Wild-type and mutant SOD1 share an aberrant conformation and a common pathogenic pathway in ALS.

Many mutations confer one or more toxic function(s) on copper/zinc superoxide dismutase 1 (SOD1) that impair motor neuron viability and cause familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS). Using a conformation-specific antibody that detects misfolded SOD1 (C4F6), we found that oxidized wild-type SOD1 and mutant SOD1 share a conformational epitope that is not present in normal wild-type SOD1. In a subset of human sporadic ALS (SALS) cases, motor neurons in the lumbosacral spinal cord were markedly C4F6 immunoreactive, indicating that an aberrant wild-type SOD1 species was present. Recombinant, oxidized wild-type SOD1 and wild-type SOD1 immunopurified from SALS tissues inhibited kinesin-based fast axonal transport in a manner similar to that of FALS-linked mutant SOD1. Our findings suggest that wild-type SOD1 can be pathogenic in SALS and identify an SOD1-dependent pathogenic mechanism common to FALS and SALS

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Neuroprotection through excitability and mTOR required in ALS motoneurons to delay disease and extend survival.

Delaying clinical disease onset would greatly reduce neurodegenerative disease burden, but the mechanisms influencing early preclinical progression are poorly understood. Here, we show that in mouse models of familial motoneuron (MN) disease, SOD1 mutants specifically render vulnerable MNs dependent on endogenous neuroprotection signaling involving excitability and mammalian target of rapamycin (mTOR). The most vulnerable low-excitability FF MNs already exhibited evidence of pathology and endogenous neuroprotection recruitment early postnatally. Enhancing MN excitability promoted MN neuroprotection and reversed misfolded SOD1 (misfSOD1) accumulation and MN pathology, whereas reducing MN excitability augmented misfSOD1 accumulation and accelerated disease. Inhibiting metabotropic cholinergic signaling onto MNs reduced ER stress, but enhanced misfSOD1 accumulation and prevented mTOR activation in alpha-MNs. Modulating excitability and/or alpha-MN mTOR activity had comparable effects on the progression rates of motor dysfunction, denervation, and death. Therefore, excitability and mTOR are key endogenous neuroprotection mechanisms in motoneurons to counteract clinically important disease progression in ALS

Fronts de sciences 2018. Conseil scientifique de la Fondation pour la recherche sur la biodiversité

National audiencele cadre de ses missions de prospective et de conseil stratégique auprès de la FRB, le conseil scientifique a conduit en 2016 et 2017 un travail de réflexion et d’expertise sur les « fronts de sciences » dans le champ de la recherche sur la biodiversité. Le travail présenté ici permet de faire le point sur l’évolution du paysage de la recherche depuis les prospectives réalisées par le CS et publiées en 2009 et 2015. Ces deux rapports qui ont marqué les premières années de la FRB dressaient un tableau d’ensemble des grands enjeux et chantiers scientifiques dans le domaine de la biodiversité. Tout en s’inscrivant dans le prolongement de ces travaux structurants, le conseil scientifique souhaite mettre en lumière les évolutions parfois très rapides de la science dans certains domaines. Il s’agit donc d’analyser l’état de la recherche sur certains « fronts de science » qui ont émergé depuis, qui ont progressé rapidement, ou qui pourraient prendre de l’ampleur dans les années à venir. Ce travail, qui se poursuivra chaque année, n’a pas une visée exhaustive, ni ne constitue en soi une proposition d’orientation des stratégies de recherche. Il vise avant tout à donner un aperçu de quelques sujets en plein développement ou d’enjeux appelant de nouvelles recherches, ainsi qu’à éclairer l’actualité de la recherche sur la biodiversité pour un public non spécialiste. Certains des sujets choisis s’inscrivent clairement dans des enjeux et débats de société, mais d’autres relèvent de problématiques conceptuelles et méthodologiques de nature plus fondamentale

Fronts de sciences 2018. Conseil scientifique de la Fondation pour la recherche sur la biodiversité

National audiencele cadre de ses missions de prospective et de conseil stratégique auprès de la FRB, le conseil scientifique a conduit en 2016 et 2017 un travail de réflexion et d’expertise sur les « fronts de sciences » dans le champ de la recherche sur la biodiversité. Le travail présenté ici permet de faire le point sur l’évolution du paysage de la recherche depuis les prospectives réalisées par le CS et publiées en 2009 et 2015. Ces deux rapports qui ont marqué les premières années de la FRB dressaient un tableau d’ensemble des grands enjeux et chantiers scientifiques dans le domaine de la biodiversité. Tout en s’inscrivant dans le prolongement de ces travaux structurants, le conseil scientifique souhaite mettre en lumière les évolutions parfois très rapides de la science dans certains domaines. Il s’agit donc d’analyser l’état de la recherche sur certains « fronts de science » qui ont émergé depuis, qui ont progressé rapidement, ou qui pourraient prendre de l’ampleur dans les années à venir. Ce travail, qui se poursuivra chaque année, n’a pas une visée exhaustive, ni ne constitue en soi une proposition d’orientation des stratégies de recherche. Il vise avant tout à donner un aperçu de quelques sujets en plein développement ou d’enjeux appelant de nouvelles recherches, ainsi qu’à éclairer l’actualité de la recherche sur la biodiversité pour un public non spécialiste. Certains des sujets choisis s’inscrivent clairement dans des enjeux et débats de société, mais d’autres relèvent de problématiques conceptuelles et méthodologiques de nature plus fondamentale

Fronts de sciences 2018. Conseil scientifique de la Fondation pour la recherche sur la biodiversité

National audiencele cadre de ses missions de prospective et de conseil stratégique auprès de la FRB, le conseil scientifique a conduit en 2016 et 2017 un travail de réflexion et d’expertise sur les « fronts de sciences » dans le champ de la recherche sur la biodiversité. Le travail présenté ici permet de faire le point sur l’évolution du paysage de la recherche depuis les prospectives réalisées par le CS et publiées en 2009 et 2015. Ces deux rapports qui ont marqué les premières années de la FRB dressaient un tableau d’ensemble des grands enjeux et chantiers scientifiques dans le domaine de la biodiversité. Tout en s’inscrivant dans le prolongement de ces travaux structurants, le conseil scientifique souhaite mettre en lumière les évolutions parfois très rapides de la science dans certains domaines. Il s’agit donc d’analyser l’état de la recherche sur certains « fronts de science » qui ont émergé depuis, qui ont progressé rapidement, ou qui pourraient prendre de l’ampleur dans les années à venir. Ce travail, qui se poursuivra chaque année, n’a pas une visée exhaustive, ni ne constitue en soi une proposition d’orientation des stratégies de recherche. Il vise avant tout à donner un aperçu de quelques sujets en plein développement ou d’enjeux appelant de nouvelles recherches, ainsi qu’à éclairer l’actualité de la recherche sur la biodiversité pour un public non spécialiste. Certains des sujets choisis s’inscrivent clairement dans des enjeux et débats de société, mais d’autres relèvent de problématiques conceptuelles et méthodologiques de nature plus fondamentale