Photoconductive Terahertz Emitters and Detectors for the Operation with 1550 nm Pulsed Fiber Lasers

In this thesis, photoconductive terahertz (THz) emitters and detectors suitable for the excitation with femtosecond laser pulses centered on 1550 nm are investigated. The motivation for this study is the development of cost-efficient, flexible and rapid THz time-domain-spectroscopy (TDS) systems for the application in growing fields like non-destructive testing (NDT) and inline process monitoring. In order to achieve this goal, the physics of the generation and detection of THz radiation in photoconductors is investigated. The combination of experimental data with the analytic modeling of the carrier dynamics in THz photoconductors allows for a detailed understanding of the interplay between the growth conditions of the photoconductor and the properties of the fabricated THz device. In this work, three different photoconductive materials were studied as THz emitters and detectors. All these photoconductors contain layers of the ternary semiconductor indium gallium arsenide (InGaAs). When InGaAs is grown lattice matched to an indium phosphide (InP) substrate, the material can be excited by erbium doped femtosecond fiber lasers with a central wavelength around 1550 nm. Therefore, InGaAs is a predestinated absorber in photoconductive THz emitters and detectors. Aside from the common InGaAs layers, the photoconductors investigated in this thesis feature essentially different electrical and optical properties. The reason is that theoretical models and experimental results obtained within the last two decades revealed different demands on photoconductors for THz emitters and detectors. On the detector side, a sub-picosecond electron lifetime is required for the detection of broadband THz radiation with high dynamic range. In contrast, photoconductive materials for THz emitters require high breakdown fields and carrier mobility, whereas the electron lifetime is of minor importance. Therefore, the first part of this work is dedicated to the development of InGaAs-based photoconductors for THz emitters and receivers. Photoconductors with sub-picosecond electron lifetimes were obtained by low-temperature growth of InGaAs with molecular beam epitaxy (MBE). At temperatures below 300 °C the growth is non-stoichiometric and arsenic antisites are incorporated as point defects into the lattice. When these antisites are ionized they serve as fast trapping and recombination centers. In this work, it is shown that the concentration of the (ionized) antisites can be controlled by the growth temperature, by using an additional p-dopant (beryllium), and by the temperature and the duration of a post-growth annealing step. Electron lifetimes as short as 140 fs were obtained. The precise adjustment of all these parameters allowed for the design and the fabrication of THz receivers with a spectral bandwidth of up to 6 THz and a peak dynamic range exceeding 95 dB. For THz emitters, a high mobility, which is generally equivalent to a low defect density, is required in order to enable the efficient acceleration of the photoexcited carriers in the electric field applied to the emitter. Due to the high density of defects, low-temperature-grown (LTG) InGaAs based photoconductors are not the material of choice for THz emitters. Instead, a material comprising almost defect free layers of InGaAs surrounded by InAlAs barriers containing a high density of deep defects was used. These properties were achieved at growth temperatures close to 400 °C in a MBE system. At those temperatures, alloying forms deep defects inside the InAlAs layers, whereas InGaAs grows almost defect free. A THz-power of up to 112 μW ± 7 μW was measured for emitters fabricated from this photoconductor, which is an increase by a factor of 100 compared to emitters made of the LTG material. By combining the optimized photoconductive emitters and receivers compact THz-TDS systems with up to 6 THz bandwidth and 90 dB peak dynamic range were realized. In addition, an all fiber-coupled THz spectrometer with kHz measurement rate as well as a fully fibercoupled near-field imaging system with a lateral resolution of 100 μm was demonstrated with these optimized photoconductive devices. However, a critical disadvantage of individual THz emitter and detector devices appears when THz-TDS measurements are performed in reflection geometry. Since many applications in NDT and in-line process monitoring allow only one side access to the sample under test, reflection measurements are the common use-case of THz-TDS in these fields. In this thesis, a fiber-coupled, monolithically integrated THz transceiver was developed, which combines the emitter and the receiver on a single photoconductive chip. As the photoconductor, Be-doped LTG-InGaAs/InAlAs with 0.5 ps electron lifetime was used in order to enable a broadband detection. The optical coupling of the transceiver was realized with the help of a polymer waveguide chip. With a bandwidth of 4.5 THz and a peak dynamic range larger than 70 dB this THz transceiver showed a significant performance increase compared to previous transceiver concepts (2 THz bandwidth and 50 dB peak dynamic range). In order to further increase the performance of THz transceivers a novel photoconductor had to be developed, which combines the required properties of THz emitters and detectors in the same material. For this purpose, iron (Fe) doped InGaAs grown by MBE was investigated. At growth temperatures close to 400 °C iron could be incorporated homogenously up to concentrations of 5 × 1020 cm-3. The resulting material combined sub-picosecond electron lifetime with high breakdown fields and high mobility. Applied as a photoconductive emitter, 75 μW ± 5 μW of radiated THz power were measured. As a detector, THz pulses with a bandwidth of up to 6 THz and a peak dynamic range of 95 dB were obtained. Hence, Fe-doped InGaAs has not only the potential to replace the relatively complex state-of-the art photoconductors, it also bears great potential for future integrated THz devices. In conclusion, the systematic study of the electrical properties and the carrier dynamics in InGaAs-based photoconductive materials led to significant improvements of individual THz emitter and detector devices. The detectable bandwidth was increased by 50 % from below 4 THz to 6 THz and the emitted THz power was enhanced by a factor of 100. Further, the knowledge from these studies was exploited for the fabrication of a fiber-coupled, monolithically integrated THz transceiver with a 4.5 THz bandwidth and 70 dB peak dynamic range. These results are a significant increase in THz performance compared to previous transceiver concepts (2 THz bandwidth and 50 dB dynamic range). In order to allow for further improvements of THz transceivers and integrated THz devices, Fe-doped InGaAs was investigated as a photoconductive emitter and detector. Due to the unique combination of subpicosecond electron lifetime, high resistivity (> 2 Ω cm) and high mobility (> 900 cm2V-1s-1) Fe-doped InGaAs showed a performance comparable to the optimized THz photoconductors. Hence, the results presented in this work pave the way for compact and integrated THz devices for applications in industrial environments

Personality and cyberbullying victimisation

Running title: Personality and cyberbullying victimisationIncludes bibliographical references (leaves 104-120)The aim of this study was to gain insight into the relationship between personality and cyberbullying victimisation using a sample of 107 adult participants. The participants were found using the social media site Facebook in particular and assessed by means of the Big Five Inventory and a cyberbullying measure developed by the researcher. The study also explored the relationship between personality and coping behaviours using the COPE Inventory. The study findings indicate that neuroticism and cyberbullying victimisation are correlated, albeit weakly, with the largest correlation being between neuroticism and online impersonation and harassment. In addition, the study found a weak correlation between openness to experience and online impersonation. Coping and personality were moderately correlated; with neurotic individuals and victims of cyberbullying often resorting to maladaptive coping strategies. These results may suggest that there are other, more significant risk factors in the cyberbullying field that merit further exploration, while the relationships highlighted in the study also require further investigation.PsychologyM.A. (Psychology

Lipierungsreaktionen und deren Einfluss auf das allergene Potential von Erdnüssen (Arachis hypogaea L.)

Die Erdnussallergie ist für 25-28 % der Lebensmittelallergien verantwortlich (Owusu-Apenten, 2002) und es wird angenommen, dass 0,6-1,0 % der Bevölkerung von Industrieländern allergisch gegenüber Erdnüssen reagiert (Al-Muhsen et al., 2003). In Deutschland tritt die Erdnussallergie bei 0,6 %, in Schweden bei 2,4 % und in den USA bei 1,1 % der Bevölkerung auf (EFSA, 2013; Östblom et al., 2008; Zuberbier et al., 2004; Sicherer et al., 1999). Dabei ist vor allem bei Kindern eine Zunahme zu beobachten (Sicherer et al., 2010; Grundy et al., 2002). Bereits geringe Mengen von 2 mg Erdnussprotein können zu objektiven allergischen Reaktionen führen (Hourihane et al., 1997b). Dies stellt im Gegensatz zu anderen Nahrungsmittelallergenen wie beispielsweise Milch (165 mg Protein), Sojabohnen (1000 mg Protein) oder Haselnüssen (168 mg Protein) eine sehr geringe Menge an benötigtem Allergen dar (Ortolani et al., 2000; Norgaard & Bindslev-Jensen, 1992; Bock et al., 1978). Weiterhin kommt es im Falle der Erdnussallergie im Vergleich zu anderen Nahrungsmittelallergien besonders häufig zu anaphylaktischen Schocks (Bock et al., 2007; Bock et al., 2001). Auffallend ist, dass Erdnüsse in westlichen Ländern, wie beispielsweise den USA ein Hauptnahrungsmittelallergen darstellen, wohingegen dies in asiatischen Ländern nicht der Fall ist (Beyer et al., 2001; Hill et al., 1997). Da die Verzehrsmengen an Erdnüssen und Erdnussprodukten in beiden Ländern mit jeweils 3 kg pro Einwohner und Jahr vergleichbar sind und die Ursache auch nicht auf einen eventuell unterschiedlichen Genpool zurückgeführt werden konnte (Beyer et al., 2001), wird angenommen, dass die jeweiligen Zubereitungsformen einen Einfluss haben könnten (Cong et al., 2008; Beyer et al., 2001). Der Verzehr erfolgt in den USA vor allem in gerösteter und in asiatischen Ländern überwiegend in gekochter oder frittierter Form (Cong et al., 2008; Beyer et al., 2001). Studien, die sich mit dem Einfluss der Zubereitungsart auf das allergene Potential beschäftigten, betrachteten das Immunglobulin E- (IgE-) Bindungsvermögen, wobei die Ergebnisse allerdings widersprüchlich sind (Blanc et al., 2011; Vissers et al., 2011; Mondoulet et al., 2003; Maleki et al., 2000a; Koppelman et al., 1999). Als Folge der Röstung von Erdnüssen wurden Lysinabnahmen von bis zu 42 % festgestellt, wovon allerdings nur 10 % durch bekannte Maillard-Reaktionsprodukte erklärbar waren (Wellner et al., 2012b). Weiterhin bestand kein Zusammenhang zwischen einer gezielten Glykierung und dem allergenen Potential (Wellner et al., 2012a). Als mögliche Ursache für den hohen Anteil an nicht erklärbarer Lysinderivatisierung wurden Reaktionen mit Carbonyl-verbindungen aus der Lipidperoxidation angenommen („Lipierung“). Erkenntnisse über Lipierungsreaktionen stammten bisher vor allem aus physiologischen Modelluntersuchungen. Über entsprechende Reaktionen in Lebensmitteln war zu Beginn der Untersuchungen nur sehr wenig bekannt. Weiterhin waren bisher keine Daten bezüglich eines Zusammenhangs entsprechender Reaktionen und dem allergenen Potential von Erdnüssen verfügbar. Deshalb wurde zunächst die Bildung ausgewählter und potentiell reaktiver Sekundärprodukte, die als Folge der Erdnussröstung entstehen können, verfolgt. Hierzu wurden Erdnuss-röstexperimente bei 170 °C für 20 und 40 min durchgeführt sowie natives Erdnussöl unter den gleichen Bedingungen erhitzt. Des Weiteren wurden für Acrolein, Malondialdehyd (MDA) und 4 Hydroxynon-2-enal (4 HNE) Quantifizierungsmethoden mittels GC MS (EI) für die Probenmatrices Erdnussöl und Erdnüsse etabliert. Dabei zeigte sich, dass die Acrolein-, MDA- und 4 HNE-Gehalte als Folge der Erhitzung des Erdnussöls zunahmen. In den Erdnussproben kam es hingegen nur zu einer Zunahme des Gehalts an Acrolein, wohingegen die Gehalte an MDA und 4 HNE abnahmen. Eine Weiterreaktion mit Aminosäureseitenketten innerhalb des Erdnussproteinverbands war somit als Folge der Erdnussröstung naheliegend. In Modelluntersuchungen wurden nachfolgend die Reaktivitäten der Sekundärprodukte Hexanal, 2 Heptenal, Acrolein, MDA und 4 HNE gegenüber Aminosäureseitenketten nativer Erdnussproteine sowie die proteinquervernetzenden Eigenschaften untersucht. Dabei führten alle Sekundärprodukte zu einer Aminosäureabnahme, wobei Lysin diejenige Aminosäure darstellte, die bevorzugt modifiziert wurde. Die Reaktivitätsreihenfolge der Sekundärprodukte lautete unter Berücksichtigung der Abnahmen aller Aminosäuren und der Eigenschaften zur Proteinquervernetzung wie folgt: Acrolein > 2 Heptenal = 4 HNE > MDA > Hexanal. Zur Identifizierung potentieller Lipierungsprodukte, die durch die Reaktion mit der ɛ Aminogruppe des Lysins hervorgehen, wurde Nα-Acetyl-L-lysin mit den ausgewählten Sekundärprodukten Hexanal, 2 Heptenal, Acrolein, MDA und 4 HNE umgesetzt. Mittels LC ESI MS/MS wurden anhand von CID-Experimenten 14 Lipierungsprodukte identifiziert, davon 6 Verbindungen erstmalig. Weiterhin wurden 7 ausgewählte Verbindungen (Nɛ Hexyllysin, LHP 1, LHP 2, (Z) BPP, (E) BPP, MP-Lysin, 2-PPL) als Referenzsubstanzen dargestellt und chemisch charakterisiert, wovon LHP 2 sowie (Z)- und (E) BPP erstmalig dargestellt werden konnten. Zusätzlich wurden die stabilisotopenmarkierten Verbindungen Nɛ Hexyllysin-d12 und LHP 1 d29 erstmalig dargestellt. Die Lipierungsprodukte Nɛ-Hexyllysin, LHP 1, LHP 2, (Z) BPP, (E) BPP, MP-Lysin und 2 PPL konnten nach Etablierung von Quantifizierungsmethoden mittels LC-ESI-MS/MS durch Vergleich mit entsprechenden Referenzsubstanzen erstmalig massenspektrometrisch in modifizierten Erdnussproteinextrakten quantifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass bei geringen und somit lebensmittelrelevanten Gehalten an Sekundärprodukten die Lysinderivati-sierung vor allem auf die Bildung der Lipierungsprodukte (Z)- und (E)-BPP, MP-Lysin und 2 PPL zurückführbar war. In den Erdnussproben konnten ebenfalls mittels LC-ESI-MS/MS erstmalig die Lipierungsprodukte Nɛ Hexyllysin, LHP 1, MP-Lysin und 2 PPL quantifiziert werden. Dabei stellte sich MP Lysin als mögliche Markerverbindung zur Beurteilung des Oxidationsstatus eines Lebensmittels heraus. Im Vergleich zu den Maillard-Reaktionsprodukten Nɛ Fruktosyllysin, Pyrralin und Nɛ Carboxymethyllysin waren die Gehalte der quantifizierten Lipierungsprodukte deutlich geringer. Der erklärbare Lysinverlust unter Berücksichtigung der Lipierungs- und Maillard-Reaktionsprodukte wurde für die 20 und 40 min gerösteten Erdnüsse jeweils zu 17 % und 11 % bestimmt. In Modelluntersuchungen wurde gezeigt, dass es zur Bildung heterogener Lipierungsprodukte, die neben dem ursprünglichen Nukleophil aus mehreren unterschied-lichen Carbonylverbindungen aufgebaut sind, kommen kann. Weiterhin wurde gezeigt, dass Lipierungsreaktionen des oxidativ gespaltenen Fettsäurerests möglich sind. Somit ist davon auszugehen, dass als Folge der Erdnussröstung eine Vielzahl an Lipierungsprodukten entstehen kann, deren Einzelbeiträge zum Gesamtlysinverlust vermutlich relativ gering sind, in der Summe allerdings einen erheblicheren Beitrag leisten könnten. Mittels ELISA und Western Blots wurde gezeigt, dass eine gezielte Lipierung der Erdnuss-proteine mit 4 HNE das Antikörperbindungsvermögen nicht beeinflusste. Allerdings wurde mittels SDS-PAGE in Abhängigkeit des Modifizierungsgrades die Ausbildung kovalent quervernetzter Proteinaggregate beobachtet, welche im Vergleich zu den nicht modifizierten Proteinen resistenter gegenüber einem simulierten gastrointestinalen Verdau waren. Weiterhin ergab sich anhand eines simulierten gastrointestinalen Verdaus die Verdaubarkeit der unterschiedlich zubereiteten Erdnüsse wie folgt: native Erdnüsse > gekochte Erdnüsse > geröstete Erdnüsse. Lipierungs-induzierte Proteinquervernetzungen könnten somit zu einer langsameren Verdaubarkeit gerösteter Erdnüsse im Vergleich zu gekochten Erdnüssen führen. Auf Grund einer hieraus resultierenden längeren Verweilzeit von Peptiden mit intakten Epitopen im Gastrointestinaltrakt könnte die Wahrscheinlichkeit zur Sensibilisierung ansteigen und somit eine mögliche Ursache für das unterschiedlich häufige Auftreten der Erdnussallergie in China und den USA darstellen. Die Ergebnisse zeigen, dass Lipierungsreaktionen vor allem bei der thermischen Behandlung von Lebensmitteln ablaufen und im Falle der Erdnüsse einen Einfluss auf das allergene Potential haben könnten. Vor dem Hintergrund einer in China im Vergleich zu den USA geringeren Prävalenz der Erdnussallergie wurden Hinweise erhalten, dass die unterschiedlichen Zubereitungsarten (China: Kochen, USA: Rösten) vor allem die Verdaubarkeit der Proteine beeinflussen und hierüber einen direkten Einfluss auf die Sensibilisierung haben könnten

Tissue distribution of 5-hydroxymethylcytosine and search for active demethylation intermediates.

5-Hydroxymethylcytosine (hmC) was recently detected as the sixth base in mammalian tissue at so far controversial levels. The function of the modified base is currently unknown, but it is certain that the base is generated from 5-methylcytosine (mC). This fuels the hypothesis that it represents an intermediate of an active demethylation process, which could involve further oxidation of the hydroxymethyl group to a formyl or carboxyl group followed by either deformylation or decarboxylation. Here, we use an ultra-sensitive and accurate isotope based LC-MS method to precisely determine the levels of hmC in various mouse tissues and we searched for 5-formylcytosine (fC), 5-carboxylcytosine (caC), and 5-hydroxymethyluracil (hmU) as putative active demethylation intermediates. Our data suggest that an active oxidative mC demethylation pathway is unlikely to occur. Additionally, we show using HPLC-MS analysis and immunohistochemistry that hmC is present in all tissues and cell types with highest concentrations in neuronal cells of the CNS

Optimization of an Elastic Network Augmented Coarse Grained Model to Study Ccmv Capsid Deformation

<div><p>The major protective coat of most viruses is a highly symmetric protein capsid that forms spontaneously from many copies of identical proteins. Structural and mechanical properties of such capsids, as well as their self-assembly process, have been studied experimentally and theoretically, including modeling efforts by computer simulations on various scales. Atomistic models include specific details of local protein binding but are limited in system size and accessible time, while coarse grained (CG) models do get access to longer time and length scales but often lack the specific local interactions. Multi-scale models aim at bridging this gap by systematically connecting different levels of resolution. Here, a CG model for CCMV (Cowpea Chlorotic Mottle Virus), a virus with an icosahedral shell of 180 identical protein monomers, is developed, where parameters are derived from atomistic simulations of capsid protein dimers in aqueous solution. In particular, a new method is introduced to combine the MARTINI CG model with a supportive elastic network based on structural fluctuations of individual monomers. In the parametrization process, both network connectivity and strength are optimized. This elastic-network optimized CG model, which solely relies on atomistic data of small units (dimers), is able to correctly predict inter-protein conformational flexibility and properties of larger capsid fragments of 20 and more subunits. Furthermore, it is shown that this CG model reproduces experimental (Atomic Force Microscopy) indentation measurements of the entire viral capsid. Thus it is shown that one obvious goal for hierarchical modeling, namely predicting mechanical properties of larger protein complexes from models that are carefully parametrized on elastic properties of smaller units, is achievable.</p></div

Gegenwärtige linke und rechte Semantiken: zwischen Antisemitismus, antisemitischem Antizionismus und Israelfeindschaft

"Die Debatte um einen 'neuen Antisemitismus' kann exemplarisch für die aktuellen Diskussionen in der gegenwärtigen Antisemitismusforschung gelten. Im Zentrum der Auseinandersetzung steht der Nahostkonflikt und die damit verbundenen Zuschreibungen an und Bewertungen von Israel. Auf der einen Seite der Diskussion steht die Behauptung eines 'neuen Antisemitismus', der die 'neue Qualität' des Antisemitismus in einer neuen verbalen Radikalität gegenüber Israel und den Juden verortet. Auf der anderen Seite stehen die Kritiker des Begriffs, welche sich in zwei Lager spalten: die einen, welche Immunisierungsstrategien gegen eine Kritik israelischer Regierungspolitik befürchten; die anderen, welche keine Veränderung der Struktur des Antisemitismus, sondern höchstens Allianzen zwischen verschiedenen Trägergruppen (islamistische, links- und rechtsradikale Gruppierungen) konstatieren. Die Entscheidung, ob der gegenwärtige Antisemitismus eine neue Qualität erreicht habe, erfordert eine Bestimmung der Struktur des Antisemitismus und einen Vergleich mit bzw. eine Unterscheidung von einem 'alten Antisemitismus'. Da offener Antisemitismus strafrechtlich verfolgt wird und seit 1945 keinen Platz mehr im öffentlichen Diskurs hat, Antisemiten sich auch nicht mehr selbst als Antisemiten bezeichnen, beruht der Antisemitismusvorwurf vorerst immer auf einer Hermeneutik des Verdachts. In der aktuellen Debatte gründet dieser Verdacht vor allem auf der Vermutung, dass die Kritik an Israel nur ein Vorwand sei, um antisemitische Positionen 'salonfähig' zu machen. Die Unterscheidung zwischen legitimer Kritik der Politik der israelischen Regierung, Israelfeindschaft und Antisemitismus bleibt dabei begrifflich meist unterbestimmt. Eine präzise Bestimmung kann nur eine detaillierte hermeneutische Analyse leisten, welche die Struktur des zeitgenössischen Antisemitismus an jedem Fall neu rekonstruiert. In diesem Beitrag möchte die Verfasserin an einigen Textbeispielen aus links- und rechtsradikalen Zeitschriften zeigen, wie es mit Hilfe der Methode der Sequenzanalyse möglich ist, die Struktur des zeitgenössischen Antisemitismus in beiden Spektren zu bestimmen und damit zu einer Begriffsschärfung beizutragen, um eine Unterscheidung zwischen nicht-antisemitischer Kritik der israelischen Regierungspolitik, Israelfeindschaft und Antisemitismus zu ermöglichen und zu entscheiden, ob die Rede von einem 'neuen Antisemitismus' in diesen beiden Spektren gerechtfertigt." (Autorenreferat

Electric Vehicle Procurement Decisions in Fleets : Results of a Case Study in South-Western Germany

In order to increase the market share of electric vehicles (EV) in Germany, further insights on actors and structures of EV specific procurement decisions for fleets are necessary. Our analysis focuses on vehicles registered by companies/organizations as they dominate new vehicle registrations in Germany. The following question is examined empirically: Which departments influence EV procurement decisions in small and medium-sized enterprises (SME), in large-scale enterprises (LSE) and in public organizations (PO) and what are the differences compared to these departments' influences on internal combustion engine vehicles (ICEV) procurement decisions? Our results show that EV procurement decisions of organizations in South-West Germany are decisively influenced by upper management levels and partly by organizations' fleet management departments. In small and medium-sized enterprises sales- and public relations departments have a major influence on EV procurement decisions. These findings are important for stakeholders interested in selling EVs or in designing policies that are more effective in influencing organizations' decision making concerning future EV procurement decisions

Molecular-Modelling-Untersuchungen des ABC-Transporters P-Glykoprotein

Der ATP-Binding-Cassette(ABC)-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) spielt eine wichtige Rolle bei dem Phänomen der so genannten Multidrug-Resistenz (MDR). Bis heute ist es jedoch nicht gelungen, die breite Substratspezifität und den Funktionsmechanismus des Transporters vollständig zu klären. Im Rahmen dieser Arbeit sind die Interaktionsmöglichkeiten der Liganden des P-Glykoproteins sowie die räumliche Struktur des Transporters mithilfe von Molecular-Modelling-Methoden untersucht worden. Die Interaktion der Substrate und Modulatoren des P-gp mit dem Protein wurde dabei sowohl von der Seite der Liganden als auch des Proteins betrachtet. Auf der Ligandenseite lag der Fokus auf der Hoechst 33342-Bindungsstelle, der neben dem Transport auch eine regulatorische Funktion zugeschrieben wird. Ausgehend von einer Konformationsanalyse von Hoechst 33342 konnte mithilfe weiterer Verbindungen ein Pharmakophormodell für diese Interaktionsstelle definiert werden. Eine Gruppe von potenten Modulatoren der 3. Generation um Tariquidar (XR-Verbindungen), die mit der Hoechst 33342-Bindungsstelle interagieren, wurde näher untersucht. Unter Zuhilfenahme des Pharmakophormodells wurde ein Alignment festgelegt und QSAR- und 3D-QSAR-Untersuchungen durchgeführt. Diese identifizierten als wichtigstes strukturelles Merkmal für die starke inhibitorische Aktivität der Verbindungen die Präsenz eines an das Anthranilamid-Grundgerüst gebundenen aromatischen Substituenten mit einem Heteroatom in Position 3. Die mit der CoMFA- und CoMSIA-Methode erhaltenen 3D-QSAR-Modelle besaßen eine gute externe Vorhersagekraft (p2-Wert von 0,66-0,72) und stellten die durch das WBB-Akzeptor-Feld sowie sterisches und hydrophobes Feld beschriebenen dreidimensionalen Eigenschaften als die wichtigsten für die inhibitorische Aktivität heraus Eine weitere 3D-QSAR wurde für eine Reihe neu entwickelter Modulatoren der 3. Generation, die WK-Verbindungen, durchgeführt. Die erhaltenen Modelle besitzen mit q2-Werten über 0,8 eine hohe interne Vorhersagekraft und beinhalten elektrostatische, sterische, WBB-Akzeptor- und hydrophobe Felder. Eine externe Validierung mit den XR-Verbindungen bestätigte die Vorhersagekraft mit Korrelationskoeffizienten von bis zu r2cv = 0,66 bzw. p2 = 0,75. Die Modelle können damit für die Vorhersage der Aktivitätswerte und die gezielte Entwicklung neuer P-gp-Modulatoren verwendet werden. Mithilfe der zur Struktur von P-gp verfügbaren Information wurden dreidimensionale Modelle des Proteins erstellt und diese auf potenzielle Bindungstaschen untersucht. Das Homologiemodell basiert auf der Sav1866-Kristallstruktur und ist anhand experimenteller Daten aus Mutations-, Cross-linking- und Photoaffinitätsmarkierungs-Experimenten sowie den verfügbaren kryo-elektronenmikroskopischen Daten zu P-gp diskutiert worden. Im nächsten Schritt wurden mit den Programmen SiteID und Site Finder drei zumindest teilweise in der Membranebene lokalisierte Bindungsregionen identifiziert: eine an der Schnittstelle der Membran mit dem Zytosol und zwei in den transmembranären Domänen des Proteins. Die Bindungsregionen beinhalten kleinere Bindungstaschen, die in ihrer Größe, Orientierung und Aminosäurenbeteiligung variieren. Eine weitere Region, die Kavitätsregion, ist in der nach extrazellulär geöffneten zentralen Pore des Transporters lokalisiert. Die in den Bindungsregionen involvierten Aminosäuren zeigten eine sehr gute Übereinstimmung mit Aminosäuren, die in Experimenten eine Beeinflussung der P-gp-Funktion aufwiesen. Zusammenfassend zeigt die Analyse der Bindungsregionen, dass P-gp multiple Bindungsstellen besitzt und seine Substrate auf unterschiedliche Arten binden und transportieren kann. Die identifizierten Bindungsstellen und Taschen können als Basis für weitere Experimente sowie Molecular-Modelling-Studien dienen, mit dem Ziel, eine genauere Vorstellung von der Lage und dem Aussehen der Bindungsstellen des Proteins zu gewinnen. Die Moleküldynamiksimulationen des Homologiemodells in der Membranumgebung zeigten ein stabiles Verhalten des Modells und bestätigten so seine Plausibilität. Die als Referenzuntersuchung durchgeführte Moleküldynamiksimulation für die Sav1866-Kristallstruktur unterstützt ebenfalls diese Ergebnisse und zeigte für Sav1866 ein mit dem Homologiemodell vergleichbares Verhalten. Einen Hinweis für die Eignung der Moleküldynamik als Methode zur Beurteilung der Plausibilität einer dreidimensionalen Struktur lieferte die Moleküldynamik der alten MsbA-Kristallstruktur aus S. typhimurium. So durchlief diese, heute als fehlerhaft bekannte, Kristallstruktur während der Simulation eine Kippbewegung der beiden homologen Transporterhälften und zeigte allgemein viel größere Veränderungen als sie für Sav1866 oder das Homologiemodell zu beobachten waren. Damit wird deutlich, dass ein instabiles Verhalten in der Moleküldynamiksimulation Unstimmigkeiten in den dreidimensionalen Strukturen aufzeigen kann. </p