Cribado neonatal de hiperplasia suprarrenal congénita debida al déficit de 21-hidroxilasa: optimización, experiencia y factores perinatales influyentes

Para el cribado neonatal de la Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) existen ciertas controversias que hacen que esta enfermedad no se integre de forma completa en los programas de cribado neonatal. Algunas de estas limitaciones son: -hay casos en los que la manifestación clínica es anterior al resultado del cribado neonatal, -el ensayo realizado para la cuantificación del biomarcador utilizado, 17-hidroxiprogesterona (17OHP), presenta baja especificidad del anticuerpo y una elevada reactividad cruzada con otras hormonas presentes en la sangre del neonato. -el biomarcador muestra una gran variabilidad y una tasa elevada de falsos positivos, particularmente en recién nacidos pretérmino, neonatos de bajo peso y recién nacidos enfermos. La razón de que existan estos niveles más elevados de 17OHP en prematuros no está totalmente explicada. Existen publicaciones que indican que puede ser atribuible a la inmadurez de la función suprarrenal, a una función renal más pobre como resultado de la inmadurez fetal o a los mayores niveles de ACTH que presentan este grupo de neonatos como resultado del estrés que sufren. El problema de esta peculiaridad en los recién nacidos pretérmino, se refleja en la reducción de la especificidad del programa de cribado en este grupo, incrementándose así los costes tanto económicos (debido a la repetición de pruebas y a la batería de análisis que se tienen que realizar para la confirmación de la enfermedad) como emocionales, para la familia del recién nacido ante el estrés que provoca la incertidumbre de si su hijo sufre o no la enfermedad y la odisea diagnóstica a la que se tienen que someter hasta que finalmente se confirma o no. Estas han sido hasta ahora las principales razones de la incompleta introducción de los programas de cribado neonatal de la HSC. El porcentaje de falsos positivos en prematuros se puede reducir ajustando el punto de corte de 17OHP según peso o edad gestacional (EG) al nacimiento, pero aún así se sigue observando gran variabilidad en los niveles de 17OHP para este grupo de recién nacidos. Por lo tanto, es importante conocer las causas que provocan la elevación de los niveles de 17OHP en prematuros y de qué forma influyen en sus concentraciones para poder optimizar el programa de cribado neonatal y reducir el porcentaje de falsos positivos evitando así los problemas que esto conlleva, asegurando que este aumento de especificidad no traiga consigo una disminución en la sensibilidad del programa, lo que provocaría que algún recién nacido realmente enfermo no se detectase a través del cribado neonatal. Otro factor que puede interferir en el cribado neonatal de la HSC es el tratamiento prenatal con corticoides en madres que presentan amenaza de parto prematuro, ya que los corticoides son supresores del eje HHS. En 1994, The National Institute of Health publicó un documento consenso sobre los beneficios de la administración prenatal de corticosteroides para inducir la maduración pulmonar en la prevención del síndrome de distress respiratorio en los recién nacidos prematuros. El tratamiento prenatal con dexametasona en niñas que padecen HSC para evitar la virilización, tiene gran éxito al ser un supresor eficaz de la función adrenal fetal. Dado que la betametasona y la dexametasona tienen capacidad similar de atravesar la placenta, el uso de betametasona en los casos de parto prematuro podría reducir los niveles de 17OHP y provocar falsos negativos en el cribado neonatal de HSC. Para intentar solventar todos estos motivos por los que la HSC no se integra de forma total en los programas de cribado neonatal se desarrolló este trabajo. El objetivo principal consistió en optimizar el programa de cribado neonatal para HSC de nuestro medio, ajustando correctamente los puntos de corte de 17OHP y analizando la influencia de diversos factores perinatales en los niveles de 17OHP de recién nacidos sometidos a cribado neonatal de HSC. Tras un laborioso trabajo estadístico, se demostró que la EG proporcionaba un mayor rendimiento diagnóstico que el peso, por lo tanto, se fijaron los puntos de corte de la 17OHP en función de la EG. Se analizó la eficacia diagnóstica del programa una vez optimizado y se comparó con la antigua manera de proceder en la que no se utilizaba la EG para fijar los puntos de corte, demostrando una gran mejora en cuanto al rendimiento del programa a través de la nueva estrategia de cribado. Por otro lado, la correcta optimización del programa permitió reducir enormemente la tasa de falsos positivos, además, no se detectaron falsos negativos, lo que corrobora la idoneidad del protocolo de cribado establecido y el equilibrio alcanzado entre sensibilidad y especificidad. Otra parte importante del trabajo consistió en detectar y analizar la influencia de distintos factores perinatales en los valores anormalmente elevados de 17OHP, en recién nacidos que no padecen la enfermedad. Para ello se estudió el efecto en los niveles de 17OHP de variables de la madre, el parto, fetales, neonatales y otras variables perinatales más generales como tipo de parto o tipo de alimentación. A través de un análisis minucioso de todos los factores potencialmente influyentes se dedujo finalmente que la elevación de la 17OHP se produce básicamente por dos causas fundamentales, la prematuridad y la enfermedad en el recién nacido. También se analizó el efecto del tratamiento prenatal con corticoides en los niveles de 17OHP. Tras analizar lo que ocurría con el tratamiento prenatal con betametasona en aquellas madres que sufrieron amenaza de parto prematuro, se pudo afirmar que ni el tratamiento, ni el número de dosis administradas, ni los días transcurridos desde la última dosis hasta el parto influyen en los niveles de 17OHP, por lo tanto se pudo afirmar que el tratamiento prenatal con corticoides ante una amenaza de parto prematuro no interfiere en la prueba de cribado neonatal para la HSC. Como valoración final, a la vista de los resultados obtenidos, a través del programa de cribado neonatal para HSC de la comunidad de Aragón, y en consonancia con las series analizadas, se pudo afirmar este programa de cribado neonatal de HSC es efectivo, tiene un impacto importante en la salud de los niños enfermos, ya que permite adelantar el momento del diagnóstico de la enfermedad en la mayor parte de los afectados permitiendo la instauración de un tratamiento precoz y la prevención de los efectos más adversos de la enfermedad. Esta afirmación queda respaldada por la última guía de práctica clínica del 2010 de la Sociedad de Endocrinología en la que se recomienda el cribado neonatal universal para las formas clásicas del déficit de 21OH. En este documento consenso se estima que este cribado es suficientemente específico y sensible para detectar a casi todos los recién nacidos con la forma clásica de la enfermedad y algunos recién nacidos con la forma no clásica. Señalan que el cribado de esta enfermedad identifica tanto a niños como a niñas afectados, previene una asignación de sexo incorrecta y disminuye la morbilidad y la mortalidad asociadas a la HSC

Criteria for specimen collection in special situations of Newborn Screening. Review

La espectrometría de masas en tándem (MS-MS) ha permitido ampliar el alcance del cribado neonatal. Eso hace más complicado determinar el momento más adecuado para la toma de muestra, sobre todo en recién nacidos prematuros y/o bajo peso y/o ingresados en unidades neonatales. El objetivo del presente estudio ha sido revisar las normas de toma de muestra de los distintos programas en estas situaciones, a nivel nacional e internacional. Se obtienen los datos a través de páginas web de salud pública, de plataformas de búsqueda o por contacto con los centros. Existe gran disparidad de criterios para la toma de una nueva muestra, incluso dentro de un mismo país. La limitación de información disponible, hizo imposible obtener resultados de muchos países, en particular de África, Asia o Latinoamérica. A pesar de que cada vez más estados se acogen a las recomendaciones del Clinical and Laboratory Standards Institute u otros organismos internacionales, el aumento del coste que implica, hace muy difícil conseguir la estandarización.The most significant breakthrough in the newborn screening (NBS) programs was the introduction of the tandem mass spectrometry (MS-MS) to the laboratory, which makes it possible to detect multiple disorders. However, it is difficult to choose the ideal time for the specimen collection, particularly in preterm, low birth weight, and sick newborns. The aim of this study was to revise the protocols, in national and international programs for specimen collection in these newborns. Data were collected from web pages of public health, internet searches, and contact with the laboratories. The results showed a great disparity in criteria for a new specimen collection, as well as among different centres within a country. It has been difficult to obtain this information from many countries in Africa, Asia, and Latin America. Although an increasing number of laboratories follow the recommendations of the Clinical and Laboratory Standards Institute or other international guidelines, the increased cost involved makes standardisation difficult.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Criteria for specimen collection in special situations of Newborn Screening. Review

La espectrometría de masas en tándem (MS-MS) ha permitido ampliar el alcance del cribado neonatal. Eso hace más complicado determinar el momento más adecuado para la toma de muestra, sobre todo en recién nacidos prematuros y/o bajo peso y/o ingresados en unidades neonatales. El objetivo del presente estudio ha sido revisar las normas de toma de muestra de los distintos programas en estas situaciones, a nivel nacional e internacional. Se obtienen los datos a través de páginas web de salud pública, de plataformas de búsqueda o por contacto con los centros. Existe gran disparidad de criterios para la toma de una nueva muestra, incluso dentro de un mismo país. La limitación de información disponible, hizo imposible obtener resultados de muchos países, en particular de África, Asia o Latinoamérica. A pesar de que cada vez más estados se acogen a las recomendaciones del Clinical and Laboratory Standards Institute u otros organismos internacionales, el aumento del coste que implica, hace muy difícil conseguir la estandarización.The most significant breakthrough in the newborn screening (NBS) programs was the introduction of the tandem mass spectrometry (MS-MS) to the laboratory, which makes it possible to detect multiple disorders. However, it is difficult to choose the ideal time for the specimen collection, particularly in preterm, low birth weight, and sick newborns. The aim of this study was to revise the protocols, in national and international programs for specimen collection in these newborns. Data were collected from web pages of public health, internet searches, and contact with the laboratories. The results showed a great disparity in criteria for a new specimen collection, as well as among different centres within a country. It has been difficult to obtain this information from many countries in Africa, Asia, and Latin America. Although an increasing number of laboratories follow the recommendations of the Clinical and Laboratory Standards Institute or other international guidelines, the increased cost involved makes standardisation difficult.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Cincuenta años de cribado neonatal para enfermedades congénitas en Aragón

The newborn screening is the paradigm of preventive medicine, as it is able to avoid the health, economic and social burden that a large group of congenital diseases, can generate in the patient itself, in their families and in the society. It’s been 50 years since Aragon, in a pioneering way in Spain, began its development and in this time has achieved the highest excellence in all aspects with a prevalence of diagnosed diseases of 1/765 newborns. To meet the challenges that new biomedical technologies pose, it is necessary to plan from now on the strategy to be developed over the next 10 years.El cribado neonatal universal es el paradigma de la medicina preventiva, ya que es capaz de evitar la carga sanitaria, económica y social, que un numeroso grupo de enfermedades congénitas, puede generar en el propio paciente, en sus familiares y en la sociedad. Hace 50 años que Aragón, de un modo pionero en España, inició su desarrollo y en este tiempo ha alcanzado la máxima excelencia en todos los aspectos, con una prevalencia de enfermedades diagnosticadas de 1/765 recién nacidos. Para afrontar los retos de las nuevas tecnologías biomédicas, es necesario planear desde este momento la estrategia a desarrollar durante los próximos 10 años

Newborn screening for homocystinurias: recent recommendations versus current practice

Purpose: To assess how the current practice of newborn screening (NBS) for homocystinurias compares with published recommendations. Methods: Twenty-two of 32 NBS programmes from 18 countries screened for at least one form of homocystinuria. Centres provided pseudonymised NBS data from patients with cystathionine beta-synthase deficiency (CBSD, n = 19), methionine adenosyltransferase I/III deficiency (MATI/IIID, n = 28), combined remethylation disorder (cRMD, n = 56) and isolated remethylation disorder (iRMD), including methylenetetrahydrofolate reductase deficiency (MTHFRD) (n = 8). Markers and decision limits were converted to multiples of the median (MoM) to allow comparison between centres. Results: NBS programmes, algorithms and decision limits varied considerably. Only nine centres used the recommended second-tier marker total homocysteine (tHcy). The median decision limits of all centres were ≥ 2.35 for high and ≤ 0.44 MoM for low methionine, ≥ 1.95 for high and ≤ 0.47 MoM for low methionine/phenylalanine, ≥ 2.54 for high propionylcarnitine and ≥ 2.78 MoM for propionylcarnitine/acetylcarnitine. These decision limits alone had a 100%, 100%, 86% and 84% sensitivity for the detection of CBSD, MATI/IIID, iRMD and cRMD, respectively, but failed to detect six individuals with cRMD. To enhance sensitivity and decrease second-tier testing costs, we further adapted these decision limits using the data of 15 000 healthy newborns. Conclusions: Due to the favorable outcome of early treated patients, NBS for homocystinurias is recommended. To improve NBS, decision limits should be revised considering the population median. Relevant markers should be combined; use of the postanalytical tools offered by the CLIR project (Collaborative Laboratory Integrated Reports, which considers, for example, birth weight and gestational age) is recommended. tHcy and methylmalonic acid should be implemented as second-tier markers.Funding information: Mayo Clinic; Charles University; Ministry of Health of the Czech Republic Communicated by: Piero Rinaldoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersio

Clinical validation of cutoff target ranges in newborn screening of metabolic disorders by tandem mass spectrometry: A worldwide collaborative project

PURPOSE:: To achieve clinical validation of cutoff values for newborn screening by tandem mass spectrometry through a worldwide collaborative effort. METHODS:: Cumulative percentiles of amino acids and acylcarnitines in dried blood spots of approximately 25-30 million normal newborns and 10,742 deidentified true positive cases are compared to assign clinical significance, which is achieved when the median of a disorder range is, and usually markedly outside, either the 99th or the 1st percentile of the normal population. The cutoff target ranges of analytes and ratios are then defined as the interval between selected percentiles of the two populations. When overlaps occur, adjustments are made to maximize sensitivity and specificity taking all available factors into consideration. RESULTS:: As of December 1, 2010, 130 sites in 45 countries have uploaded a total of 25,114 percentile data points, 565,232 analyte results of true positive cases with 64 conditions, and 5,341 cutoff values. The average rate of submission of true positive cases between December 1, 2008, and December 1, 2010, was 5.1 cases/day. This cumulative evidence generated 91 high and 23 low cutoff target ranges. The overall proportion of cutoff values within the respective target range was 42% (2,269/5,341). CONCLUSION:: An unprecedented level of cooperation and collaboration has allowed the objective definition of cutoff target ranges for 114 markers to be applied to newborn screening of rare metabolic disorders. © 2011 Lippincott Williams & Wilkins