An Optimized Workflow for the Discovery of New Antimicrobial Compounds Targeting Bacterial RNA Polymerase Complex Formation

Bacterial resistance represents a major health problem worldwide and there is an urgent need to develop first-in-class compounds directed against new therapeutic targets. We previously developed a drug-discovery platform to identify new antimicrobials able to disrupt the protein-protein interaction between the beta' subunit and the sigma(70) initiation factor of bacterial RNA polymerase, which is essential for transcription. As a follow-up to such work, we have improved the discovery strategy to make it less time-consuming and more cost-effective. This involves three sequential assays, easily scalable to a high-throughput format, and a subsequent in-depth characterization only limited to hits that passed the three tests. This optimized workflow, applied to the screening of 5360 small molecules from three synthetic and natural compound libraries, led to the identification of six compounds interfering with the beta'-sigma(70) interaction, and thus was capable of inhibiting promoter-specific RNA transcription and bacterial growth. Upon supplementation with a permeability adjuvant, the two most potent transcription-inhibiting compounds displayed a strong antibacterial activity against Escherichia coli with minimum inhibitory concentration (MIC) values among the lowest (0.87-1.56 mu M) thus far reported for beta'-sigma PPI inhibitors. The newly identified hit compounds share structural feature similarities with those of a pharmacophore model previously developed from known inhibitors

Extension of the Modified Julia Olefination on Carboxylic Acid Derivatives: Scope and Applications

International audienceThis account relates our work in the field of modified Julia olefination to extend this very useful olefination method to carboxylic acid derivatives. Since our preliminary results on lactones in 2005, the reaction has been extended to a large range of derivatives (lactams, imides and anhydrides) through an intra- or intermolecular process leading to a great variety of structures (enol ethers, enamides and exo enol esters). This article will also focus on the application of this methodology for the preparation of biologically interesting compounds and/or total syntheses of natural products such as C-disaccharide, bistramide A, jaspine B and maculalactone B. 1 Introduction 2 Modified Julia Olefination on Lactones 2.1 Methylene Enol Ether Synthesis 2.2 Substituted Enol Ether Synthesis 2.3 Monofluorinated Enol Ether Synthesis 2.4 Difluorinated Enol Ether Synthesis 3 Applications 3.1 Spiroketal Synthesis 3.2 Spirocompound Synthesis 3.3 Pseudodisaccharide Synthesis 3.4 Total Synthesis of Jaspine B 4 Modified Julia Olefination on Other Carboxylic Acid Derivatives 4.1 Lactam Olefination and Spiroaminal Synthesis 4.2 Bicyclic Enamide Synthesis by Intramolecular Modified Julia Olefination on Imides 4.3 Modified Julia Olefination on Anhydrides 5 Conclusio

Le couple glucosinolate-myrosinase (études et applications)

Les glucosinolates sont des composés thio-B-D-glucopyranosiques anioniques de structure originale présents dans de nombreux végétaux de la famille des crucifères. Ils sont aisément hydrolisés par une enzyme appelée myrosinase (thioglucoside glucohydrolase E.C.3.2.3.1). Ce travail consiste en l'étude de ce couple enzyme-substrat à différents niveaux. Nous avons imaginé, synthétisé et évalué différents mimes de substrats (analogues C-glucosidiques, mime de la fonction thiohydroximate ou encore du groupement sulfate) pour apporter des informations supplémentaires sur le mécanisme moléculaire d'action de la myrosinase. Par ailleurs, nous avons engagé deux programmes de valorisation de végétaux contenant des glucosinolates. Tout d'abord, après l'isolement du glucosinolate issu de Moringa oleifera, arbre poussant dans les régions tropicales, nous en avons proposé une synthèse rapide et efficace. Cette voie a été étendue à la préparation d'analogues artificiels. D'après une étude préliminaire, le glucosinolate naturel et ses analogues glycosylés ont des propriétés protectrices potentielles vis-à-vis de l'inflammation. Le second projet engagé est un programme de valorisation non alimentaire de Crambe abyssinica, plante oléagineuse de la famille des Brassicacées. Nous avons décrit la préparation de synthons chiraux par hydrolyse enzymatique de l'epi-progoitrine, glucosinolate très majoritaire dans ce végétal. Selon ce procédé utilisant une myrosinase immobilisée sur nylon, il est notamment possible de préparer à l'échelle de plusieurs grammes la (5R)-5-vinyl-1,3-oxazolidine-2-thione. A partir de ce composé, nous avons engagé une large exploration chimique. Nous avons ouvert plusieurs pistes tant pour la synthèse de précurseurs chiraux de composés d'intérêt biologique que pour l'utilisation des 1,3-oxazolidine-2-thiones comme agents acylants ou comme copules homochirales en synthèse stéréocontrôlée.ORLEANS-BU Sciences (452342104) / SudocSudocFranceF

Modified Julia olefination on sugar-derived lactones : synthesis of difluoro-exo-glycals

International audienceWe report the preparation of difluoro-exo-glycals by gem-difluoroolefination of benzylated sugar-derived lactones using a modified Julia reaction. The addition is highly stereoselective, and the Smiles-rearrangement–elimination sequence can be carried out under microwave irradiation

Synthesis of Fluorinated and Trifluoromethyl-Substituted Alkenes through the Modified Julia Olefination: An Update

International audienceThe modified Julia olefination is now a powerful tool for the synthesis of a large range of functionalized alkenes. This short review covers the last five years and provides an overview of the synthesis of mono-, difluoro-, and trifluoromethyl-substituted alkenes via the modified Julia olefination focusing on the novel scope of this reaction.1 Introduction2 Monofluoroalkenes2.1 Disubstituted α- and β-Monofluoroalkenes2.2 Bis(trifluoromethyl)phenyl Sulfones2.3 Conjugated Monofluoroalkenes2.4 Intramolecular Julia Olefination2.5 Smiles Rearrangement from Fluorinated Keto Sulfones2.6 Fluoroallylamines2.7 Fluorinated exo-Glycals2.8 Monofluoroalkenes with an α-Stereocenter at the Allylic Position3 1,1-Difluoroalkenes4 Trifluoromethyl-Substituted Alkenes5 Conclusio

Synthèse des aloisines immobilisées

Des résultats récents ont montré que l aloisine A (7-nButyl-6-(4-hydroxyphenyl) [5H] pyrrolo[2,3-b]pyrazine) est un puissant inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines. Une méthode permettant d identifier d éventuelles cibles cellulaires secondaires d un inhibiteur consiste à l immobiliser sur un support solide, afin d identifier les protéines ayant une forte affinité pour l inhibiteur par chromatographie d affinité d un extrait cellulaire. Dans ce but, l aloisine A portant un bras espaceur, ainsi que son analogue N-méthylé servant de contrôle négatif, ont été synthétisés. Nous rapportons ici la préparation de ces nouveaux dérivés de l aloisine conjugués à une chaîne de triéthylèneglycol en diverses positions de la molécule et terminés par une fonction amine permettant son immobilisation sur une matrice d agarose. Par ailleurs, la stratégie d immobilisation de la molécule via une réaction de cycloaddition [3+2] offre la perspective de synthèses de dérivés de l aloisine conjugués à diverses molécules d intérêt biologique telles que la biotine ou encore la tyrosine facilitant son transport à travers la barrière hémato-encéphaliqueRecent results have shown that aloisine A (7-nButyl-6-(4-hydroxyphenyl)[5H]pyrrolo[2,3-b] pyrazine) is a potent inhibitor of CDK. An original methodology aiming at identifying potential secondary inhibition targets relies on the immobilization of the inhibitor on solid matrix, followed by identification of proteins with high affinity for the inhibitor by affinity chromatography of a cellular extract. To this end, both aloisine A and the negative control N-methyl aloisine bearing extended linker chain have been synthesized. We present here the preparation of the new aloisine analogues bearing a triethylene glycol chain at different positions of the molecule, terminated by an amine suitable for the immobilisation on an agarose-based matrix. Furthemore, we show that conjugation of the molecule with the linker via a cycloaddition [3+2] allows efficient coupling to the matrix as well as access to aloisine derivatives conjugated with biologically relevent molecules such as biotine, or a tyrosine residue targeting LAT1 for transport of drugs through the blood-brain barrierLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Synthesis of 5,10,15,20-tetrakis(2-amino-5-methoxyphenyl)-porphyrin: a versatile building block for porphyrin face selection

International audienc