Targeting intracellular B2 receptors using novel cell-penetrating antagonists to arrest growth and induce apoptosis in human triple-negative breast cancer

G protein-coupled receptors (GPCRs) are integral cell-surface proteins having a central role in tumor growth and metastasis. However, several GPCRs retain an atypical intracellular/nuclear location in various types of cancer. The pathological significance of this is currently unknown. Here we extend this observation by showing that the bradykinin B2R (BK-B2R) is nuclearly expressed in the human triple-negative breast cancer (TNBC) cell line MDA-MB-231 and in human clinical specimens of TNBC. We posited that these "nuclearized" receptors could be involved in oncogenic signaling linked to aberrant growth and survival maintenance of TNBC. We used cell-penetrating BK-B2R antagonists, including FR173657 and novel transducible, cell-permeable forms of the peptide B2R antagonist HOE 140 (NG68, NG134) to demonstrate their superior efficacy over impermeable ones (HOE 140), in blocking proliferation and promoting apoptosis of MDA-MB-231 cells. Some showed an even greater antineoplastic activity over conventional chemotherapeutic drugs in vitro. The cell-permeable B2R antagonists had less to no anticancer effects on B2R shRNA-knockdown or non-B2R expressing (COS-1) cells, indicating specificity in their action. Possible mechanisms of their anticancer effects may involve activation of p38kinase/p27Kip1pathways. Together, our data support the existence of a possible intracrine signaling pathway via internal/nuclear B2R, critical for the growth of TNBC cells, and identify new chemical entities that enable to target the corresponding intracellular GPCRs

Induction of Selective Blood-Tumor Barrier Permeability and Macromolecular Transport by a Biostable Kinin B1 Receptor Agonist in a Glioma Rat Model

Treatment of malignant glioma with chemotherapy is limited mostly because of delivery impediment related to the blood-brain tumor barrier (BTB). B1 receptors (B1R), inducible prototypical G-protein coupled receptors (GPCR) can regulate permeability of vessels including possibly that of brain tumors. Here, we determine the extent of BTB permeability induced by the natural and synthetic peptide B1R agonists, LysdesArg9BK (LDBK) and SarLys[dPhe8]desArg9BK (NG29), in syngeneic F98 glioma-implanted Fischer rats. Ten days after tumor inoculation, we detected the presence of B1R on tumor cells and associated vasculature. NG29 infusion increased brain distribution volume and uptake profiles of paramagnetic probes (Magnevist and Gadomer) at tumoral sites (T1-weighted imaging). These effects were blocked by B1R antagonist and non-selective cyclooxygenase inhibitors, but not by B2R antagonist and non-selective nitric oxide synthase inhibitors. Consistent with MRI data, systemic co-administration of NG29 improved brain tumor delivery of Carboplatin chemotherapy (ICP-Mass spectrometry). We also detected elevated B1R expression in clinical samples of high-grade glioma. Our results documented a novel GPCR-signaling mechanism for promoting transient BTB disruption, involving activation of B1R and ensuing production of COX metabolites. They also underlined the potential value of synthetic biostable B1R agonists as selective BTB modulators for local delivery of different sized-therapeutics at (peri)tumoral sites

Effective Project Management of a Pan-African Cancer Research Network : Men of African Descent and Carcinoma of the Prostate (MADCaP)

CITATION: Odiaka, E. 2018. Effective Project Management of a Pan-African Cancer Research Network : Men of African Descent and Carcinoma of the Prostate (MADCaP). Journal of Global Oncology, 4:1-12, doi:10.1200/JGO.18.00062.The original publication is available at https://ascopubs.orgPurpose Health research in low- and middle-income countries can generate novel scientific knowledge and improve clinical care, fostering population health improvements to prevent premature death. Project management is a critical part of the success of this research, applying knowledge, skills, tools, and techniques to accomplish required goals. Here, we describe the development and implementation of tools to support a multifaceted study of prostate cancer in Africa, focusing on building strategic and operational capacity. Methods Applying a learning organizational framework, we developed and implemented a project management toolkit (PMT) that includes a management process flowchart, a cyclical centerspecific schedule of activities, periodic reporting and communication, and center-specific monitoring and evaluation metrics. Results The PMT was successfully deployed during year one of the project with effective component implementation occurring through periodic cycles of dissemination and feedback to local center project managers. A specific evaluation was conducted 1 year after study initiation to obtain enrollment data, evaluate individual quality control management plans, and undertake risk log assessments and follow-up. Pilot data obtained identified areas in which centers required mentoring, strengthening, and capacity development. Strategies were implemented to improve project goals and operational capacity through local problem solving, conducting quality control checks and following compliancy with study aims. Moving forward, centers will perform quarterly evaluations and initiate strengthening measures as required. Conclusion The PMT has fostered the development of both strategic and operational capacity across project centers. Investment in project management resources is essential to ensuring high-quality, impactful health research in low- and middle-income countries.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JGO.18.00062Publisher's versio

Étude sur les effets anti-prolifératifs et cytocides des antagonistes des kinines sur la lignée cancéreuse MB-MDA-23: implication potentielle des récepteurs B2 nucléaires

Les récepteurs couplés à des protéines G (RCPG) constituent une superfamille de protéines dont la fonction principale est de transmettre les informations de médiateurs extracellulaires à travers la membrane plasmique vers l'intérieur de la cellule. Toutefois, un nouveau concept supporte la présence des RCPGs au niveau de la membrane nucléaire de plusieurs types cellulaires incluant les cellules cancéreuses. Dans ce dernier cas, les fonctions véhiculées par les RCPG nucléaires (s'il y a lieu) demeurent encore obscures. Par ailleurs, nos travaux initiaux ont montré la présence des récepteurs B2 (rB2), un RCPG prototypique, chez des lignées cancéreuses d'origine variée (ex. MB-MDA-231, A549, U87, HL60, H69) par les techniques de RT-PCR et d'immunobuvardage Western. De plus, une expression constitutive des rB2 de la bradykinine (BK) au niveau (péri)nucléaire a été révélée par immunofluorescence indirecte chez la lignée MB-MDA-231. Nous avons émis l'hypothèse que les rB2 nucléaires participent en partie, aux mécanismes de signalisation liés à la prolifération et/ou survie des cellules MB-MDA-231. Pour tester cette hypothèse, des nouveaux composés agonistes et antagonistes peptidiques perméables aux cellules (TAT-BK, TAT-HOE 140) et spécifiques aux rB2 ont été conçus par un procédé de vectorisation utilisant un analogue du peptide Tat du virus VIH.Les effets de ces composés fusogènes et de leur homologue non vectorisé (BK, HOE 140) ainsi que de l'antagoniste rB2 non peptidique FR173657 (présumément perméable) sur la prolifération et la viabilité cellulaire ont été mesurés par des tests de clonogénicité et de croissance en agar mou et, MTT, respectivement. Les résultats obtenus ont montré que la stimulation avec le TAT-BK augmente la prolifération des cellules MB-MDA-231; cet effet a été inhibé par un traitement concomitant avec le TAT-HOE 140 ou encore le FR173657. De plus, on a observé une inhibition marquée concentration-dépendante de la prolifération et de la viabilité pour les antagonistes TAT-HOE 140 et FR173657 suggérant que le rB2 nucléaire possède une activité de base en lien avec ces processus physiologiques. Aucune activité n'a été observée pour le peptide contrôle Tat, la BK et le HOE 140, employé individuellement, dans tous les tests de mesure utilisés.Les résultats de cette étude décrivent, pour la première fois, un rôle potentiel des rB2 nucléaires dans la biologie du cancer notamment dans les voies de signalisation associées à la survie/prolifération des cellules MB-MDA-231

Étude sur les effets anti-prolifératifs et cytocides des antagonistes des kinines sur la lignée cancéreuse MB-MDA-23: implication potentielle des récepteurs B2 nucléaires

Les récepteurs couplés à des protéines G (RCPG) constituent une superfamille de protéines dont la fonction principale est de transmettre les informations de médiateurs extracellulaires à travers la membrane plasmique vers l'intérieur de la cellule. Toutefois, un nouveau concept supporte la présence des RCPGs au niveau de la membrane nucléaire de plusieurs types cellulaires incluant les cellules cancéreuses. Dans ce dernier cas, les fonctions véhiculées par les RCPG nucléaires (s'il y a lieu) demeurent encore obscures. Par ailleurs, nos travaux initiaux ont montré la présence des récepteurs B2 (rB2), un RCPG prototypique, chez des lignées cancéreuses d'origine variée (ex. MB-MDA-231, A549, U87, HL60, H69) par les techniques de RT-PCR et d'immunobuvardage Western. De plus, une expression constitutive des rB2 de la bradykinine (BK) au niveau (péri)nucléaire a été révélée par immunofluorescence indirecte chez la lignée MB-MDA-231. Nous avons émis l'hypothèse que les rB2 nucléaires participent en partie, aux mécanismes de signalisation liés à la prolifération et/ou survie des cellules MB-MDA-231. Pour tester cette hypothèse, des nouveaux composés agonistes et antagonistes peptidiques perméables aux cellules (TAT-BK, TAT-HOE 140) et spécifiques aux rB2 ont été conçus par un procédé de vectorisation utilisant un analogue du peptide Tat du virus VIH.Les effets de ces composés fusogènes et de leur homologue non vectorisé (BK, HOE 140) ainsi que de l'antagoniste rB2 non peptidique FR173657 (présumément perméable) sur la prolifération et la viabilité cellulaire ont été mesurés par des tests de clonogénicité et de croissance en agar mou et, MTT, respectivement. Les résultats obtenus ont montré que la stimulation avec le TAT-BK augmente la prolifération des cellules MB-MDA-231; cet effet a été inhibé par un traitement concomitant avec le TAT-HOE 140 ou encore le FR173657. De plus, on a observé une inhibition marquée concentration-dépendante de la prolifération et de la viabilité pour les antagonistes TAT-HOE 140 et FR173657 suggérant que le rB2 nucléaire possède une activité de base en lien avec ces processus physiologiques. Aucune activité n'a été observée pour le peptide contrôle Tat, la BK et le HOE 140, employé individuellement, dans tous les tests de mesure utilisés.Les résultats de cette étude décrivent, pour la première fois, un rôle potentiel des rB2 nucléaires dans la biologie du cancer notamment dans les voies de signalisation associées à la survie/prolifération des cellules MB-MDA-231

Les incontournables en santé mentale à l’urgence

Considérant la prévalence élevée des troubles de santé mentale au Québec, il est primordial de procéder à une évaluation holistique des patients afin d’éviter une mauvaise interprétation de leur présentation clinique. Évaluer l’état mental et l’état physique de manière fragmentée pourrait causer des erreurs dans l’interprétation des signes et symptômes manifestés par le patient. Cet article vise donc à outiller les infirmières d’urgence face à l’évaluation et à la prise en charge d’une personne présentant des symptômes s’apparentant à ceux d’une condition de santé mentale ou à un problème de santé mentale établi. L’article abordera des principes liés à l’évaluation de la condition physique et mentale, l’évaluation du risque suicidaire, les principes importants associés à la médication présentant un risque, la consommation, la prévention de la violence et la surveillance requise. À la fin de cet article, un outil clinique est offert aux infirmières afin de les aider à structurer leurs évaluations et leurs interventions face à une clientèle présentant une condition de santé mentale à l’urgence

Assessing fitness in endurance horses

International audienceA field test and a standardized treadmill test were used to assess fitness in endurance horses. These tests discriminated horses of different race levels: horses participating in races of 120 km and more showed higher values of VLA4 (velocity at which blood lactate reached 4 mmol/L) and V200 (velocity at which heart rates reached 200 beats per min) than horses of lower race levels

Évaluation de la condition physique des chevaux d’endurance

A field test and a standardized treadmill test were used to assess fitness in endurance horses. These tests discriminated horses of different race levels: horses participating in races of 120km and more showed higher values of VLA4 (velocity at which blood lactate reached 4 mmol/L) and V200 (velocities at which heart rates reached 200 beats per min) than horses of lower race levels.Un test sur le terrain et un test sur tapis roulant ont été utilisés pour évaluer la condition physique des chevaux d’endurance. Ces tests ont séparé les chevaux de différents niveaux de course : les chevaux participant à des courses de 120 km et plus ont montré des valeurs supérieures de VLA4 (la vélocité à laquelle le lactate sanguin atteignait 4 mmol/L) et de V200 (la vélocité auxquelles les fréquences cardiaques atteignaient 200 battements par minute) que les chevaux de course de niveaux inférieur

Intérêt des tests sportifs dans le dépistage des affections respiratoires sub-cliniques chez le trotteur français à l’entraînement

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