Тканевая экспрессия аутофагиального маркера LC3B как потенциальный биомаркер рецидива рака предстательной железы после лечения высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (пилотное исследование)

Background. The role of autophagy markers in prostate tumor recurrence has not been sufficiently investigated. We hypothesized that autophagy activation may be one mechanism by which prostate cancer cells survive exposure to high-intensity focused ultrasound (HIFU).Aim. To compare tissue expression of autophagic LC3B marker in prostate biopsies before and after treatment of localized prostate cancer by HIFU ablation.Materials and methods. 45 patients with localized morphologically confirmed prostate cancer were examined: group 1 – 25 patients of 65.6 ± 8.4 years without signs of recurrence or progression of the disease; group 2 – 20 patients of 67.5 ± 7.9 years with tumor recurrence proven during morphological examination. Immunohistochemical examination was performed by streptavidin-biotin method. In all cases, Anti-LC3B antibody ab48394 was used. The reaction results were quantified using the Histochemical score (Hs) system.Results. Prior to treatment, all patients of group 1 showed moderate cytoplasmic expression (Hs = 111 [111; 115]) of antibodies against LC3B in prostate adenocarcinoma cells, 5 % of patients – weak cytoplasmic expression in muscle connective stromal cells (Hs = 47 [43; 50]), 10 % of patients – weak positive LC3B reaction in the vessel wall (Hs = 28 [20; 35]). After treatment, the expression of LC3B in adenocarcinoma cells became negative, in the cytoplasm of muscle connective stromal cells weak (Hs = 75 [67.5; 80.0]), in the endothelium of the vascular wall even weaker (Hs = 55 [45.5; 60.0]) (p <0.001). Prior to treatment in group 2, LC3B expression in tumor tissue was moderate in 89 % of patients (Hs = 151.5 [137.5; 160.0]), weak in muscle connective stromal cells in 12 % of patients (Hs = 44 [35; 51.5]), and weak in the vascular wall in 5 % of patients (Hs = 30 [25; 35]). After treatment, LC3B expression in adenocarcinoma cells became pronounced (Hs = 260 [250; 285]), in muscle connective stromal cells – moderate (Hs = 118 [100; 130]), in the vascular wall – weak (Hs = 45 [30; 55]) (p <0.001). There was a significant correlation between tumor recurrence and LC3B overexpression (r = 0.51; p <0.001).Conclusion. The development of prostate cancer recurrence is associated with increased expression of autophagic LC3B protein. Increased LC3B expression, which is interpreted as evidence of autophagy activation and correlates with the risk of disease progression, is used by the tumor as an oncogenic advantage.Введение. Роль маркеров аутофагии при рецидиве опухоли предстательной железы недостаточно исследована. Мы предположили, что активация аутофагии может являться одним из механизмов, с помощью которого клетки рака предстательной железы выживают после воздействия высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU).Цель исследования – сравнить тканевую экспрессию аутофагиального маркера LC3B в биоптатах предстательной железы до и после лечения локализованного рака предстательной железы методом HIFU-аблации.Материалы и методы. Обследованы 45 пациентов с локализованным раком предстательной железы, подтвержденным морфологически: 1-я группа – 25 пациентов (средний возраст 65,6 ± 8,4 года) без признаков рецидива или прогрессирования заболевания; 2-я группа – 20 пациентов (средний возраст 67,5 ± 7,9 года) с доказанным при морфологическом исследовании рецидивом опухоли. Иммуногистохимическое исследование проводили стрептавидин-биотиновым методом. Во всех случаях использовали антитело Anti-LC3B antibody ab48394. Результаты реакции подсчитывали по системе Histochemical score (Hs).Результаты. До лечения у всех пациентов 1-й группы зафиксирована умеренная цитоплазматическая экспрессия (Hs = 111 [111; 115]) антител к LC3B в клетках аденокарциномы предстательной железы, у 5 % – слабая цитоплазматическая экспрессия в клетках мышечно-соединительнотканной стромы (Hs = 47 [43; 50]), у 10 % – слабая положительная реакция LC3B в стенке сосудов (Hs = 28 [20; 35]). После лечения экспрессия LC3B в клетках аденокарциномы стала отрицательной, в цитоплазме клеток мышечно-соединительнотканной стромы – слабой (Hs = 75 [67,5; 80,0]), в эндотелии сосудистой стенки – еще слабее (Hs = 55 [45,5; 60,0]) (р <0,001). До лечения во 2-й группе у 89 % пациентов выявлена умеренная экспрессия LC3B в опухолевой ткани(Hs = 151,5 [137,5; 160,0]), у 12 % – слабая экспрессия в клетках мышечно-соединительнотканной стромы (Hs = 44 [35; 51,5]), у 5 % – слабая экспрессия в стенке сосудов (Hs = 30 [25; 35]). После лечения экспрессия LC3B в клетках аденокарциномы стала выраженной (Hs = 260 [250; 285]), в клетках мышечно-соединительнотканной стромы – умеренной (Hs = 118 [100; 130]), в сосудистой стенке – слабой (Hs = 45 [30; 55]) (р <0,001). Зафиксирована значимая ассоциация между рецидивом опухоли и гиперэкспрессией LC3B (r = 0,51; p <0,001).Заключение. Развитие рецидива рака предстательной железы связано с увеличением экспрессии аутофагиального белка LC3B. Повышенная экспрессия LC3B, которая интерпретируется как свидетельство активации аутофагии и коррелирует с риском прогрессирования заболевания, используется опухолью как онкогенное преимущество

Сравнительный анализ 10-летних онкологических результатов робот-ассистированной радикальной простатэктомии и радикальной позадилонной простатэктомии. Опыт клиники урологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова

Background. Prostate cancer (PCa) is the 2nd most common oncological disease among men in the world. The first structured program of robot-assisted radical prostatectomy (RARP) was started in the year 2000. In the medical literature, a limited number of studies on long-term oncological treatment outcomes for patients with PCa after RARP is presented. In Russia, the Da Vinci robot was first installed in 2007. In the Urology Clinic of the A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, the program of robot-assisted surgery was started in November of 2008.Aim. To perform first in Russia evaluation of 10-year oncological treatment outcomes for patients with localized PCa after RARP. To perform comparative analysis with the outcomes of radical retropubic prostatectomy (RRP).Materials and methods. Retrospective analysis of medical histories of 211 patients was performed. Among them, 62 patients did not satisfy the inclusion criteria. The remaining 149 patients were divided into 2 groups: 1st - RARP (n = 82), 2nd - RRP (n = 67). All RARP were performed by the same surgeon, RRP by 2 experienced surgeons.Results. Median follow-up was 110.35 ± 24.58 and 115.19 ± 15.37 months in the 1st and 2nd group, respectively; median follow-up was 120 months in both groups (p >0.05). Survival was calculated using the Kaplan-Meyer approach. Ten-year biochemical recurrence (BCR)-free survival was 79.3 and 82.1 %, clinical recurrence-free survival was 96.3 and 97.1 %, metastasis-free survival was 92.7 and 94.0 %, cancer-specific survival was 93.9 and 95.6 % and overall survival was 85.4 and 86.6 % in the 1st and 2nd group, respectively. Mean time to BCR was 17.00 ± 20.67 and 22.83 ± 26.51 months, respectively ( p >0.05). Calculation of BCR predictors was performed using correlation analysis based on contingency test and Cramer's V-test. In the 1st group, body mass index ≥30 kg/m2 (p = 0.01), prostate-specific antigen level >10 ng/mL (p = 0.04), high progression risk per the D'Amico classification (p = 0.01) were independent preoperative predictors of BCR. Gleason score 7 (4 + 3) (p = 0.04) and ≥8 (p <0.0001) per pathomorphological examination, pT3 stage, extraprostatic extension, invasion into the seminal vesicles and positive surgical margin (all p <0.0001) were independent postoperative predictors of BCR.Conclusion. RARP demonstrates long-term (10-year) oncological effectiveness comparable to oncological effectiveness of RRP in patients with localized PCa.Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место по распространенности среди онкологических заболеваний мужского населения в мире. Первая структурированная программа робот-ассистированной радикальной простатэктомии (РАРП) была внедрена в 2000 г. В медицинской литературе имеется ограниченное количество исследований, сообщающих об отдаленных онкологических результатах лечения больных РПЖ после РАРП. В России робот Da Vinci впервые был установлен в 2007 г. В клинике урологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова программа робот-ассистированной хирургии стартовала в ноябре 2008 г.Цель исследования - впервые в России оценить 10-летние онкологические результаты лечения больных локализованным РПЖ, перенесших РАРП. Провести сравнительный анализ с результатами радикальной позадилонной простатэктомии (РПП).Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 211 пациентов. Критериям исследования не соответствовали 62 пациента. Остальные 149 пациентов были разделены на 2 группы: 1-я - РАРП (n = 82), 2-я - РПП (n = 67). Все РАРП были выполнены одним хирургом, РПП - 2 опытными хирургами.Результаты. Средний период наблюдения составил 110,35 ± 24,58 и 115,19 ± 15,37 мес в 1-й и 2-й группах соответственно, медиана - 120 мес в обеих группах (p >0,05). Выживаемость рассчитана по методу Каплана-Майера. Показатели 10-летней выживаемости без биохимического рецидива (БХР) составили 79,3 и 82,1 %, выживаемости без клинического рецидива - 96,3 и 97,1 %, выживаемости без метастазирования - 92,7 и 94,0 %, раковоспецифической выживаемости - 93,9 и 95,6 % и общей выживаемости - 85,4 и 86,6 % в 1-й и 2-й группах соответственно. Среднее время до развития БХР составило 17,00 ± 20,67 и 22,83 ± 26,51 соответственно (все p >0,05). Вычисление предикторов БХР проводилось с помощью корреляционного анализа на основании критерия сопряженности и коэффициента V Крамера. В 1-й группе установлено, что индекс массы тела ≥30 кг/м2 (р = 0,01), уровень простатического специфического антигена >10 нг/мл (p = 0,04), группа высокого риска прогрессирования заболевания по классификации D'Amico (р = 0,01) были независимыми предоперационными предикторами БХР. Сумма баллов по шкале Глисона 7 (4 + 3) (р = 0,04) и ≥8 (р <0,0001) по результатам патоморфологического заключения, стадия рТ3, экстрапростатическая инвазия, инвазия в семенные пузырьки и положительный хирургический край (все р <0,0001) были независимыми послеоперационными предикторами БХР.Заключение. РАРП демонстрирует долгосрочную (10-летнюю) и тождественную с РПП онкологическую эффективность у больных локализованным РПЖ

Вероятная роль ретроэлементов в развитии опухоли Вильмса при хромосомных синдромах

The review article analyzes the data accumulated in the literature on the association of Wilms’ tumor with chromosomal syndromes and searches for possible causes of this phenomenon. In 10 % of all cases, nephroblastoma is represented by a hereditary tumor syndrome due to germline mutations in suppressor genes, mainly in the WT1 gene, less often in WT2, WTX, CTNNB1, TP53. These genes are associated with retroelements that play a role in the development of Wilms’ tumor, promoting carcinogenesis, causing genome instability. LINE-1 retroelement is a negative regulator of WT1 expression, while suppressor genes are characterized by suppression of retroelement activity. Part of the pathogenesis of Perlman, Beckwith-Wiedemann, WAGR, and trisomy 18 syndromes caused by germline microdeletions is the activation of retroelements that promote somatic chromosomal rearrangements, including deletions, insertions, and translocations, which are characteristic of sporadic Wilms’ tumor. Long noncoding RNAs and microRNAs are formed from retroelements during evolution or directly during the processing of their transcripts. At the same time, long noncoding RNAs affect the development of Wilms’ tumor by various mechanisms: due to the effect on ferroptosis (lncRNA AC007406.1, AC005208.1, LINC01770, DLGAP1-AS2, AP002761.4, STPG3-AS1, AC129507.1, AC234772.2, LINC02447, AC009570.1, ZBTB20-AS1 and LINC01179), Wnt/β-catenin signaling pathways (HOTAIR, MEG3), apoptosis (HAGLROS), regulation of expression of specific miRNAs (SNHG6, MEG8, XIST, SNHG16, DLEU1, CRNDE, SNHG6, DLGAP1, OSTM1-AS1, EMX2OS, H19). Analysis of the MDTE DB database revealed nephroblastoma-associated miRNAs that originate from retrotransposons. These include miR-192, -335, -378c, -562, -630, -1248. These molecules are promising for possible use in the pathogenetic treatment of Wilms’ tumor due to their effect on pathologically activated retrotransposons.В обзорной статье приведены результаты анализа накопленных в литературе данных об ассоциации опухоли Вильмса с хромосомными синдромами и поиск возможных причин данного феномена. В 10 % всех случаев нефробластома представлена наследственным опухолевым синдромом вследствие герминальных мутаций в генах-супрессорах, главным образом в гене WT1, реже в WT2, WTX, CTNNB1, TP53. Данные гены характеризуются связью с ретроэлементами, которые играют важную роль в развитии опухоли Вильмса, способствуя канцерогенезу, вызывая геномную нестабильность. Ретроэлемент LINE-1 – негативный регулятор экспрессии WT1, в то время как гены-супрессоры подавляют активность ретроэлементов. Частью патогенеза синдромов Перлмана, Беквита–Видемана, WAGR, трисомии 18, обусловленных герминальными микроделециями, является активация ретроэлементов, способствующих соматическим хромосомным перестройкам, включая делеции, инсерции и транслокации, которые характерны для спорадической опухоли Вильмса. Кроме этого, ретроэлементы являются источниками длинных некодирующих РНК и микроРНК при процессинге их транскриптов или в эволюции генов. При этом длинные некодирующие РНК влияют на развитие опухоли Вильмса различными механизмами: за счет влияния на ферроптоз (lncRNA AC007406.1, AC005208.1, LINC01770, DLGAP1-AS2, AP002761.4, STPG3-AS1, AC129507.1, AC234772.2, LINC02447, AC009570.1, ZBTB20-AS1 и LINC01179), на сигнальные пути Wnt/β-катенина (HOTAIR, MEG3), апоптоз (HAGLROS), на регуляцию экспрессии специфических микроРНК (SNHG6, MEG8, XIST, SNHG16, DLEU1, CRNDE, SNHG6, DLGAP1, OSTM1-AS1, EMX2OS, H19).Анализ базы данных MDTE DB позволил обнаружить ассоциированные с нефробластомой микроРНК, которые происходят от ретротранспозонов. К ним относятся miR-192, -335, -378c, -562, -630, -1248. Эти молекулы перспективны в отношении возможного использования для патогенетического лечения опухоли Вильмса вследствие воздействия на патологически активированные ретротранспозоны. 

Рецензия на статью «Солитарный метастаз рака почки в грудном отделе позвоночника: случай из практики»

.Актуальность темы работы: рецензируемая работа посвящена интересному наблюдению авторов больного при низкодифференцированном светлоклеточном раке почки с солитарным костным метастазом в Th-10 позвонок. К сожалению, такие случаи в клинической практике довольно не редкие

Лапароскопическая экстраперитонеальная радикальная цистпростатэктомия: кому и как?

Background. Laparoscopic radical cystectomy is an established reliable minimally invasive method for the treatment of muscle-invasive bladder cancer. However, in the elderly and patients with serious comorbidities, laparoscopic radical cystectomy is still associated with high risk of complications. There are only a few reports on the use of extraperitoneal access for laparoscopic radical cystectomy in the literature. At the same time, extensive experience has been accumulated in laparoscopic extraperitoneal radical prostatectomy and retroperitoneoscopic operations on the kidney showing significant advantages of extraperitoneal access. Aim. To present initial results of laparoscopic radical cystectomy through extraperitoneal access in medically ill patients.Materials and methods. Between 2017 and 2021, extraperitoneal laparoscopic radical cystectomy was performed at the Volgograd Regional Uronephrology Center in four male patients with tumors affecting the bladder, stages T2–T4. All patients had serious comorbidities. In 3 patients, grade G2–G3 muscle-invasive bladder cancer was histologically verified prior to cystectomy. Two of them had invasion in the posterior urethra. One patient was diagnosed with prostate adenocarcinoma (Gleason score 8 (5 + 3)) with invasion into the bladder wall, ureterohydronephrosis and stage IV chronic kidney disease. None of the patients received neoadjuvant therapy: in 2 cases surgeries were emergency due to recurrent hemorrhages, and 3 patients had significantly decreased kidney function.Results. All operations were performed completely laparoscopically through extraperitoneal access. In 1 case, urine diversion was performed transperitoneally into a colon conduit. Simultaneous retroperitoneoscopic ureterocutaneostomy was performed in two patients: on one side (in a patient with a single functioning kidney) and on both sides, respectively. In a patient with stage V chronic kidney disease and permanent dialysis, bilateral simultaneous retroperitoneal nephrectomies were performed.In 2 patients, salvage cystectomy was done for recurrent bleeding that couldn’t be managed by conservative methods. The maximum intraoperative blood loss did not exceed 500 mL. Bowel function in all patients was recovered within 24–36 hours after the intervention.Conclusion. Laparoscopic  extraperitoneal radical cystectomy is a reproducible minimally invasive surgical procedure for bladder cancer treatment that has advantages in terms of postoperative recovery in patients with severe comorbidities. The use of extraperitoneal access may be a rational alternative for salvage cystectomy in male patients. More observations are needed to determine the place of the method in the surgical treatment of muscle invasive bladder cancer.Введение. Лапароскопическая радикальная цистэктомия зарекомендовала  себя в качестве надежного минимально инвазивного метода лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Однако у пожилых людей и пациентов с серьезными  сопутствующими заболеваниями выполнение этой операции все еще сопровождается высоким риском развития осложнений. В литературе  можно найти лишь отдельные сообщения об использовании экстраперитонеального доступа для лапароскопической радикальной цистэктомии. Большой опыт выполнения лапароскопической экстраперитонеальной радикальной простатэктомии и ретроперитонеоскопических операций на почке показал существенные преимущества внебрюшинного доступа.Цель исследования –  представить  начальный  опыт  выполнения  лапароскопической  радикальной  цистэктомии экстраперитонеальным доступом у соматически отягощенных пациентов.Материалы и методы.  В период с 2017 по 2021 г. в Волгоградском областном уронефрологическом центре были выполнены лапароскопические экстраперитонеальные радикальные цистэктомии 4 пациентам мужского пола с опухолями, поражающими мочевой пузырь, стадий Т2–Т4. Все пациенты имели серьезные сопутствующие заболевания. У 3 пациентов до выполнения цистэктомии гистологически был верифицирован мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря с дифференцировкой G2 и G3. У 2 из них обнаружена инвазия в области задней уретры. У 1 пациента выявлена аденокарцинома предстательной железы (сумма баллов по шкале Глисона 8 (5 + 3)) с прорастанием стенки мочевого пузыря, развитием уретерогидронефроза  и хронической болезни почек  IV степени. Неоадъювантная терапия не проводилась ни одному из пациентов: в 2 случаях операции были срочными в связи с рецидивирующими кровотечениями, кроме того, у 3 пациентов была значительно снижена почечная функция.Результаты. Все операции были выполнены полностью лапароскопически  экстраперитонеально.  В 1 случае этап деривации мочи осуществлен трансперитонеально в кондуит из сигмовидной кишки. Одномоментно ретроперитонеоскопическая уретерокутанеостомия выполнена 2 пациентам: с одной (у пациента с единственной функционирующей почкой) и с двух сторон соответственно.  Пациенту с хронической болезнью почек V степени, находящемуся на постоянном диализе, одномоментно выполнены ретроперитонеоскопические нефрэктомии с обеих сторон.У 2 пациентов цистэктомия была выполнена по жизненным показаниям из-за рецидивирующих кровотечений, не купируемых консервативными способами. Максимальный объем интраоперационной кровопотери не превышал 500 мл. Восстановление функции желудочно-кишечного тракта наблюдалось в течение 24–36 ч после вмешательства.Заключение. Лапароскопическая экстраперитонеальная радикальная цистэктомия – воспроизводимый минимально инвазивный метод оперативного лечения рака мочевого пузыря, который имеет преимущества в отношении послеоперационного восстановления у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Использование экстраперитонеального доступа может быть рациональной альтернативой для выполнения спасительной цистпростатэктомии у мужчин

Радикальная простатэктомия в России: особенности периоперационного ведения и нюансы технического исполнения

Despite constant improvements in radical prostatectomy technique, some questions on standardization of both perioperative management stages and surgical intervention itself remain.We conducted an anonymous online survey of 45 oncological urologists from 15 regions of the Russian Federation who are actively involved in the surgical treatment of patients with prostate cancer.According to the results of the survey, there is huge variability associated, to a great extent, with equipment availability in clinics and the lack of sufficient evidence-based information in some matters of perioperative management.A detailed study of each step of surgical treatment, clinical trials, and involvement of professional societies will contribute to the standardization of perioperative management of patients and radical prostatectomy technique. Несмотря на  продолжающееся совершенствование техники радикальной простатэктомии, все  еще есть ряд вопросов по стандартизации этапов периоперационного ведения пациентов и самого оперативного вмешательства. Мы   провели  анонимный онлайн-опрос  45  онкоурологов из  15  регионов  России, активно  занимающихся хирургическим лечением больных раком предстательной железы.По результатам анализа полученных данных выявлена значительная вариативность подходов, связанная в большей степени с техническими возможностями клиник и отсутствием в некоторых вопросах достаточной доказательной базы. Детальное изучение каждого этапа хирургического лечения, проведение клинических исследований с привлечением профессиональных ассоциаций будут способствовать унификации стандартного периоперационного ведения пациентов и техники радикальной простатэктомии

Рецидив рака почки: предикторы и результаты повторной парциальной нефрэктомии (обзор литературы)

In the last ten years, the number of organ preservation surgeries for kidney cancer significantly increased. Per literature data, the incidence of recurrences after partial nephrectomy is between 2.9 and 11 %, mostly they are located in the operated or contralateral kidney. Positive surgical margin, high stage and histological subtype of the tumor, as well as hereditary diseases, can serve as predictors for recurrences. In renal cancer recurrences, radical nephrectomy, ablation therapy and repeat tumor resection are possible treatment methods. Kidney resection, same as in primary renal tumors, leads to chronic kidney disease and cardiovascular complications. Different ablation methods, despite their low invasiveness, are not always technically possible. Therefore, in patients with kidney cancer recurrence and satisfactory functional status, repeat partial nephrectomy can be a method of choice. The literature describes the outcomes of open repeat kidney resection with high incidence of general and severe complications. The number of these complications significantly decreased due to the use of robot-assisted access for resection of recurrent renal tumors. Functional characteristics of repeat kidney resections do not significantly decrease, especially in robot-assisted partial nephrectomy. Oncological outcomes of these surgeries remain intermediate, further prospective multi-center trials are needed for their confirmation.За последнее десятилетие количество органосохраняющих операций при раке почки значительно увеличилось. По данным литературы, после парциальной нефрэктомии частота рецидивов колеблется от 2,9 до 11 %, в основном они локализуются в оперированной или контралатеральной почке. Предикторами их развития могут быть положительный хирургический край, высокая стадия и гистологический подтип опухоли, а также наследственные заболевания. При рецидивах рака почки возможны такие варианты лечения, как радикальная нефрэктомия, аблационная терапия и повторная резекция опухоли. Удаление почки, как и при первичных ренальных опухолях, ведет к развитию хронической болезни почек и сердечно-сосудистых осложнений. Различные методы аблации, несмотря на их малоинвазивность, не всегда технически выполнимы. Поэтому у пациентов с рецидивом рака почки и неотягощенным соматическим статусом методом выбора может быть повторная парциальная нефрэктомия. В литературе описаны результаты открытой повторной резекции почки с высокой частотой общих и серьезных осложнений. Количество этих осложнений значительно уменьшилось при использовании роботического доступа для удаления рецидивных ренальных опухолей. Функциональные показатели после повторных резекций почки ухудшаются незначительно, особенно при робот-ассистированной парциальной нефрэктомии. Онкологические результаты данных операций являются еще промежуточными, для их подтверждения необходимы дальнейшие проспективные исследования

Клинические аспекты рака предстательной железы у больных с выявленными герминальными и соматическими мутациями в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации

Background. In clinical practice, there is a need to predict clinical behavior of prostate cancer with germinal and somatic mutations in DNA homologous recombination repair (HRR) genes due to an atypical response to standard treatment methods. Also, the expediency of testing the mutational status of HRR genes is dictated by the possibility of using the PARP-inhibition strategy in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). In addition to expanding the possibilities for targeted therapy the necessity to inform the relatives of mutation carriers is underestimated. It is also important to realize the fact of accumulation of somatic changes both in the primary tumor and in the metastatic lesion during tumor evolution and under treatment, which dictates the possibility of repeated biopsy with exhausted therapy possibilities.Aim. Evaluation of prostate cancer clinical behavior features and response to drug therapy depending on the identified mutations in the HRR genes.Materials and methods. The study was performed at the Clinical Oncological Dispensary No. 1 (Krasnodar). Clinical and morphological data of 27 patients with prostate cancer and identified germinal and somatic mutations in HRR genes (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL) were retrospectively analyzed. Statistical analysis was performed using the IBM SPSS Statistics v.22 statistical package.Results and conclusion. The median age of patients was 61 years. The most frequent were mutations in the BRCA2 (37 %), CHEK2 (18.5 %), ATM (14.8 %) genes. More than half of the patients (69 %) had primary metastatic disease. The differentiation grade of G2 and G3 according to the classification of the International Society of Urological Pathologists (ISUP) with Gleason score of 7 (3 + 4) and 7 (4 + 3) were both detected in 27 % of cases. The type of mutation did not affect the time of castration resistance development (p = 0.216). The time to castration resistance increased close to statistical significance in the case of primary stage of T3–4N0M0 compared to other stages (log-rank p = 0.092). Progression-free survival (PFS) with docetaxel monochemotherapy was significantly longer when prescribed for metastatic hormone-sensitive prostate cancer with mutations in HRR genes compared to mCRPC (p = 0.061) and to primary metastatic disease (p = 0.04). At the same time, the risk of progression during therapy was higher for presence of regional lymph node metastases with primary advancement (p = 0.005; hazard ratio 1.167; 95 % confidence interval 2.765–267). There was also an advantage in PFS when prescribing docetaxel for BRCA1/2 and ATM mutations in comparison with other mutations (p = 0.038). When prescribing therapy with 2nd generation antiandrogens or abiraterone, progression-free survival is higher in the group of patients with prostate cancer with Gleason score of 7 (4 + 3) compared to cohort with other morphological types, and this difference is almost statistically significant (log-rank p = 0.091, Breslow p = 0.076, Taron-Ware p = 0.074). Targeted therapy with the PARP inhibitor Olaparib in the performed trial was received by 10 patients with HRR mutations. At the same time, according to the data of the PROfound trial, the advantage of Olaparib in radiological PFS was shown in germinal and somatic mutations in group A (BRCA1, BRCA2, ATM) and in the general group (A and B – other HRR mutations).Введение. В клинической практике наблюдается необходимость прогнозирования клинического течения рака предстательной железы (РПЖ) при наличии герминальных и соматических мутаций в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) ввиду нетипичного ответа на стандартные методы лечения. Также целесообразность тестирования мутационного статуса генов HRR обусловлена возможностью применения стратегии PARP-ингибирования Олапарибом при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (мКРРПЖ). Помимо расширения возможностей таргетной терапии недооценена необходимость информирования родственников о вероятности носительства герминальных мутаций. Также важно осознание факта накопления соматических изменений как в первичной опухоли, так и в метастатическом очаге в процессе эволюции опухоли и под влиянием лекарственного лечения, что диктует возможность повторной биопсии при исчерпанных вариантах терапии.Цель исследования – изучение особенностей клинического течения и ответа на лекарственную терапию РПЖ в зависимости от выявленных мутаций в генах HRR.Материалы и методы. Исследование выполнено на базе Клинического онкологического диспансера № 1 (Краснодар). Ретроспективно проанализированы клинико-морфологические данные 27 больных РПЖ с выявленными герминальными и соматическими мутациями в генах HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD54L, FANCL). Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v.22.Результаты и заключение. Медиана возраста пациентов составила 61 год. Чаще выявлялись мутации в генах BRCA2 (37 %), CHEK2 (18,5 %), ATM (14,8 %). Более половины пациентов (69 %) имели первично-метастатическое заболевание. Чаще выявлены опухоли с суммой баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4), прогностическая группа 2 (G2) и 7 (4 + 3), прогностическая группа 3 (G3) по классификации Международного общества урологических патологов (ISUP) – по 27 % соответственно. На время до развития мКРРПЖ не влиял тип мутации (р = 0,216). Время до развития кастрационной резистентности близко к статистической значимости увеличивается в случае первичной распространенности T3–4N0M0 по сравнению с другой распространенностью (log-rank р = 0,092). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) при монохимиотерапии доцетакселом значимо дольше при назначении по поводу метастатического гормоночувствительного РПЖ с мутациями в генах HRR по сравнению с назначением препарата при мКРРПЖ (р = 0,061) и первично метастатическом заболевании (р = 0,04). При этом риск прогрессирования на фоне терапии выше при наличии поражения регионарных лимфатических узлов при первичной распространенности (р = 0,005; отношение рисков 1,167; 95 % доверительный интервал 2,765–267). Также выявлено преимущество в ВБП при назначении доцетаксела при мутациях в генах BRCA1/2 и ATM по сравнению с другими мутациями (р = 0,038). При назначении терапии антиандрогенами 2-го поколения или абиратерона время без прогрессирования близко к статистической значимости выше в группе пациентов с РПЖ с мутациями в генах HRR прогностической группы G3 (ISUP) по сравнению с другими прогностическими группами (log-rank р = 0,091, Breslow p = 0,076, Taron-Ware p = 0,074). Таргетную терапию PARP-ингибитором Олапарибом в представленном исследовании получили 10 пациентов с мутациями HRR. При этом по данным регистрационного исследования III фазы PROfound показано преимущество Олапариба при мКРРПЖ в выживаемости без рентгенологического прогрессирования как при герминальных, так и при соматических мутациях в группе А (BRCA1, BRCA2, ATM) и в общей группе (А и В – других мутаций HRR)

Рецидив композитной гемангиоэндотелиомы почки: случай из практики

Composite hemangioendothelioma is an extremely rare form of kidney tumor. The tumor mainly occurs in the extremities, head and neck; internal organs involvement is rarely reported. Patient, 61-year-old male, was admitted to the urology department for a left kidney tumor, which was found accidentally during an ultrasound examination. Magnetic resonance imaging showed an irregularly shaped tumor measuring 5.0 × 6.0 × 4.0 cm and located in the lower pole of the left kidney. The tumor was surgically removed with resection of the capsule of the kidney lower pole. Immunohistochemical study revealed diffuse bright expression of CD31 (clone JC70A), CD34 (clone QBEnd 10), ERG (clone ER111), FLI-1 (clone MRQ-1) in tumor cells. The index of proliferative activity Ki-67 (clone SP6) was 40 %. The morphological picture and immunophenotype of the tumor correspond to composite hemangioendothelioma of the retroperitoneal space. Magnetic resonance imaging of the retroperitoneal space on follow-up visit in 9 months visualized a tumor of the left kidney measuring 8.3 × 8.4 × 7.8 cm. Radical nephrectomy was performed. Pathology examination showed that tumor tissue was mainly represented by solid fields of the spindle cell component. In samples of the border between the tumor and fatty pararenal tissue, tumor invasion was observed up to the adjacent striated muscles, tumor growth into the tissue of the kidney gate was also found. Taking into account the morphological picture and the earlier immunohistochemical study, the removed tumor corresponds to composite hemangioendothelioma.Composite hemangioendothelioma is a tumor of low malignant potential. It is extremely rare for this tumor to affect the kidney. At the same time, in the described case, the tumor was initially located in the retroperitoneal space, with involvement of the kidney capsule, and was assessed as a benign lesion. After 9 months, there was a recurrence of the tumor localized in the kidney with damage to the elements of the renal sinus, retroperitoneal tissue, and lumbar muscles. In this case, the tumor has significant malignant potential.Композитная гемангиоэндотелиома – одна из крайне редких форм опухоли почки. Опухоль локализуется в основном в конечностях, голове и шее, редко сообщается о поражении внутренних органов. Больной 61 года обратился в урологическое отделение по поводу опухоли в левой почке, обнаруженной случайно при ультразвуковом исследовании. По результатам магнитно-резонансной томографии в области нижнего полюса левой почки определялась неправильной формы опухоль размером 5,0 × 6,0 × 4,0 см. Проведено хирургическое лечение, опухоль удалена с резекцией капсулы нижнего полюса почки. Заключение иммуногистохимического исследования: в клетках опухоли – диффузная яркая экспрессия CD31 (клон JC70A), CD34 (клон QBEnd 10), ERG (клон ER111), FLI-1 (клон MRQ-1). Индекс пролиферативной активности Ki-67 (клон SP6) 40 %. Морфологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствуют композитной гемангиоэндотелиоме забрюшинного пространства. При магнитно-резонансной томографии забрюшинного пространства через 9 мес выявлена опухоль левой почки размером 8,3 × 8,4 × 7,8 см. Проведено хирургическое лечение в объеме радикальной нефрэктомии. Морфологическое заключение: опухолевая ткань представлена преимущественно солидными полями по типу «веретеноклеточного» компонента. В препаратах, представленных границей опухоли и жировой паранефральной клетчатки, определяется инвазия опухоли вплоть до прилежащей поперечно-полосатой мускулатуры, также встречается рост опухоли в клетчатку ворот почки. С учетом морфологической картины и данных иммуногистохимического исследования удаленная опухоль соответствует композитной гемангиоэндотелиоме.Композитная гемангиоэндотелиома – опухоль с низким злокачественным потенциалом. Крайне редко встречается поражение этой опухолью почки. В описанном случае первоначально опухоль локализовалась в забрюшинном пространстве с вовлечением капсулы почки и оценена как доброкачественное образование. Через 9 мес отмечен рецидив опухоли с локализацией в почке с поражением элементов почечного синуса, клетчатки забрюшинного пространства и поясничных мышц. В данном случае опухоль имеет выраженный злокачественный потенциал

Влияние применения современных противоопухолевых препаратов у взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой на снижение смертности от злокачественных новообразований в России

Background. Standard first-line therapy options for patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) is platinum-based chemotherapy. Currently,  patients  also have access to immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as pembrolizumab, nivolumab, and atezolizumab, along with avelumab, which, unlike other drugs in this class, can be used as maintenance therapy after first-line platinum-based chemotherapy.Aim. To evaluate the effects of using ICIs in treating adult patients with locally advanced or metastatic UC on reducing overall and one-year cancer mortality in Russia.Materials and methods.  A mathematical model based on overall survival and progression-free survival data from clinical trials has been proposed. This model describes duration of therapy and treatment outcomes for cases of treatment without ICIs (routine clinical practice); with pembrolizumab, nivolumab, and atezolizumab in first and second-line therapy according to real-life clinical practice (current practice); and with avelumab as maintenance  therapy after platinum-based chemotherapy (proposed practice) over a 3-year period. The model was used to estimate the number of lives saved and healthcare system costs when transitioning from historical to current practice, and from current to proposed practice over a three-year horizon, considering the number of locally advanced or metastatic UC patients who may start platinum-based therapy annually in Russia.Results. Annually, up to 4,182 patients with locally advanced or metastatic UC in Russia can start platinum-based chemotherapy. Compared to  historical  practice, the  use of pembrolizumab, nivolumab, and atezolizumab in the  first and second lines of therapy in accordance with the routine clinical practice allows to reduce mortality from malignant neoplasms by 553 cases over a 3-year horizon. Over the same period, avelumab-based treatment  would additionally save 2,506 lives. Moreover, the cost of saving one life with the use of avelumab amounts to 6.0 million rubles, which is 9 % lower than the cost of saving one life with the use of other ICIs (6.6 million rubles).Conclusion. The use of avelumab as maintenance therapy after platinum-based chemotherapy in the 1st line in patients with locally advanced or metastatic UC has a significant and quantifiable impact on reducing cancer-related mortality in Russia.Введение. Стандартом 1-й линии лечения местно-распространенной  или метастатической уротелиальной карциномы (мр/мУК) является химиотерапия препаратами платины. Сегодня таким больным также доступны ингибиторы контрольных  точек иммунного ответа (ИКТ) пембролизумаб, ниволумаб и атезолизумаб, а также авелумаб, который в отличие от других препаратов данного класса используется в качестве поддерживающей терапии при достижении контроля над заболеванием после препаратов платины.Цель исследования – оценка влияния применения ИКТ для лечения взрослых пациентов с мр/мУК на смертность от злокачественных новообразований в России.Материалы и методы. На основе данных об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, полученных в клинических исследованиях, предложена математическая модель, которая на горизонте 3 лет описывает длительность терапии и исходы лечения мр/мУК без использования ИКТ (историческая практика), с применением пембролизумаба, ниволумаба и атезолизумаба в 1-й и 2-й линиях терапии у соответствующих пациентов с учетом реальной практики их назначений (текущая практика) и с использованием авелумаба в качестве поддерживающей терапии при достижении контроля над заболеванием после препаратов платины (предлагаемая практика). Модель применяли для оценки числа сохраненных жизней и затрат системы здравоохранения  при переходе от исторической практики к текущей и от текущей к предлагаемой на горизонте 3 лет с учетом численности  больных мр/мУК, которые ежегодно могут приступать к терапии препаратами платины в России.Результаты. Ежегодно до 4182 пациентов с мр/мУК могут приступить к терапии препаратами платины. По сравнению с исторической практикой использование пембролизумаба, ниволумаба и атезолизумаба в 1-й и 2-й линиях терапии у части больных в соответствии с реальной частотой назначений позволяет на горизонте 3 лет снизить смертность от злокачественных новообразований на 553 случая. За тот же период применение авелумаба позволит дополнительно сохранить 2506 жизней. При этом стоимость 1 сохраненной жизни в случае применения авелумаба составляет 6,0 млн руб., что на 9 % ниже стоимости 1 сохраненной жизни при использовании других ИКТ – 6,6 млн руб.Заключение. Применение современных противоопухолевых препаратов для лечения мр/мУК ведет к количественно измеримому вкладу в снижение смертности от злокачественных новообразований в России