Dill extract induces elastic fiber neosynthesis and functional improvement in the ascending aorta of aged mice with reversal of age-dependent cardiac hypertrophy and involvement of lysyl oxidase-like-1

Elastic fibers (90% elastin, 10% fibrillin-rich microfibrils) are synthesized only in early life and adolescence mainly by the vascular smooth muscle cells through the cross-linking of its soluble precursor, tropoelastin. Elastic fibers endow the large elastic arteries with resilience and elasticity. Normal vascular aging is associated with arterial remodeling and stiffening, especially due to the end of production and degradation of elastic fibers, leading to altered cardiovascular function. Several pharmacological treatments stimulate the production of elastin and elastic fibers. In particular, dill extract (DE) has been demonstrated to stimulate elastin production in vitro in dermal equivalent models and in skin fibroblasts to increase lysyl oxidase-like-1 (LOXL-1) gene expression, an enzyme contributing to tropoelastin crosslinking and elastin formation. Here, we have investigated the effects of a chronic treatment (three months) of aged male mice with DE (5% or 10

Evaluation of chronic treatment with dill extract or with minoxidil as new anti-aging agents for the cardiovascular system in mice

Les fibres élastiques, constituées essentiellement d'élastine (90%), procurent aux vaisseaux sanguins leurs propriétés d'élasticité et de résilience. L'élastine est synthétisée a partir d'un précurseur –la tropoélastine- seulement depuis la grossesse jusqu'à la fin de la puberté. Au cours du vieillissement physiologique, l'augmentation de l'expression des enzymes élastolytiques, la calcification aortique ainsi que la glycation des protéines constituent les principaux mécanismes biologiques de la dégradation du stock non-renouvelable des fibres élastiques et, par conséquence, de la rigidité artérielle. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié l'impact du traitement chronique (3 mois) par le minoxidil (120 mg/L) ou par un extrait de graines d'aneth (5% ou 10 % v/v) -dans l'eau de boisson- sur la production d'élastine in vivo et sur le fonctionnement et la structure des artères élastiques (aorte abdominale ou ascendante) des souris adultes (6 mois) et âgées (24 mois) des deux sexes. Le traitement par l'extrait d'aneth a ré-induit la synthèse des fibres élastiques chez les souris adultes et âgées, alors que, chez les souris traitées par le minoxidil, nous avons observé l'apparition de ces néo-fibres seulement chez les souris âgées. D'autre part, les deux traitements ont préservé l'intégrité des lames élastiques en diminuant nettement leur taux de ruptures lié à l'âge. Le dosage des protéines de la matrice extracellulaire a révélé que le traitement par l'extrait d'aneth ou par le minoxidil augmente la quantité de desmosine (élastine) dans la paroi artérielle des souris femelles, alors que, chez les souris males, seulement l'extrait d'aneth a induit une faible augmentation de cette protéine. L'étude biomécanique de l'aorte a montré que les deux traitements améliorent significativement la distensibilité de l'aorte, surtout chez les souris femelles. En outre, le traitement par l'extrait d'aneth a réversé l'hypertrophie cardiaque lié à l'âge seulement chez les souris males âgées. Nos résultats montrent que l'extrait d'aneth et le minoxidil possèdent des potentialités anti-vieillissement cardiovasculaire chez la souris. Ces deux produits pourraient faire l'objet des études cliniques ultérieures pour confirmer leurs effets chez l'Homme.Elastic fibers, primarily composed of elastin (90%), endow the blood vessels with the mechanical properties of elasticity and resilience, which are essential to their function. Elastin is synthesized as a precursor, tropoelastin, only from the late stages of gestation until late childhood. During physiological aging, increased elastolytic activity, aortic calcification and protein glycation are the main mechanisms of elastic fibers degradation and, thereafter, arterial rigidity. In this work, we investigated the impact of chronic treatment (3 months) with dill extract (5% or 10% v/v) or with minoxidil (120 mg/L) -in drinking water- on elastin production in vivo and structure and function of elastic arteries (abdominal and ascending aorta) of adult (6-month-old) and aged (24-month-old) male and female mice. Treatment with dill extract re-induced the elastic fiber formation in both adult and aged mice. However, treatment with minoxidil induced elastic fiber formation in aged mice only. Both treatments preserved elastic lamella integrity by reducing their age-related disruptions. Extracellular matrix protein quantification revealed that chronic treatment with dill extract or minoxidil increase desmosine (elastin) levels in the arterial wall of female mice, whereas in male mice, only dill extract slightly increases the desmosine level. Regarding the blood vessel biomechanics, both treatments enhanced aortic distensibility, especially in female mice. Moreover, treatment with dill extract reversed the age-related cardiac hypertrophy only in male mice. Our results suggest that dill extract and minoxidil have potential anti-aging effects on the cardiovascular system. Both products may be of interest to subsequent clinical trials to confirm their effects in human beings

Evaluation de l'action de traitements chroniques par l'extrait d'aneth ou le minoxidil en tant que nouvelles pharmacothérapies antivieillissement du système cardiovasculaire chez la souris

Elastic fibers, primarily composed of elastin (90%), endow the blood vessels with the mechanical properties of elasticity and resilience, which are essential to their function. Elastin is synthesized as a precursor, tropoelastin, only from the late stages of gestation until late childhood. During physiological aging, increased elastolytic activity, aortic calcification and protein glycation are the main mechanisms of elastic fibers degradation and, thereafter, arterial rigidity. In this work, we investigated the impact of chronic treatment (3 months) with dill extract (5% or 10% v/v) or with minoxidil (120 mg/L) -in drinking water- on elastin production in vivo and structure and function of elastic arteries (abdominal and ascending aorta) of adult (6-month-old) and aged (24-month-old) male and female mice. Treatment with dill extract re-induced the elastic fiber formation in both adult and aged mice. However, treatment with minoxidil induced elastic fiber formation in aged mice only. Both treatments preserved elastic lamella integrity by reducing their age-related disruptions. Extracellular matrix protein quantification revealed that chronic treatment with dill extract or minoxidil increase desmosine (elastin) levels in the arterial wall of female mice, whereas in male mice, only dill extract slightly increases the desmosine level. Regarding the blood vessel biomechanics, both treatments enhanced aortic distensibility, especially in female mice. Moreover, treatment with dill extract reversed the age-related cardiac hypertrophy only in male mice. Our results suggest that dill extract and minoxidil have potential anti-aging effects on the cardiovascular system. Both products may be of interest to subsequent clinical trials to confirm their effects in human beings.Les fibres élastiques, constituées essentiellement d'élastine (90%), procurent aux vaisseaux sanguins leurs propriétés d'élasticité et de résilience. L'élastine est synthétisée a partir d'un précurseur –la tropoélastine- seulement depuis la grossesse jusqu'à la fin de la puberté. Au cours du vieillissement physiologique, l'augmentation de l'expression des enzymes élastolytiques, la calcification aortique ainsi que la glycation des protéines constituent les principaux mécanismes biologiques de la dégradation du stock non-renouvelable des fibres élastiques et, par conséquence, de la rigidité artérielle. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié l'impact du traitement chronique (3 mois) par le minoxidil (120 mg/L) ou par un extrait de graines d'aneth (5% ou 10 % v/v) -dans l'eau de boisson- sur la production d'élastine in vivo et sur le fonctionnement et la structure des artères élastiques (aorte abdominale ou ascendante) des souris adultes (6 mois) et âgées (24 mois) des deux sexes. Le traitement par l'extrait d'aneth a ré-induit la synthèse des fibres élastiques chez les souris adultes et âgées, alors que, chez les souris traitées par le minoxidil, nous avons observé l'apparition de ces néo-fibres seulement chez les souris âgées. D'autre part, les deux traitements ont préservé l'intégrité des lames élastiques en diminuant nettement leur taux de ruptures lié à l'âge. Le dosage des protéines de la matrice extracellulaire a révélé que le traitement par l'extrait d'aneth ou par le minoxidil augmente la quantité de desmosine (élastine) dans la paroi artérielle des souris femelles, alors que, chez les souris males, seulement l'extrait d'aneth a induit une faible augmentation de cette protéine. L'étude biomécanique de l'aorte a montré que les deux traitements améliorent significativement la distensibilité de l'aorte, surtout chez les souris femelles. En outre, le traitement par l'extrait d'aneth a réversé l'hypertrophie cardiaque lié à l'âge seulement chez les souris males âgées. Nos résultats montrent que l'extrait d'aneth et le minoxidil possèdent des potentialités anti-vieillissement cardiovasculaire chez la souris. Ces deux produits pourraient faire l'objet des études cliniques ultérieures pour confirmer leurs effets chez l'Homme

Evaluation de l'action de traitements chroniques par l'extrait d'aneth ou le minoxidil en tant que nouvelles pharmacothérapies antivieillissement du système cardiovasculaire chez la souris

Elastic fibers, primarily composed of elastin (90%), endow the blood vessels with the mechanical properties of elasticity and resilience, which are essential to their function. Elastin is synthesized as a precursor, tropoelastin, only from the late stages of gestation until late childhood. During physiological aging, increased elastolytic activity, aortic calcification and protein glycation are the main mechanisms of elastic fibers degradation and, thereafter, arterial rigidity. In this work, we investigated the impact of chronic treatment (3 months) with dill extract (5% or 10% v/v) or with minoxidil (120 mg/L) -in drinking water- on elastin production in vivo and structure and function of elastic arteries (abdominal and ascending aorta) of adult (6-month-old) and aged (24-month-old) male and female mice. Treatment with dill extract re-induced the elastic fiber formation in both adult and aged mice. However, treatment with minoxidil induced elastic fiber formation in aged mice only. Both treatments preserved elastic lamella integrity by reducing their age-related disruptions. Extracellular matrix protein quantification revealed that chronic treatment with dill extract or minoxidil increase desmosine (elastin) levels in the arterial wall of female mice, whereas in male mice, only dill extract slightly increases the desmosine level. Regarding the blood vessel biomechanics, both treatments enhanced aortic distensibility, especially in female mice. Moreover, treatment with dill extract reversed the age-related cardiac hypertrophy only in male mice. Our results suggest that dill extract and minoxidil have potential anti-aging effects on the cardiovascular system. Both products may be of interest to subsequent clinical trials to confirm their effects in human beings.Les fibres élastiques, constituées essentiellement d'élastine (90%), procurent aux vaisseaux sanguins leurs propriétés d'élasticité et de résilience. L'élastine est synthétisée a partir d'un précurseur –la tropoélastine- seulement depuis la grossesse jusqu'à la fin de la puberté. Au cours du vieillissement physiologique, l'augmentation de l'expression des enzymes élastolytiques, la calcification aortique ainsi que la glycation des protéines constituent les principaux mécanismes biologiques de la dégradation du stock non-renouvelable des fibres élastiques et, par conséquence, de la rigidité artérielle. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié l'impact du traitement chronique (3 mois) par le minoxidil (120 mg/L) ou par un extrait de graines d'aneth (5% ou 10 % v/v) -dans l'eau de boisson- sur la production d'élastine in vivo et sur le fonctionnement et la structure des artères élastiques (aorte abdominale ou ascendante) des souris adultes (6 mois) et âgées (24 mois) des deux sexes. Le traitement par l'extrait d'aneth a ré-induit la synthèse des fibres élastiques chez les souris adultes et âgées, alors que, chez les souris traitées par le minoxidil, nous avons observé l'apparition de ces néo-fibres seulement chez les souris âgées. D'autre part, les deux traitements ont préservé l'intégrité des lames élastiques en diminuant nettement leur taux de ruptures lié à l'âge. Le dosage des protéines de la matrice extracellulaire a révélé que le traitement par l'extrait d'aneth ou par le minoxidil augmente la quantité de desmosine (élastine) dans la paroi artérielle des souris femelles, alors que, chez les souris males, seulement l'extrait d'aneth a induit une faible augmentation de cette protéine. L'étude biomécanique de l'aorte a montré que les deux traitements améliorent significativement la distensibilité de l'aorte, surtout chez les souris femelles. En outre, le traitement par l'extrait d'aneth a réversé l'hypertrophie cardiaque lié à l'âge seulement chez les souris males âgées. Nos résultats montrent que l'extrait d'aneth et le minoxidil possèdent des potentialités anti-vieillissement cardiovasculaire chez la souris. Ces deux produits pourraient faire l'objet des études cliniques ultérieures pour confirmer leurs effets chez l'Homme

Rôle de l'élastine et des microfibrilles de la paroi artérielle au cours du développement et du vieillissement : complémentarité ou opposition ?

Les grosses artères permettent au système vasculaire d'être plus qu'une simple voie de circulation du sang dans l'organisme. Les fibres élastiques présentes dans la paroi de ces vaisseaux rendent ceux-ci élastiques et permettent le lissage de la pression et du flux sanguins très discontinus délivrés par le cœur. Cette fonction est impérative pour permettre une hémodynamique correcte. Les fibres élastiques sont constituées d'élastine et de microfibrilles riches en fibrillines qui procurent aux artères leurs propriétés élastiques et qui sont aussi des signaux pouvant se fixer à des récepteurs membranaires relativement spécifiques. Cette double fonction mécanique et de signalisation met les fibres élastiques à la croisée des processus de développement et de vieillissement prenant place dans les vaisseaux sanguins. Une altération de la fonction des gènes de l'élastine ou des fibrillines conduit à des pathologies génétiques lourdes affectant le système cardiovasculaire, comme la sténose aortique supravalvulaire, ou le syndrome de Williams-Beuren, dans lesquels le déficit de production d'élastine induit des sténoses aortiques, ou le syndrome de Marfan, au cours duquel le déficit de production de fibrilline-1 provoque au contraire l'apparition d'anévrismes aortiques. Des modèles de souris génétiquement modifiées de ces maladies ont permis de mieux comprendre la pathogenèse de ces syndromes. En particulier, il a été montré que les rôles fonctionnels et morphogénétiques de l'élastine et de la fibrilline-1 peuvent s'additionner et donc être complémentaires par certains aspects, alors qu'ils peuvent s'opposer dans d'autres situations. Aussi, il est maintenant avéré que des modifications précoces de la disponibilité en élastine ou fibrilline-1 peuvent altérer la fonction de signalisation normale de ces protéines et conduire à long terme à des modifications de la physiologie vasculaire et des processus de vieillissement

Rise and fall of elastic fibers from development to aging. Consequences on arterial structure-function and therapeutical perspectives

International audienc

Chronic administration of minoxidil protects elastic fibers and stimulates their neosynthesis with improvement of the aorta mechanics in mice

International audienceArterial wall elastic fibers, made of 90% elastin, are arranged into elastic lamellae which are responsible for the resilience and elastic properties of the large arteries (aorta and its proximal branches). Elastin is synthesized only in early life and adolescence mainly by the vascular smooth muscles cells (VSMC) through the cross-linking of its soluble precursor, tropoelastin. In normal aging, the elastic fibers become fragmented and the mechanical load is transferred to collagen fibers, which are 100-1000 times stiffer than elastic fibers. Minoxidil, an ATP-dependent K+ channel opener, has been shown to stimulate elastin expression in vitro, and in vivo in the aorta of male aged mice and young adult hypertensive rats. Here, we have studied the effect of a 3-month chronic oral treatment with minoxidil (120 mg/L in drinking water) on the abdominal aorta structure and function in adult (6-month-old) and aged (24-month-old) male and female mice. Our results show that minoxidil treatment preserves elastic lamellae integrity at both ages, which is accompanied by the formation of newly synthesized elastic fibers in aged mice. This leads to a generally decreased pulse pressure and a significant improvement of the arterial biomechanical properties in female mice, which present an increased distensibility and a decreased rigidity of the aorta. Our studies show that minoxidil treatment reversed some of the major adverse effects of arterial aging in mice and could be an interesting anti-arterial aging agent, also potentially usable for female-targeted therapies

Razvoj avtentičnega vodenja in pozitivnega psihološkega kapitala na primeru zavarovalnice "Triglav Osiguruvanje" v Republiki Makedoniji

Benzenesulfonylureas and benzenesulfonylthioureas, as well as benzenecarbonylureas and benzenecarbonylthioureas, were prepared and evaluated as myorelaxants on 30 mM KCl-precontracted rat aortic rings. The most active compounds were further examined as stimulators of elastin synthesis by vascular smooth muscle cells and as inhibitors of insulin release from pancreaticβ-cells. The drugs were also characterized for their effects on glycaemia in rats. Benzenesulfonylureas and benzenesulfonylthioureas did not display any myorelaxant activity on precontracted rat aortic rings. Such an effect could be attributed to their ionization at physiological pH. By contrast, almost all benzenecarbonylureas and benzenecarbonylthioureas displayed a myorelaxant activity, in particular the benzenecarbonylureas with an oxybenzyl group linked to the ortho position of the phenyl ring. The vasodilatory activity of the most active compounds was reduced when measured in the presence of 80 mM KCl or in the presence of 30 mM KCl and 10 μM glibenclamide. Such results suggested the involvement, at least in part, of KATP channels. Preservation of a vasodilatory activity in rat aortic rings without endothelium indicated that the site of action of such molecules was located on the vascular smooth muscle cells and not on the endothelial cells. Some of the most active compounds also stimulated elastin synthesis by vascular smooth muscle cells. Lastly, most of the active vasorelaxant drugs, except 15k and 15t at high concentrations, did not exhibit marked inhibitory effects on the insulin releasing process and on glycaemia, suggesting a relative tissue selectivity of some of these compounds for the vascular smooth muscle.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Chronic Treatment with Minoxidil Induces Elastic Fiber Neosynthesis and Functional Improvement in the Aorta of Aged Mice.

International audienceNormal arterial aging processes involve vascular cell dysfunction associated with wall stiffening, the latter being due to progressive elastin and elastic fiber degradation, and elastin and collagen cross-linking by advanced glycation end products (AGEs). These processes progressively lead to cardiovascular dysfunction during aging. Elastin is only synthesized during late gestation and childhood, and further degradation occurring throughout adulthood cannot be physiologically compensated by replacement of altered material. However, the ATP-dependent K(+) channel opener minoxidil has been shown to stimulate elastin expression in vitro and in vivo in the aorta of young adult rats. Therefore, we have studied the effect of a 10-week chronic oral treatment with minoxidil (120 mg/L in drinking water) on the aortic structure and function in aged 24-month-old mice. Minoxidil treatment increased tropoelastin, fibulin-5, and lysyl-oxidase messenger RNA levels, reinduced a moderate expression of elastin, and lowered the levels of AGE-related molecules. This was accompanied by the formation of newly synthesized elastic fibers, which had diverse orientations in the wall. A decrease in the glycation capacity of aortic elastin was also produced by minoxidil treatment. The ascending aorta also underwent a minoxidil-induced increase in diameter and decrease in wall thickness, which partly reversed the age-associated thickening and returned the wall thickness value and strain-stress relation closer to those of younger adult animals. In conclusion, our results suggest that minoxidil presents an interesting potential for arterial remodeling in an antiaging perspective, even when treating already aged animals