Results: All planned preoperative courses of chemotherapy had been administered to 25 (86 %) patients in the FLOT group (n = 29) and 22 (92 %) patients in the FOLFIRINOX group (n = 24). Four (12 %) and 2 (8 %) patients in the FLOT and FOLFIRINOX groups, respectively, discontinued the treatment. The surgical staging was used in 48 patients (91 %) (25 [86 %] in the FLOT group and 23 [96 %] in the FOLFIRINOX group). Complete tumor regression (Mandard grade 1) had been achieved in 4 patients (2 [7 %] in the FLOT group and 2 [8 %] in the FOLFIRINOX group). Postoperative complications were detected in 2 patients (8 %) in the FLOT group and 4 (17 %) in the FOLFRIRNOX group. Thirty-three patients (62 %) received all scheduled postoperative treatment courses (n = 19, 66 % for FLOT and n = 14, 58 % for FOLFIRINOX).Conclusions: The preliminary results of the FOLFIRINOX / FLOT study showed comparable tolerability of the regimens and comparable complete pathological response rates. However, there was a higher incidence of postoperative complications detected among patients who received the FOLFIRINOX regimen compared to the FLOT group.Введение: В настоящий момент основным подходом к лечению больных операбельным раком желудка (РЖ) и кардио-эзофагеального перехода (КЭП) является проведение периоперационной химиотерапии в режиме FLOT. Режим mFOLFIRINOX показал свою эффективность и безопасность при диссеминированной аденокарциноме желудка и КЭП. В данной статье представлены предварительные результаты оценки эффективности и безопасности периоперационной химиотерапии в режиме FOLFIRINOX у больных операбельным РЖ и пищеводно-желудочного перехода.Материалы и методы: Исследование FOLFIRINOX/FLOT — открытое рандомизированное исследование 2/3 фазы. Набор пациентов в работу открыт в январе 2019 года и продолжается в настоящий момент. Критериями включения больных являются: гистологически подтвержденная резектабельная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода II–III типа по классификации Siewert с клинической стадией cT4aN0M0, cT1–4N1–3M0 или сT2–4N0–3M0 с тотальным или субтотальным поражением желудка. В качестве схем периоперационной химиотерапии использовали режимы FLOT: доцетаксел 50 мг/м2 в день 1, оксалиплатин 85 мг/м2 в день 1, лейковорин 200 мг/м2 в день 1, 5-фторурацил (5ФУ) 2600 мг/м2 за 24 часа, начиная с 1 дня, или режим mFOLFIRINOX: иринотекан 180 мг/м2 в день 1, оксалиплатин 85 мг/м2 в день 1, лейковорин 200 мг/м2 в день 1, 5ФУ 250 мг/м2 струйно в 1 день и далее 2200 мг/м2 за 48 часов, начиная с 1 дня. Первичной конечной точкой исследования является 5-летняя общая выживаемость.Результаты: Все запланированные предоперационные курсы химиотерапии в группе FLOT (n = 29) проведены 25 (86%) больным, в группе FOLFIRINOX (n = 24) — 22 пациентам (92%). Досрочно прекратили лечение 4 (12%) и 2 (8%) пациента в группах FLOT и FOLFIRINOX соответственно. Хирургический этап выполнен 48 пациентам (91%) (25 [86%] в группе FLOT и 23 [96%] в группе FOLFIRINOX). Полный регресс опухолевого процесса (Mandard 1) достигнут у 4 пациентов (2 [7%] в группе FLOT и 2 [8%] в группе FOLFIRINOX). Послеоперационные осложнения выявлены у 2 больных (8%) в группе FLOT и у 4 (17%) в группе FOLFRIRNOX. Тридцать три пациента (62%) получили все запланированные курсы лечения после операции: FLOT — у 19 (66%) и FOLFIRINOX — у 14 (58%) соответственно.Выводы: Предварительные результаты исследования FOLFIRINOX/FLOT показывают сопоставимую переносимость режимов и частоту полных патоморфологических регрессов опухоли. Однако отмечается более высокая частота послеоперационных осложнений среди больных, получивших режим FOLFIRINOX, в сравнении с группой больных, получивших режим FLOT

Метастазы в лимфатические узлы при однофокальном и мультифокальном папиллярном раке щитовидной железы на фоне аутоиммунного тиреоидита

The aim of this work was to study the risk factors for metastasis to the central and lateral neck lymph nodes in papillary thyroid carcinoma (PTC) and multifocal papillary thyroid carcinoma (MPTC), especially in patients with Hashimoto’s thyroiditis (TH).Methods: A retrospective analysis of 763 patients after thyroidectomy with bilateral central lymphadenectomy (CLE) was performed at the interterritorial Center for Endocrine Surgery in Krasnodar during the period from October 2011 to October 2021. All patients had official histological diagnoses of TH. To identify risk factors for metastasis (Mts) to the lymph nodes of the neck, a multifactorial logistic regression analysis was performed.Results: In our study, 277 patients with SCLC and TC showed relatively low rates of Mts to the central lymph nodes (CLU) compared with patients with SCLC without TC (37.2 % vs. 54.7 %, P  140 IU / ml was established as the most sensitive and specific level for predicting MPCT based on the study. Antibodies to AT-TPO, age, tumor size, and multifocal tumor shape demonstrated the ability to predict Mts in the central nervous system in patients with PCT on the background of TC with a probability of 81.1 % based on a multidimensional model. TH was associated with an increased prevalence of multifocal tumor with invasion of the gland capsule.Conclusions: TH detection demonstrated the reduced risk of metastases to the CLN in patients with PCT and MPCT and indicated a potential protective effect. We found that the prognostic model is applicable for predicting a multifocal tumor and metastasis to the central nervous system in patients with PCT and TH.Целью данного исследования было изучение факторов риска метастазирования в центральные и латеральные лимфатические узлы шеи при папиллярной карциноме щитовидной железы (ПКЩЖ) и мультифокальной папиллярной карциноме щитовидной железы (МПКЩЖ), особенно на фоне тиреоидита Хашимото (ТХ). Был проведен ретроспективный анализ 763 пациентов после тиреоидэктомии с двусторонней центральной лимфаденэктомией (ЦЛЭ) в межтерриториальном центре эндокринной хирургии г. Краснодара в период с октября 2011 по октябрь 2021 года. У всех пациентов были официальные гистологические подтверждения ТХ. Для выявления факторов риска метастазирования (Mts) в лимфатические узлы шеи был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ. В нашем исследовании 277 пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ показало сравнительно низкие показатели Mts в центральные лимфатические узлы (ЦЛУ) по сравнению с пациентами с ПКЩЖ без ТХ (37,2% против 54,7%, Р < 0,001). Не было статистически значимых различий Mts в латеральные лимфатические узлы (ЛЛУ) (Р = 0,656). Mts в лимфатические узлы (ЛУ) шеи были гистологически подтверждены у 127 (45,8%) пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ, включая 103 с Mts в ЦЛУ и 24 ЛЛУ. Не было выявлено существенных различий между Mts в латеральные ЛУ на фоне ТХ и классическими случаями МПКЩЖ; на фоне ТХ наблюдалось значительное снижение риска Mts в ЦЛУ по сравнению со случаями с МПКЩЖ (35,7% против 72,4% соответственно, Р < 0,001). Уровень антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) > 140 МЕ/мл был установлен как наиболее чувствительный и специфичный уровень для прогнозирования МПКЩЖ на основе проведенного исследования. Антитела к АТ-ТПО, возраст, размер опухоли и мультифокальная форма опухоли продемонстрировали способность прогнозировать Mts в ЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ с вероятностью 81,1% на основе многомерной модели. ТХ был связан с повышенной распространенностью мультифокальной опухоли с инвазией в капсулу железы. Напротив, на фоне ТХ снижение риска и метастазирования в ЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ и МПКЩЖ указывало на потенциальный защитный эффект. Мы обнаружили, что прогностическая модель применима для прогнозирования мультифокальности опухоли и метастазирования в ЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ на фоне ТХ

Эволюция системной лекарственной терапии диссеминированного рака эндометрия. Обзор литературы

The TC combination regimen (paclitaxel + carboplatin) is the “gold standard” first-line therapy for disseminated endometrial cancer (EC). The use of hormone therapy (HT) in the first-line setting is limited. Until recently, patients with disseminated EC had unfavorable outcomes despite the standard-of-care treatment (chemotherapy (CHT) and HT). None of the available cytostatics could improve disease control and survival in patients who have received standard platinum-based therapy. Evidently, the poor treatment outcomes of disseminated EC suggested that therapeutic approaches should be changed, and more effective treatment regimens should be developed. The treatment of disseminated EC has been revolutionized with deeper understanding of carcinogenesis, a new molecular classification of EC, and stratification of treatment approaches according to the biological potential of the tumor. The most significant advances included understanding the role of microsatellite instability (MSI) and DNA mismatch repair (MMR) deficiencies as a predictor of high efficacy of immunotherapy, a novel class of systemic therapies for disseminated EC. This review article focuses on the evolution of systemic therapy for disseminated EC. Here we discuss in detail the results of key international trials of HT, first and second lines of chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy, and immunotherapeutic/ targeted agents for disseminated EC. Biological markers, such as MSI and PD-L1, their correlation with the response rate, and the mechanism of synergy between pembrolizumab and lenvatinib are discussed in detail.«Золотым стандартом» I линии лекарственной терапии диссеминированного рака эндометрия (РЭ) является комбинация «ТС» (Паклитаксел + Карбоплатин). Гормонотерапия (ГТ) в качестве терапии I линии рекомендована ограниченной группе пациенток. До недавнего времени прогноз больных диссеминированным РЭ, несмотря на проводимые стандартные методы лечения (химиотерапия (ХТ) и ГТ), оставался неутешительным. Ни один из цитостатиков, имеющихся в арсенале онкологов-химиотерапевтов, не обеспечивал долговременного контроля болезни и длительной выживаемости пациенток, получивших стандартную платиносодержащую терапию. Очевидно, что неудовлетворительные результаты лечения больных диссеминированным РЭ требовали изменения подходов к терапии и указывали на необходимость разработки более эффективных режимов лечения. Углубленное понимание механизмов канцерогенеза, появление новой молекулярной классификации РЭ и разделение лечебных подходов в зависимости от биологического потенциала опухоли привели к значительному прорыву в лечении диссеминированного РЭ. Одним из наиболее значительных прорывов следует считать открытие роли микро-сателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI) и нарушений в системе репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system, MMR) как предиктора высокой эффективности иммунотерапии — нового направления системной лекарственной терапии диссеминированного РЭ. Данная обзорная статья посвящена эволюции системной лекарственной терапии диссеминированного РЭ. В статье мы подробно обсуждаем результаты основных международных исследований по вопросам ГТ, ХТ I и II линий, таргетной терапии, иммунотерапии, а также иммунотаргетной терапии диссеминированного РЭ. Подробно рассматриваем такие биологические маркеры, как MSI, PD-L1, их влияние на эффективность лечения; разбираем механизм, лежащий в основе синергетического эффекта комбинации пембролизумаб + ленватиниб