Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study

Background Huntington's disease is caused by a CAG repeat expansion in the huntingtin gene, HTT. Age at onset has been used as a quantitative phenotype in genetic analysis looking for Huntington's disease modifiers, but is hard to define and not always available. Therefore, we aimed to generate a novel measure of disease progression and to identify genetic markers associated with this progression measure. Methods We generated a progression score on the basis of principal component analysis of prospectively acquired longitudinal changes in motor, cognitive, and imaging measures in the 218 indivduals in the TRACK-HD cohort of Huntington's disease gene mutation carriers (data collected 2008–11). We generated a parallel progression score using data from 1773 previously genotyped participants from the European Huntington's Disease Network REGISTRY study of Huntington's disease mutation carriers (data collected 2003–13). We did a genome-wide association analyses in terms of progression for 216 TRACK-HD participants and 1773 REGISTRY participants, then a meta-analysis of these results was undertaken. Findings Longitudinal motor, cognitive, and imaging scores were correlated with each other in TRACK-HD participants, justifying use of a single, cross-domain measure of disease progression in both studies. The TRACK-HD and REGISTRY progression measures were correlated with each other (r=0·674), and with age at onset (TRACK-HD, r=0·315; REGISTRY, r=0·234). The meta-analysis of progression in TRACK-HD and REGISTRY gave a genome-wide significant signal (p=1·12 × 10−10) on chromosome 5 spanning three genes: MSH3, DHFR, and MTRNR2L2. The genes in this locus were associated with progression in TRACK-HD (MSH3 p=2·94 × 10−8 DHFR p=8·37 × 10−7 MTRNR2L2 p=2·15 × 10−9) and to a lesser extent in REGISTRY (MSH3 p=9·36 × 10−4 DHFR p=8·45 × 10−4 MTRNR2L2 p=1·20 × 10−3). The lead single nucleotide polymorphism (SNP) in TRACK-HD (rs557874766) was genome-wide significant in the meta-analysis (p=1·58 × 10−8), and encodes an aminoacid change (Pro67Ala) in MSH3. In TRACK-HD, each copy of the minor allele at this SNP was associated with a 0·4 units per year (95% CI 0·16–0·66) reduction in the rate of change of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score, and a reduction of 0·12 units per year (95% CI 0·06–0·18) in the rate of change of UHDRS Total Functional Capacity score. These associations remained significant after adjusting for age of onset. Interpretation The multidomain progression measure in TRACK-HD was associated with a functional variant that was genome-wide significant in our meta-analysis. The association in only 216 participants implies that the progression measure is a sensitive reflection of disease burden, that the effect size at this locus is large, or both. Knockout of Msh3 reduces somatic expansion in Huntington's disease mouse models, suggesting this mechanism as an area for future therapeutic investigation

Feasibility study of the polychromatic laser guide star

International audienceWe briefly recall the principle of the polychromatic laser guide star, which aims at providing measurements of the tilt of incoming wavefronts with a 100% sky coverage, We describe the main results of the feasibility study of this concept undertaken within the ELP-OA porgramme. We finally summarize our plans for a full demonstrator at Observatoire de Haute-Provence

Étonnante physique

International audienceDiscipline multimillénaire, la physique explore l’espace et le temps. De l’immensité des amas de galaxies à l’infinie petitesse des particules élémentaires, des échelles humaines – du mètre au centimètre – jusqu’au nanomonde, de l’extrême brièveté du mouvement de l’électron jusqu’au fond des âges d’où nous parviennent les premières lumières de l’Univers : les domaines couverts par cette discipline n’ont pas fini de nous étonner.Cette science est celle de l’expérimentation méthodique qui met au point des instruments originaux pour observer la matière, inerte ou vivante, en laboratoire ou à distance. Celle qui pose encore de grandes questions fondamentales. Mais aussi celle qui accompagne notre vie quotidienne avec ses développements dans les domaines des matériaux, de la santé, de l’énergie, du climat…Pour montrer toute sa richesse, cet ouvrage réunit 70 contributions de physiciennes et de physiciens récemment récompensés par une médaille du CNRS pour l’originalité et l’importance de leurs travaux. Abondamment illustré, accessible à tout amateur de science, Étonnante Physique lève un voile sur les recherches les plus actuelles

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