When interneurons get excited: how changes in chloride concentrations of parvalbuminergic interneurons can influence brain work and excitability

Ion homeostasis is essential for proper neuronal function, since changes in intra- or extracellular ion concentrations can cause neuropathological conditions including seizures and neuropathic pain. The Cl gradient determines the strength and polarity of GABAergic neurotransmission. It is established by the activity of cation-chloride cotransporters (CCCs), the K+-Cl co-transporter 2 (KCC2) and the Na+-K -2Cl co- transporter 1 (NKCC1). To investigate how changes in Cl concentration in inhibitory neurons affect GABAergic neurotransmission and overall excitability, KCC2 expression was inhibited in parvalbuminergic (PV+) interneurons of C57BL/6 mice. KO mice showed an ataxic gait, spontaneous epileptic seizures and a shortened life span. Immunohistochemistry revealed a loss of PV+ neurons in the hippocampus and the layer V/VI of the somatosensory cortex without detectable morphological changes. Field potential recordings showed altered short and long-term plasticity and a switch from increased inhibition at 8 weeks to enhanced excitation at 21 weeks. In vivo studies suggested increased anxiety and a significant delay of PTZ induced seizures in KO mice. This study suggests a role of KCC2 for proper Cl homeostasis in PV+ interneurons and impressively showed how impairment in GABAergic inhibition contributes to balanced brain activity. Furthermore, our results demonstrate a role of PV+ interneurons for the stress axis, neuronal excitability and higher brain functions like learning and memory.Die Ionenhomöostase spielt bei der Regulation physiologischer neuronaler Prozesse eine herausragende Rolle. Sowohl intra- als auch extrazelluläre Ionenkonzentrationsänderungen können zu neurologischen Störungen führen. In Neuronen ist die Chloridionen (Clˉ)-Konzentration von besonderem Interesse, da diese die Stärke und Polarität der GABAergen Transmission bestimmt. Die Konzentration wird dabei hauptsächlich durch die Aktivität von Kationen-Chlorid-Kotransportern (CCCs) eingestellt. Dabei kommt sowohl dem Kalium-Chlorid-Kotransporter 2 (KCC2) als auch dem Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter 1 (NKCC1) eine besondere Bedeutung zu. In parvalbuminergen (PV+) Interneuronen von C57BL/6-Mäusen erfolgte die gezielte Hemmung der KCC2-Expression, um den Einfluss einer veränderten Clˉ-Konzentration in inhibitorischen Neuronen auf die GABAerge Neurotransmission und die Erregbarkeit des neuronalen Gewebes zu untersuchen. Interessanterweise zeigten diese konditionalen KO-Mäuse einen sehr auffälligen Phänotyp, gekennzeichnet durch Gangstörung, spontane epileptische Anfälle sowie eine verkürzte Lebensspanne. In immunhistochemischen Untersuchungen stellte sich ein Verlust parvalbuminerger Interneurone sowohl im Hippokampus als auch in der Schicht V/VI des somatosensorischen Kortex heraus. Weitere morphologische Veränderungen waren nicht zu beobachten. Extrazelluläre Ableitungen an akuten Hirnschnitten offenbarten eine veränderte Kurz- und Langzeitplastizität und eine Verschiebung von erhöhter Inhibition im Alter von 8 Wochen zu verstärkter neuronaler Erregbarkeit mit 21 Wochen im konditionalen KO. Die durchgeführten in vivo-Versuche deuten auf eine Angststörung hin und demonstrieren eine signifikante Verzögerung PTZ-induzierter Krampfanfälle. Diese Arbeit weist auf eine herausragende Rolle von KCC2 bei der Regulation der intrazellulären Chloridkonzentration parvalbuminerger Neurone hin. Sie zeigt, wie eine gestörte Chloridhomöostase parvalbuminerger Interneurone die GABAerge Inhibition verändert und somit die neuronale Erregbarkeit beeinflusst. Darüber hinaus unterstreichen die gewonnenen Resultate die besondere Wichtigkeit dieser Interneurone für die hormonelle Feinregulation der Stressachse

RUNX3 transcript variants have distinct roles in ovarian carcinoma and differently influence platinum sensitivity and angiogenesis

The prognosis of late-stage epithelial ovarian cancer (EOC) patients is affected by chemotherapy response and the malignant potential of the tumor cells. In earlier work, we identified hypermethylation of the runt-related transcription factor 3 gene (RUNX3) as a prognostic biomarker and contrary functions of transcript variants (TV1 and TV2) in A2780 and SKOV3 cells. The aim of the study was to further validate these results and to increase the knowledge about RUNX3 function in EOC. New RUNX3 overexpression models of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) were established and analyzed for phenotypic (IC50 determination, migration, proliferation and angiogenesis assay, DNA damage analysis) and transcriptomic consequences (NGS) of RUNX3 TV1 and TV2 overexpression. Platinum sensitivity was affected by a specific transcript variant depending on BRCA background. RUNX3 TV2 induced an increased sensitivity in BRCA1wt cells (OVCAR3), whereas TV1 increased the sensitivity and induced a G2/M arrest under treatment in BRCA1mut cells (A13-2-12). These different phenotypes relate to differences in DNA repair: homologous recombination deficient A13-2-12 cells show less γH2AX foci despite higher levels of Pt-DNA adducts. RNA-Seq analyses prove transcript variant and cell-line-specific RUNX3 effects. Pathway analyses revealed another clinically important function of RUNX3—regulation of angiogenesis. This was confirmed by thrombospondin1 analyses, HUVEC spheroid sprouting assays and proteomic profiling. Importantly, conditioned media (CM) from RUNX3 TV1 overexpressing A13-2-12 cells induced an increased HUVEC sprouting. Altogether, the presented data support the hypothesis of different functions of RUNX3 transcript variants related to the clinically relevant processes—platinum resistance and angiogenesis

A roadmap to improve the quality of atrial fibrillation management:proceedings from the fifth Atrial Fibrillation Network/European Heart Rhythm Association consensus conference

At least 30 million people worldwide carry a diagnosis of atrial fibrillation (AF), and many more suffer from undiagnosed, subclinical, or 'silent' AF. Atrial fibrillation-related cardiovascular mortality and morbidity, including cardiovascular deaths, heart failure, stroke, and hospitalizations, remain unacceptably high, even when evidence-based therapies such as anticoagulation and rate control are used. Furthermore, it is still necessary to define how best to prevent AF, largely due to a lack of clinical measures that would allow identification of treatable causes of AF in any given patient. Hence, there are important unmet clinical and research needs in the evaluation and management of AF patients. The ensuing needs and opportunities for improving the quality of AF care were discussed during the fifth Atrial Fibrillation Network/European Heart Rhythm Association consensus conference in Nice, France, on 22 and 23 January 2015. Here, we report the outcome of this conference, with a focus on (i) learning from our 'neighbours' to improve AF care, (ii) patient-centred approaches to AF management, (iii) structured care of AF patients, (iv) improving the quality of AF treatment, and (v) personalization of AF management. This report ends with a list of priorities for research in AF patients

Basale Wahrnehmungsfähigkeiten von erwachsenen funktionalen Analphabeten und Analphabetinnen

Die vorliegende Untersuchung geht der Frage nach, inwieweit grundlegende Wahrnehmungsfunktionen bei erwachsenen funktionalen Analphabeten und Analphabetinnen in ähnlicher Weise beeinträchtigt sind, wie dies für lese-rechtschreib-schwache Kinder gezeigt werden konnte. 60 erwachsene funktionale Analphabetinnen und Analphabeten, 60 normal lesende Erwachsene, die entweder bezüglich Alter und IQ (n=30) oder nur bezüglich des Alters (n=30) vergleichbar sind, sowie 30 Kinder mit Lese-Rechtschreib-Schwäche nahmen an der Studie teil. Acht grundlegende Wahrnehmungsfunktionen wurden mit dem Brain-Boy Universal Professional (BUP-System) erfasst. Die funktionalen Analphabeten und Analphabetinnen und die Kinder mit Lese-Rechtschreib-Schwäche schnitten in allen acht grundlegenden Wahrnehmungsfunktionen deutlich schlechter ab als die normalen Leserinnen und Leser. Funktionale Analphabetinnen und Analphabeten und Kinder mit Lese-Rechtschreib-Schwäche unterschieden sich nicht voneinander. Die Ergebnisse zeigen, dass erwachsene funktionale Analphabetinnen und Analphabeten in ihren grundlegenden Wahrnehmungsfähigkeiten beeinträchtigt sind. Dies könnte, wie für lese-rechtschreib-schwache Personen beschrieben, zu Problemen bei der Ausbildung von Phonemrepräsentationen führen, die ihrerseits den beim Schriftspracherwerb zentralen Prozess der Graphem-Phonem-Zuordnung massiv erschweren. Weiterhin deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es sinnvoll sein könnte, in der Alphabetisierung Trainingsprogramme einzusetzen, die die grundlegenden Wahrnehmungsfähigkeiten verbessern können. Einige derartige Programme sind bereits mit Erfolg bei lese-rechtschreib-schwachen Kindern eingesetzt worden. (DIPF/Orig.

"Alpha Plus" : An innovative training program for reading and writing education of functionally illiterate adults

We describe and evaluate the effectiveness of a reading and writing training program for German functionally illiterate adults. The program “AlphaPlus” consists of the following modules: (1) training of basic perceptual abilities with the BrainBoy® / Audio-Trainer AT-3000; (2) training of brain-hemisphere coordination in the processing of spoken and written language (“Lateraltrainer”); (3) training of phoneme dis-crimination (“Lautdiskriminationstrainer”); (4) training of reading and writing skills with pen and paper-based material; (5) use of the learning portal www.ich-will-lernen.de developed by the German Volkshochschulverband (VHS); (6) social activities such as cooking, shopping etc.; (7) three weeks internship at possible employers. The effectiveness of the training was investigated in two courses of 18 participants each. Reading and spelling abilities of the participants improved significantly. Thus, it can be concluded that the program is effective in teaching reading and spelling to functionally illiterate adults. Further research is needed to evaluate the respective contribution of the different modules to the observed gains in reading and spelling abilities

The Na+/H+ Exchanger Nhe1 Modulates Network Excitability via GABA Release

Brain functions are extremely sensitive to pH changes because of the pH-dependence of proteins involved in neuronal excitability and synaptic transmission. Here, we show that the Na+/H+ exchanger Nhe1, which uses the Na+ gradient to extrude H+, is expressed at both inhibitory and excitatory presynapses. We disrupted Nhe1 specifically in mice either in Emx1- positive glutamatergic neurons or in parvalbumin-positive cells, mainly GABAergic interneurons. While Nhe1 disruption in excitatory neurons had no effect on overall network excitability, mice with disruption of Nhe1 in parvalbumin-positive neurons displayed epileptic activity. From our electrophysiological analyses in the CA1 of the hippocampus, we conclude that the disruption in parvalbumin-positive neurons impairs the release of GABA-loaded vesicles, but increases the size of GABA quanta. The latter is most likely an indirect pH-dependent effect, as Nhe1 was not expressed in purified synaptic vesicles itself. Conclusively, our data provide first evidence that Nhe1 affects network excitability via modulation of inhibitory interneurons