Physical exercise neuroprotects ovariectomized 3xTg-AD mice through BDNF mechanisms

Postmenopausal women may be more vulnerable to cognitive loss and Alzheimer's disease (AD) than premenopausal women because of their deficiency in estrogens, in addition to their usually older age. Aerobic physical exercise has been proposed as a therapeutic approach for maintaining health and well-being in postmenopausal women, and for improving brain health and plasticity in populations at high risk for AD. To study the neuroprotective mechanisms of physical exercise in a postmenopausal animal model, we submitted previously ovariectomized, six-month old non-transgenic and 3xTg-AD mice to three months of voluntary exercise in a running wheel. At nine months of age, we observed lower grip strength and some exacerbation of the behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD)-like involving active exploratory activities. A similar major cognitive impairment was observed of ovariectomized 3xTg-AD mice in comparison with sham-operated 3xTg-AD mice. A reduction of bodily fitness and lack of retention of memory were observed in the ovariectomized non-transgenic mice. Physical exercise protected against all deleterious behaviors and normalized learning and memory. It also protected against body frailty, as expected. Analyses of hippocampal key markers of antioxidant and neuroplasticity signaling pathways, showed that ovariectomy impairs the activation of CREB through physical exercise. Furthermore, molecular and behavioral correlates suggested a central role of BDNF in the neuroprotection mediated by physical exercise therapy against apathy and memory loss induced by ovariectomy and the AD-genotype. © 2014 Elsevier Ltd.This study was supported by grants: SAF2009-13093-C02-02, SAF2010-19498, SAF2012-39852-C02-02 and CSD2010-00045 from the Spanish MINECO; 2009/SGR/214 from the Generalitat and 062931 from the Fundació La Marató de TV3, of Catalonia; and 35NEURO GentxGent. Yoelvis García-Mesa acknowledges support received from the Fundació La Marató de TV3Peer Reviewe

El ejercicio físico voluntario como terapia para la enfermedad de Alzheimer: Estudio en ratones tripletransgénicos 3xTg-AD

[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa, progresiva y compleja que fue descrita por primera vez hace más de 100 años. Está considerada dentro del grupo de las demencias, siendo de estas la más frecuente (López-Pousa et al., 1999). Clínicamente la enfermedad se presenta con la pérdida progresiva de la memoria de corto alcance y a medida que avanza se produce la pérdida de la memoria de larga duración y el pensamiento abstracto. En la etapa más tardía de la enfermedad los pacientes se vuelven confusos y pierden la orientación del lugar y del tiempo. Estas manifestaciones clínicas son el resultado de una serie de cambios moleculares que se producen en el cerebro del paciente, relacionados con varias alteraciones histopatológicas que incluyen dos lesiones principales, las placas seniles extraneuronales y los ovillos neurofibrilares (ONF) (Selkoe, 2001). Se produce una degeneración de las neuronas involucradas en los procesos de la memoria, que incluye la muerte selectiva de algunas células nerviosas, la pérdida de sinapsis y la disminución en los niveles de determinados neurotransmisores (DeKosky and Scheff, 1990; Scheff et al., 1991; Masliah et al., 2001).En el estudio patológico de los cerebros de los pacientes de la EA podemos observar un tamaño medio más pequeño que el de las personas sanas, atrofia cortical simétrica con afectación de todos los lóbulos, atrofia del lóbulo temporal medio y afectación de las áreas de asociación con respecto a las áreas motoras y sensoriales (Hof et al., 1990). Las estructuras subcorticales se hallan normalmente conservadas, excepto la amígdala que se encuentra gravemente afectada.Desde el descubrimiento de la EA y hasta nuestros días muchos han sido las investigaciones realizadas con el objetivo de comprender el proceso de esta enfermedad; así como en la búsqueda de un tratamiento efectivo para cortar el curso de la misma. Si bien es cierto que mucho se ha avanzado en la comprensión bioquímica, molecular y clínica de la EA, mejorando en un alto grado la calidad de vida de los pacientes, no se ha podido encontrar un tratamiento que sea lo suficientemente efectivo para parar el avance progresivo de esta patología.En los últimos años ha tomado fuerza el tratamiento de la enfermedad mediante técnicas de intervención conductual que pueden afectar beneficiosamente la salud cerebral y general del organismo, como el ejercicio físico (EF) y el enriquecimiento ambiental. Para empezar, diversos estudios en modelos animales revelan las ventajas del EF sobre la salud y la función cerebral, muestran los efectos beneficiosos del inicio temprano de acceso a corto o largo plazo a una rueda de actividad, reduciendo el desarrollo de déficit cognoscitivos. Además, el EF también puede actuar sobre las afectaciones conductuales que afectan al enfermo de Alzheimer, como la ansiedad, la emotividad y los aspectos motoresPor lo que respecta al enriquecimiento ambiental, se trata en incrementar la estimulación y proporcionar oportunidades más ricas y variadas de interacción con el entorno social y físico del paciente. En este estudio hemos utilizado el tratamiento de EF y el tratamiento con melatonina, un potente antioxidante, teniendo a la vista una serie de objetivos marcados de antemano, y que podríamos clasificar en un Objetivo General y seis Objetivos Específicos, detallados a continuación:A) OBJETIVO GENERAL:Determinar el valor preventivo y/o terapéutico del ejercicio físico voluntario en la enfermedad de Alzheimer, mediante su aplicación en el modelo de ratón tripletransgénico 3xTg-AD.B) OBJETIVOS ESPECÍFICOS:1- Caracterizar las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.2- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.3- Determinar el estado de estrés oxidativo cerebral del ratón 3xTg-AD y el efecto del ejercicio físico voluntario sobre éste.4- Determinar el valor terapéutico de la melatonina así como su combinación con el ejercicio físico en etapas avanzadas de la enfermedad en el ratón macho 3xTg-AD.5- Determinar variaciones de proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la enfermedad de Alzheimer y con el ejercicio físico en el ratón 3xTg-AD.6- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen por el déficit de las hormonas femeninas en el ratón hembra 3xTg-AD

El ejercicio físico voluntario como terapia para la enfermedad de Alzheimer: Estudio en ratones tripletransgénicos 3xTg-AD

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El ejercício físico voluntario como terapia para la enfermedad de Alzheimer: Estudio en ratones tripletransgénicos 3xTg-AD

Tesis doctoral presentada por Yoelvis García Mesa para optar al grado de Doctor por la Universidad de Barcelona.-- Tesis realizada en el Departamento de Isquemia Cerebral y Neurodegeneración del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB, CSIC-IDIBAPS).La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo que produce la pérdida progresiva de la memoria y afectaciones conductuales severas. Hay estudios recientes que sugieren que el estilo de vida puede afectar en el comienzo y en la progresión de la enfermedad y que el ejercicio físico (EF) puede ser una terapia suficiente para inhibir el curso normal de la misma. En este trabajo nos propusimos determinar el valor preventivo o terapéutico del EF voluntario en la EA, mediante su aplicación en diferentes etapas de la vida del modelo de ratón 3xTg-AD de ambos sexos. Determinar su valor terapéutico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en ratones 3xTg-AD hembras ovariectomizadas. Determinar el valor terapéutico de un tratamiento crónico con melatonina como antioxidante y la combinación de esta con el EF, en machos de este modelo animal. Para ello se realizó la evaluación del efecto de estas terapias sobre la función sensorial-motora, los patrones conductuales y cognitivos, el estrés oxidativo cerebral y sobre las proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la EA. El EF produjo no sólo mejoras a nivel cognitivo, sino también de los patrones conductuales, como la ansiedad o la exploración, de la función sensorial-motora, de los patrones relacionados con el estrés oxidativo cerebral y de la expresión de algunas proteínas implicadas en la función cognitiva y la plasticidad sináptica. La melatonina demostró tener un gran valor terapéutico ya que mejoró la función sensorial-motora, la función inmuno-endocrina, los niveles cognitivos y actuó como un potente antioxidante. Su combinación con del EF resultó ser un tratamiento adecuado pero no sinérgico. Las afectaciones relacionadas con la carencia de hormonas femeninas debido a la ovariectomía fueron recuperadas después del EF. Estos resultados demuestran que el EF puede ser una terapia beneficiosa aplicada en edades tempranas o avanzadas de la EA, solo o combinado con melatonina, aunque ha sido evidente que el tratamiento crónico es el más adecuado para obtener los mejores resultados. Además, el EF podría ser una terapia complementaria a emplear en pacientes con diagnóstico de la EA y para mejorar la calidad de vida de las mujeres de edad avanzada, con alteraciones cognitivas y no cognitivas derivadas de la disminución de estrógenos.Este trabajo se ha realizado dentro del proyecto del Instituto de Salud Carlos III "Red temática de investigación cooperativa en envejecimiento y fragilidad" (RETICEF) (RD06/0013/1004) y del proyecto "Counteracting Alzheimer's disease progression: Effects of early-environmental treatments on the triple-transgenic 3xTgAD mice" (subproyecto 2) (062931), financiado por la Fundación La MArató de TV3.Peer reviewe

Melatonin plus physical exercise are highly neuroprotective in the 3xTg-AD mouse

El pdf del artículo es la versión post-print.-- et al.Alzheimer's disease (AD) is a devastating age-related neurodegenerative disease with no specific treatment at present. Several healthy lifestyle options and over-the-counter drugs that it has been suggested delay the onset of the disease are in an experimental phase, but it is unclear whether they will have any therapeutic value against AD. We assayed physical exercise and melatonin in 3xTg-AD male mice aged from 6 to 12 months, therefore from moderate to advanced phases of AD pathology. Analysis of behavior and brain tissue at termination showed differential patterns of neuroprotection for the 2 treatments. Both treatments decreased soluble amyloid β oligomers, whereas only melatonin decreased hyperphosphorylated tau. Melatonin was effective against the immunosenescence that 3xTg-AD mice present. Voluntary physical exercise protected against behavioral and psychological symptoms of dementia such as anxiety, a lack of exploration, and emotionality. Both treatments protected against cognitive impairment, brain oxidative stress, and a decrease in mitochondrial DNA (mtDNA). Interestingly, only the combined treatment of physical exercise plus melatonin was effective against the decrease of mitochondrial complexes. Therefore, melatonin plus physical exercise may exert complementary, additive, or even synergistic effects against a range of disturbances present in AD. © 2012 Elsevier Inc.This study was supported by grants SAF2009-13093-C02-02 from the Spanish Ministerio de Ciencia e Innovación (MCINN), RD 06/0013/0003, RD06/0013/0008, RD06/0013/1004 from Instituto de Salud Carlos III, Spain; 062930 and 062931 from the Fundació La Marató de TV3 and 2009/SGR/214 from the Generalitat, Catalonia. Yoelvis García-Mesa acknowledges support from the Fundació La Marató de TV3.Peer Reviewe

Lenti-GDNF Gene Therapy Protects Against Alzheimer's Disease-Like Neuropathology in 3xTg-AD Mice and MC65 Cells

Susana Revilla et al.© 2014 John Wiley & Sons Ltd. Summary: Aims: Glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) is emerging as a potent neurotrophic factor with therapeutic potential against a range of neurodegenerative conditions including Alzheimer's disease (AD). We assayed the effects of GDNF treatment in AD experimental models through gene-therapy procedures. Methods: Recombinant lentiviral vectors were used to overexpress GDNF gene in hippocampal astrocytes of 3xTg-AD mice in vivo, and also in the MC65 human neuroblastoma that conditionally overexpresses the 99-residue carboxyl-terminal (C99) fragment of the amyloid precursor protein. Results: After 6 months of overexpressing GDNF, 10-month-old 3xTg-AD mice showed preserved learning and memory, while their counterparts transduced with a green fluorescent protein vector showed cognitive loss. GDNF therapy did not significantly reduce amyloid and tau pathology, but rather, induced a potent upregulation of brain-derived neurotrophic factor that may act in concert with GDNF to protect neurons from atrophy and degeneration. MC65 cells overexpressing GDNF showed an abolishment of oxidative stress and cell death that was at least partially mediated by a reduced presence of intracellular C99 and derived amyloid β oligomers. Conclusions: GDNF induced neuroprotection in the AD experimental models used. Lentiviral vectors engineered to overexpress GDNF showed to be safe and effective, both as a potential gene therapy and as a tool to uncover the mechanisms of GDNF neuroprotection, including cross talk between astrocytes and neurons in the injured brain.Spanish MINECO. Grant Numbers: SAF2009-13093, SAF2012-39852, CSD2010-45; Generalitat. Grant Number: 2009/SGR/214; Fundació La Marató de TV3. Grant Number: 062931; European Regional Development Fund (ERDF)Peer Reviewe

Physical exercise improves synaptic dysfunction and recovers the loss of survival factors in 3xTg-AD mouse brain

Physical exercise has become a potentially beneficial therapy for reducing neurodegeneration symptoms in Alzheimer's disease. Previous studies have shown that cognitive deterioration, anxiety and the startle response observed in 7-month-old 3xTg-AD mice were ameliorated after 6 months of free access to a running wheel. Also, alterations in synaptic response to paired-pulse stimulation were improved. The present study further investigated some molecular mechanisms underlying the beneficial effects of 6 months of voluntary exercise on synaptic plasticity in 7-month-old 3xTg-AD mice. Changes in binding parameters of [3H]-flunitrazepam to GABAA receptor and of [3H]-MK-801 to NMDA receptor in cerebral cortex of 3xTgAD mice were restored by voluntary exercise. In addition, reduced expression levels of NMDA receptor NR2B subunit were reestablished. The synaptic proteins synaptophysin and PSD-95 and the neuroprotective proteins GDNF and SIRT1 were downregulated in 3xTgAD mice and were recovered by exercise treatment. Overall, in this paper we highlight the fact that different interrelated mechanisms are involved in the beneficial effects of exercise on synaptic plasticity alterations in the 3xTg-AD mouse model. © 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.This study was supported by grants SAF2009-13093-C02-02, SAF2012-39852-C02-02 and CSD2010-00045 from the Spanish MINECO, 062931 from the Fundació La Marató de TV3, and the Catalan Generalitat (DURSI 2009/SGR/214); and the European Regional Development Fund (ERDF). Susana Revilla acknowledges supports from FPU, MCINN. Yoelvis García-Mesa acknowledges supports from the Fundació La Marató de TV3Peer Reviewe

El ejercicio físico neuroprotege vía BDNF enun modelo murino de postmenopausia con enfermedad de Alzheimer

Comunicación presentada en el 55º Congreso de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, celebrado del 12 al 14 de junio de 2013 en Valencia (España)Objetivos: Las mujeres posmenopáusicas son más vulnerables frente al declive cognitivo y la enfermedad de Alzheimer (EA) a causa de su deficiencia estrogénica. Por otro lado, el ejercicio físico ha sido considerado como una eficaz aproximación terapéutica para mantener la salud y el correcto estado psicológico tras la menopausia, así como para mejorar la plasticidad cerebral en la población con riesgo de padecer Alzheimer. Por ello nos planteamos estudiar los mecanismos por los que el ejercicio físico puede contribuir a mejorar la clínica de modelos de posmenopausia y/o EA. Métodos: Sometimos a ratones de seis meses de edad, triple transgénicos para la EA (3xTg-EA) y previamente ovariectomizados, así como a sus respectivos controles, a tres meses de ejercicio voluntario en rueda. Estudiamos, mediante distintos test cognitivos, su evolución psicológica y, tras sacrificarlos, analizamos distintos parámetros moleculares relacionados con vías neurotróficas, estatus antioxidante y metabolismo cerebral. Resultados: A los nueve meses de edad encontramos un significativo empeoramiento de los síntomas conductuales y psicológicos así como un declive cognitivo, propios de la demencia, en los ratones 3xTg-EA ovariectomizados en comparación con los 3xTg controles. Además, los ratones no transgénicos ovariectomizados también mostraron signos de alteraciones cognitivas. El ejercicio físico protegió contra el deterioro comportamental y normalizó la capacidad de aprendizaje y memoria. El estudio de los biomarcadores hipocampales clave del estatus antioxidante y de la plasticidad neuronal sugirió un rol central del BDNF en la neuroprotección contra la ansiedad, apatía y declive cognitivo inducido por la ovariectomía en el genotipo de EA. Conclusiones: Las mejoras cognitivas y psicológicas encontradas en los ratones 3xTg-EA confirman resultados encontrados por nuestro grupo en otros modelos. Por otro lado, las alteraciones cognitivas inducidas por la ovariectomía y/o aquellas provocadas por el genotipo de EA son considerablemente revertidas a través del ejercicio físicoPeer Reviewe

Physical exercise ameliorates gabaergic and glutamateric neurotransmissions in the 3xtgad mouse model

Trabajo presentado al 8th Forum of Neuroscience (FENS) celebrado en Barcelona del 14 al 18 de julio de 2012.Azheimer´s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder clinically characterized by memory loss and cognitive damage. It presents two main hallmarks: the neurofibrillary tangles formed by the aggregation of p-Tau protein and the senile plaques composed by aggregates of the Aß-42 peptide. It is suggested that in a situation of cholinergic deficit, an imbalance between the excitatory glutamatergic and the inhibitory GABAergic tones may be responsible for cognitive and non-cognitive behavioral disturbances. Participation in a regular exercise program is increasingly proposed as an intervention that could prevent or reduce cognitive and mood disorders of age-associated dementias, mainly in AD. In this work we characterized homozygous 3xTgAD mice on both cognitive and behavioral psychiatric symptoms of dementia (BPSD) and the underlying neuronal changes in order to evaluate the proposed therapeutic effects of physical exercise. Voluntary exercise showed a neuroprotective effect at early stages of AD, including both cognitive and BPSD-like behaviors. Data obtained from neurotransmitter binding experiments showed that exercise improves the functionality of GABAergic receptor, while NMDA receptor was apparently in a more advanced stage of dysfunction because its functional parameters were only partially recovered. Altered expression levels of these receptors subunits, as well as synaptic markers (synaptophysin, PSD95) and neuroprotection-related proteins (Sirt1, GDNF) were normalized by the physical exercise treatment. This work provides more evidence to demonstrate the validity of voluntary exercise as a promising co-adjuvant therapy to prevent or ameliorate AD symptoms and its relevance to be included in our lifestyle.Supported by grant SAF2009-13093-C02-02 from MCINN, Spain.Peer Reviewe

Physical exercise bolsters neuroprotective mechanisms in the 3xTg-AD mouse

Trabajo presentado en la Global Alzheimer Summit, celebrada en Madrid, España, el 22 y 23 de septiembre de 2011Peer Reviewe