Bright Light as a Personalized Precision Treatment of Mood Disorders

Background: The use of light for its antidepressant action dates back to the beginnings of civilization. Three decades ago, the use of bright-light therapy (BLT) for treating Seasonal Affective Disorder (SAD) was officially proposed. Since then, a growing scientific literature reports its antidepressant efficacy in both unipolar and bipolar disorders (BD), with or without seasonal patterns. This review aims to examine the management of BLT as a personalized and precision treatment in SAD, unipolar, and BD.Methods: We conducted a narrative review using Medline and Google Scholar databases up to June 2018.Results: BLT has physiological effects by resynchronizing the biological clock (circadian system), enhancing alertness, increasing sleep pressure (homeostatic system), and acting on serotonin, and other monoaminergic pathways. Effects of BLT on mood depend on several factors such as light intensity, wavelength spectrum, illumination duration, time of the day, and individual circadian rhythms. A growing body of evidence has been generated over the last decade about BLT evolving as an effective depression treatment not only to be used in SAD, but also in non-seasonal depression, with efficiency comparable to fluoxetine, and possibly more robust in patients with BD. The antidepressant action of BLT is fast (within 1-week) and safe, with the need in BD to protect against manic switch with mood stabilizers. Side effects might be nausea, diarrhea, headache, and eye irritation, and are generally mild and rare. This good safety profile may be of particular interest, especially in women during the perinatal period or for the elderly. The management of BLT needs to be clarified across mood disorders and future studies are expected to compare different dose-titration protocols, to validate its use as a maintenance treatment, and also to identify predictive biomarkers of response and tolerability. We propose clinical guidelines for BLT use in SAD, non-seasonal depression, and BD.Conclusions : BLT is an efficient antidepressant strategy in mono- or adjunct-therapy, that should be personalized according the unipolar or bipolar subtype, the presence or absence of seasonal patterns, and also regarding its efficacy and tolerability

Insomnia evaluation and treatment during peripartum: a joint position paper from the European Insomnia Network task force “Sleep and Women,” the Italian Marcè Society and international experts task force for perinatal mental health

Insomnia symptoms are frequent during peripartum and are considered risk factors for peripartum psychopathology. Assessing and treating insomnia and related conditions of sleep loss during peripartum should be a priority in the clinical practice. The aim of this paper was to conduct a systematic review on insomnia evaluation and treatment during peripartum which may be useful for clinicians. The literature review was carried out between January 2000 and May 2021 on the evaluation and treatment of insomnia during the peripartum period. The PubMed, PsycINFO, and Embase electronic databases were searched for literature published according to the PRISMA guidance with several combinations of search terms “insomnia” and “perinatal period” or “pregnancy” or “post partum” or “lactation” or “breastfeeding” and “evaluation” and “treatment.” Based on this search, 136 articles about insomnia evaluation and 335 articles on insomnia treatment were found and we conducted at the end a narrative review. According to the inclusion/exclusion criteria, 41 articles were selected for the evaluation part and 22 on the treatment part, including the most recent meta-analyses and systematic reviews. Evaluation of insomnia during peripartum, as for insomnia patients, may be conducted at least throughout a clinical interview, but specific rating scales are available and may be useful for assessment. Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I), as for insomnia patients, should be the preferred treatment choice during peripartum, and it may be useful to also improve mood, anxiety symptoms, and fatigue. Pharmacological treatment may be considered when women who present with severe forms of insomnia symptoms do not respond to nonpharmacologic therapy

Insomnia evaluation and treatment during peripartum : a joint position paper from the European Insomnia Network task force “Sleep and Women,” the Italian Marcè Society and international experts task force for perinatal mental health

Insomnia symptoms are frequent during peripartum and are considered risk factors for peripartum psychopathology. Assessing and treating insomnia and related conditions of sleep loss during peripartum should be a priority in the clinical practice. The aim of this paper was to conduct a systematic review on insomnia evaluation and treatment during peripartum which may be useful for clinicians. The literature review was carried out between January 2000 and May 2021 on the evaluation and treatment of insomnia during the peripartum period. The PubMed, PsycINFO, and Embase electronic databases were searched for literature published according to the PRISMA guidance with several combinations of search terms “insomnia” and “perinatal period” or “pregnancy” or “post partum” or “lactation” or “breastfeeding” and “evaluation” and “treatment.” Based on this search, 136 articles about insomnia evaluation and 335 articles on insomnia treatment were found and we conducted at the end a narrative review. According to the inclusion/exclusion criteria, 41 articles were selected for the evaluation part and 22 on the treatment part, including the most recent meta-analyses and systematic reviews. Evaluation of insomnia during peripartum, as for insomnia patients, may be conducted at least throughout a clinical interview, but specific rating scales are available and may be useful for assessment. Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I), as for insomnia patients, should be the preferred treatment choice during peripartum, and it may be useful to also improve mood, anxiety symptoms, and fatigue. Pharmacological treatment may be considered when women who present with severe forms of insomnia symptoms do not respond to nonpharmacologic therapy

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Molecular signature of the lithium response in bipolar disorders : study of the regulation of the circadian genes expression

Les troubles bipolaires (TB) sont des troubles de l'humeur fréquents (environ 1% de la population générale), sévères et hautement récurrents (70% de rechute, 2 ans après un épisode). Le lithium (Li) est le traitement de référence pour la prévention de ces rechutes dépressives ou maniaques, mais également dans la prévention du risque suicidaire. Cependant, seulement 30% des patients traités par Li présentent une rémission complète et il n'existe pas de marqueurs prédictifs fiables de cette réponse prophylactique. De nombreux arguments impliquent les gènes circadiens dans cette variabilité de la réponse qui apparaît héritable : 1) les anomalies circadiennes constituent une dimension fondamentale de la vulnérabilité au TB, 2) ces anomalies sont associées au risque de rechutes, et 3) le Li agit sur la régulation des rythmes circadiens. L'hypothèse de mon travail est que des variations de séquence ou de la régulation de l'expression de gènes circadiens sont impliquées dans la variabilité de la réponse au Li. Un premier travail de revue systématique de la littérature démontre l'impact moléculaire et comportemental du Li sur les rythmes circadiens. Il souligne que le Li est un agent chronobiologique qui allonge la période et retarde la phase des rythmes endogènes, tout en diminuant l'amplitude et la durée des rythmes d'activité. Ces effets du Li passent par une action directe sur l'horloge moléculaire et moduleraient la sensibilité à la lumière et la sécrétion de mélatonine via l'axe rétino-hypothalamique-pinéal. Ces actions sur les rythmes circadiens du Li ont été rapportées chez plus d'une dizaine d'espèces allant des insectes à l'homme, et semblent faire partie intégrante de son action thérapeutique dans le traitement du TB. Le second travail est une étude originale évaluant l'influence du Li sur le sommeil et les chronotypes de patients avec TB en rémission. Le Li pourrait être associé dans un sous-groupe de patients avec TB type I en rémission à un sommeil de meilleure qualité, sans effet sur le chronotype. Nous observons que 1) les patients avec TB I et traités par Li ont une meilleure efficacité du sommeil et une durée plus longue du sommeil, et 2) les Femmes avec TB I ont en particulier un meilleur sommeil, dont une durée plus longue et une utilisation moins importante d'hypnotiques, que les personnes non traitées par Li. Un troisième travail original de pharmacogénétique circadienne de la réponse au Li (caractérisée par l'échelle ALDA) a été mené portant sur les gènes principaux de l'horloge dans deux populations indépendantes caucasiennes françaises (165 et 58 sujets avec TB). Deux candidats associés à la réponse au Li ont émergé et sont par ailleurs deux partenaires biologiques proches: RAR-related orphan receptor-a gene (RORA) et Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, Coactivator 1 Alpha gene (PPARGC1A ou PGC-1a). Un quatrième travail d'étude du transcriptome circadien dans des lignées lymphoblastoïdes (LLB) issues de patients avec une excellente réponse (ER, n=16) ou une non-réponse (NR, n=20) et exposées à des concentrations thérapeutiques de Li (1mM) a été conduit. L'analyse en PCR quantitative, aux 2e, 4e et 8e jours avec et sans exposition au Li, a montré une influence du Li sur l'expression des gènes circadiens avec des différences dans leurs amplitudes et cinétiques selon le statut de réponse au Li. Ce travail de thèse confirme l'influence du Li sur les gènes circadiens dont la signature moléculaire sera à confirmer par des études de validation et des études fonctionnelles. Par ailleurs, ces travaux confortent l'hypothèse que l'efficacité prophylactique du Li passerait au moins en partie par un effet sur l'horloge biologique, via un effet synchroniseur et stabilisateur des rythmes circadiens.Bipolar Disorders (TB) are frequent mood disorders (1% of the general population), sever and highly recurrent (70% of relapses within two years after a mood episode). Lithium (Li) is the cornerstone treatment for preventing these manic or depressive relapses, and for preventing suicide ideations and behaviours. However, only 30% of patients treated with Li meet complete remission and there are no reliable predictive markers of this prophylactic response. Numerous arguments involve circadian genes in this response variability that seems heritable: 1) circadian abnormalities are a major dimension of BD vulnerability, 2) these circadian abnormalities are associated to the relapse risk, and 3) Li modulates circadian rhythms. My working hypothesis is that sequence variations or regulation of circadian genes expression are involved in the variability of Li response. A first work of systematic review shows that Li has a molecular and behavioural impact on circadian rhythms. It emphasizes that Li is a highly investigated chronobiotic agent that lengthens period and delays the phase of endogenous rhythms, while reducing the amplitude and duration of activity rhythms. Its action is direct on the molecular clocks and may modulate the sensibility to light and the melatonin secretion via the retino-hypothalamic-pineal axis. These Li effects, observed in numerous species (from drosophilae to Humans), seem highly likely to constitute an inherent component of its therapeutic action in the treatment of BD. The second work is an original study studying Li influence on sleep and chronotypes (phase preferences) of remitted patients with BD. Li might be associated, in a subgroup of patients with BD I subtype in remission, to a better sleep without any effects on chronotypes. We observe that 1) patients with BD I and Li have a better sleep efficacy and a longer sleep duration, and 2) particularly, women with BD I have a better sleep, including a longer duration and use less night sedation, than individuals no treated with Li. A third circadian pharmacogenetic work of Li response (characterized with the ALDA scale) examined the core clock genes in two independent French Caucasian populations (165 and 58 subjects with BD). Two candidates associated with Li response were found and are close biological partners: RAR-related orphan receptor-a gene (RORA) and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, Coactivator 1 Alpha gene (PPARGC1A or PGC-1a). The fourth work is a transcriptomic analysis in lymphoblastoïdes cell lines (LCLs) from patients with an excellent response (ER, n=16) or a non-response (NR, n=20), incubated with Li therapeutic concentrations (1mM). The quantitative PCR analysis, at 2, 4 and 8 days with and without Li exposition, shows that Li influences circadian genes expressions with differences of amplitude and kinetics depending on the Li response status. Taken as a whole, this thesis work confirms the influence of Li on circadian genes. The specific molecular signature has still to be confirmed in validation and functional studies. These findings also support the hypothesis that the prophylactic efficacy of Li is, at least in part, due to its effects on the molecular clock, thanks to a synchronizer effect and a stabilization of circadian rhythms

Signature moléculaire de la réponse au lithium dans le trouble bipolaire : étude de la régulation de l'expression des gènes circadiens

Bipolar Disorders (TB) are frequent mood disorders (1% of the general population), sever and highly recurrent (70% of relapses within two years after a mood episode). Lithium (Li) is the cornerstone treatment for preventing these manic or depressive relapses, and for preventing suicide ideations and behaviours. However, only 30% of patients treated with Li meet complete remission and there are no reliable predictive markers of this prophylactic response. Numerous arguments involve circadian genes in this response variability that seems heritable: 1) circadian abnormalities are a major dimension of BD vulnerability, 2) these circadian abnormalities are associated to the relapse risk, and 3) Li modulates circadian rhythms. My working hypothesis is that sequence variations or regulation of circadian genes expression are involved in the variability of Li response. A first work of systematic review shows that Li has a molecular and behavioural impact on circadian rhythms. It emphasizes that Li is a highly investigated chronobiotic agent that lengthens period and delays the phase of endogenous rhythms, while reducing the amplitude and duration of activity rhythms. Its action is direct on the molecular clocks and may modulate the sensibility to light and the melatonin secretion via the retino-hypothalamic-pineal axis. These Li effects, observed in numerous species (from drosophilae to Humans), seem highly likely to constitute an inherent component of its therapeutic action in the treatment of BD. The second work is an original study studying Li influence on sleep and chronotypes (phase preferences) of remitted patients with BD. Li might be associated, in a subgroup of patients with BD I subtype in remission, to a better sleep without any effects on chronotypes. We observe that 1) patients with BD I and Li have a better sleep efficacy and a longer sleep duration, and 2) particularly, women with BD I have a better sleep, including a longer duration and use less night sedation, than individuals no treated with Li. A third circadian pharmacogenetic work of Li response (characterized with the ALDA scale) examined the core clock genes in two independent French Caucasian populations (165 and 58 subjects with BD). Two candidates associated with Li response were found and are close biological partners: RAR-related orphan receptor-a gene (RORA) and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, Coactivator 1 Alpha gene (PPARGC1A or PGC-1a). The fourth work is a transcriptomic analysis in lymphoblastoïdes cell lines (LCLs) from patients with an excellent response (ER, n=16) or a non-response (NR, n=20), incubated with Li therapeutic concentrations (1mM). The quantitative PCR analysis, at 2, 4 and 8 days with and without Li exposition, shows that Li influences circadian genes expressions with differences of amplitude and kinetics depending on the Li response status. Taken as a whole, this thesis work confirms the influence of Li on circadian genes. The specific molecular signature has still to be confirmed in validation and functional studies. These findings also support the hypothesis that the prophylactic efficacy of Li is, at least in part, due to its effects on the molecular clock, thanks to a synchronizer effect and a stabilization of circadian rhythms.Les troubles bipolaires (TB) sont des troubles de l'humeur fréquents (environ 1% de la population générale), sévères et hautement récurrents (70% de rechute, 2 ans après un épisode). Le lithium (Li) est le traitement de référence pour la prévention de ces rechutes dépressives ou maniaques, mais également dans la prévention du risque suicidaire. Cependant, seulement 30% des patients traités par Li présentent une rémission complète et il n'existe pas de marqueurs prédictifs fiables de cette réponse prophylactique. De nombreux arguments impliquent les gènes circadiens dans cette variabilité de la réponse qui apparaît héritable : 1) les anomalies circadiennes constituent une dimension fondamentale de la vulnérabilité au TB, 2) ces anomalies sont associées au risque de rechutes, et 3) le Li agit sur la régulation des rythmes circadiens. L'hypothèse de mon travail est que des variations de séquence ou de la régulation de l'expression de gènes circadiens sont impliquées dans la variabilité de la réponse au Li. Un premier travail de revue systématique de la littérature démontre l'impact moléculaire et comportemental du Li sur les rythmes circadiens. Il souligne que le Li est un agent chronobiologique qui allonge la période et retarde la phase des rythmes endogènes, tout en diminuant l'amplitude et la durée des rythmes d'activité. Ces effets du Li passent par une action directe sur l'horloge moléculaire et moduleraient la sensibilité à la lumière et la sécrétion de mélatonine via l'axe rétino-hypothalamique-pinéal. Ces actions sur les rythmes circadiens du Li ont été rapportées chez plus d'une dizaine d'espèces allant des insectes à l'homme, et semblent faire partie intégrante de son action thérapeutique dans le traitement du TB. Le second travail est une étude originale évaluant l'influence du Li sur le sommeil et les chronotypes de patients avec TB en rémission. Le Li pourrait être associé dans un sous-groupe de patients avec TB type I en rémission à un sommeil de meilleure qualité, sans effet sur le chronotype. Nous observons que 1) les patients avec TB I et traités par Li ont une meilleure efficacité du sommeil et une durée plus longue du sommeil, et 2) les Femmes avec TB I ont en particulier un meilleur sommeil, dont une durée plus longue et une utilisation moins importante d'hypnotiques, que les personnes non traitées par Li. Un troisième travail original de pharmacogénétique circadienne de la réponse au Li (caractérisée par l'échelle ALDA) a été mené portant sur les gènes principaux de l'horloge dans deux populations indépendantes caucasiennes françaises (165 et 58 sujets avec TB). Deux candidats associés à la réponse au Li ont émergé et sont par ailleurs deux partenaires biologiques proches: RAR-related orphan receptor-a gene (RORA) et Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, Coactivator 1 Alpha gene (PPARGC1A ou PGC-1a). Un quatrième travail d'étude du transcriptome circadien dans des lignées lymphoblastoïdes (LLB) issues de patients avec une excellente réponse (ER, n=16) ou une non-réponse (NR, n=20) et exposées à des concentrations thérapeutiques de Li (1mM) a été conduit. L'analyse en PCR quantitative, aux 2e, 4e et 8e jours avec et sans exposition au Li, a montré une influence du Li sur l'expression des gènes circadiens avec des différences dans leurs amplitudes et cinétiques selon le statut de réponse au Li. Ce travail de thèse confirme l'influence du Li sur les gènes circadiens dont la signature moléculaire sera à confirmer par des études de validation et des études fonctionnelles. Par ailleurs, ces travaux confortent l'hypothèse que l'efficacité prophylactique du Li passerait au moins en partie par un effet sur l'horloge biologique, via un effet synchroniseur et stabilisateur des rythmes circadiens

Prodrome or risk syndrome: what’s in a name?

Abstract Background In the last decade, an increasing number of publications have examined the precursors of bipolar disorders (BD) and attempted to clarify the early origins and illness trajectory. This is a complex task as the evolution of BD often shows greater heterogeneity than psychosis, and the first onset episode of BD may be dominated by depressive or manic features or both. To date, most of the published reviews have not clarified whether they are focused on prodromes, risk syndromes or addressing both phenomena. To assist in the interpretation of the findings from previous reviews and independent studies, this paper examines two concepts deemed critical to understanding the pre-onset phase of any mental disorder: prodromes and risk syndromes. The utility of these concepts to studies of the evolution of bipolar disorder (BD) is explored. Findings The term “prodrome” is commonly used to describe the symptoms and signs that precede episode onset. If strictly defined, the term should only be applied retrospectively as it refers to cohorts of cases that all progress to meet diagnostic criteria for a specific disorder and gives insights into equifinality. Whilst prodromes may reliably predict individual relapses, the findings cannot necessarily be extrapolated to identify prospectively who will develop a first episode of a specific disorder from within a given population. In contrast, ‘risk syndrome’ is a term that encompasses sub-threshold symptom clusters, but has often been extended to include other putative risk factors such as family history, or other variables expressed continuously in the population, such as personality traits. Only a minority of individuals ‘at risk’ make the transition to a specific mental disorder. By prospectively observing those cases where the risk syndrome does not progress to severe disorder or progress to a non-BD condition, we gain insights into the discriminant validity of different pre-BD characteristics, pluripotentiality of outcomes, and protective factors and resilience. Conclusion We emphasize the clinical and research utility of prodromes and risk syndromes, examine examples of the conflation of the concepts, and highlight the rationale for regarding them as discrete entities

Saisonnalité et trouble bipolaire

Contexte : Le trouble bipolaire (TB) est une maladie psychiatrique neurodéveloppementale sévère et fréquente (1 à 4% de la population générale). La sévérité et le pronostic de cette maladie est en partie liée à un taux élevé de récurrences des épisodes de l humeur avec 70 à 80% de rechutes en moyenne à 2 ans après un épisode majeur (dépressif ou maniaque) et ce malgré le traitement. Ces récurrences peuvent suivre une cyclicité saisonnière pour un nombre important de patients. Or, l étude de l effet des saisons dans le TB présente une littérature complexe et hétérogène, qui ne bénéficie pas à ce jour de synthèse exhaustive. Méthode : Ce travail de thèse propose : I) une revue systématique de la littérature scientifique internationale, II) un travail expérimental d étude des caractéristiques cliniques du TB associées au caractère saisonnier du DSM-IV, et III) un second travail expérimental proposant une évaluation dimensionnelle saisonnière des caractéristiques cliniques du TB. Résultats : Les différents niveaux d évaluation de cette saisonnalité, allant de l analyse des taux d admissions hospitalières aux évaluations dimensionnelles individuelles, indiquent qu à la fois les épisodes du TB mais aussi ses symptômes subissent ces effets saisonniers. L existence de pics d épisodes de manies ou de dépressions du TB sont des observations internationales et très répliquées. Les pics d épisodes maniaques apparaissent au cours du printemps/été et dans une moindre mesure en automne, alors que les pics d épisodes dépressifs apparaissent en hiver et dans une moindre mesure en été. Il apparaît que les conditions climatiques peuvent influencer et/ou déclencher les symptômes. Une évaluation plus catégorielle de la caractéristique saisonnière dans le TB indique qu elle s associe à une maladie de forme plus sévère. Il est démontré que 25% des sujets avec TB présentent une saisonnalité des épisodes dépressifs et que 15% présentent une cyclicité des épisodes maniaques. L étude des dimensions cliniques montre que les caractéristiques thymiques, suicidaires, psychotiques et l agressivité apparaissent subirent des fluctuations saisonnières, probablement influencées par des facteurs climatiques possiblement communs (notamment pour les symptômes thymiques et les symptômes suicidaires). Conclusion : Il existe une saisonnalité du TB, dont la spécification serait utilement intégrée dans les algorithmes de décision thérapeutique, de prévention et de dépistage.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF