Tiacumicin B: An Antibiotic of Prime Importance and a Natural Product with an Inspiring Complex Structure

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Vers la synthèse de l aglycone des landomycines

Les landomycines sont des substances naturelles d origine bactérienne isolées pour la première fois en 1990 à partir des fermentations de l actinobactérie Steptomyces cyanogenus. Elles se composent d un aglycone tétracyclique partiellement aromatique, nommé landomycinone, et d une chaîne polysaccharidique. Tous les membres de la famille y compris l aglycone, ont montré une forte activité antitumorale sur de nombreuses lignées cellulaires, notamment sur des lignées multirésistantes. Nous avons entrepris de mettre au point une synthèse efficace de la landomycinone. Le principal défi synthétique est la mise en place du cycle B, partiellement insaturé et porteur d une fonction alcool particulièrement fragile. Trois stratégies ont été étudiées. La première se base sur une réaction originale de formation du cycle B par domino Michael-aldolisation , qui a été menée avec succès. Toutefois, la construction du reste de la molécule, notamment via une réaction de Diels-Alder, n a pour l instant pas fonctionné .La deuxième rétrosynthèse prévoyait deux étapes clés : la construction de la fonction alcool par chlorovinylation initiée par le Cr(II), puis la fermeture du cycle B par métathèse cyclisante. De faibles rendements et des problèmes de reproductibilité nous ont conduits à l abandonner. La dernière approche a permis la construction de la structure tétracyclique de la landomycinone au moyen de deux réactions-clés métallocatalysées : une cyclotrimérisation d alcynes intramoléculaire et une métathèse cyclisante d alcènes. Un dernier aménagement fonctionnel (l oxydation du cycle C en quinone) reste à mettre au point pour terminer la synthèse.Landomycins are a class of natural products first isolated in 1990 from fermentation of actinobacteria Streptomyces cyanogenus. They consist in a partially aromatic fused tretracyclic aglycone, named landomycinone, and a glycosidic side chain. All members of the family, including the aglycone, exhibited a high antitumoral activity on a large number of cell lines, especially on multidrug resistant ones.We undertook the elaboration of an efficient synthesis of landomycinone. The main synthetic challenge is the construction of partially unsaturated cycle B, wich bears a very fragile alcohol functionality. Three distinct strategies have been studied. The first one relies on the closure of cycle B using an original domino Michael-aldolisation reaction, which has been efficiently performed. However, the construction of the rest of the molecule, notably via a Diels-alder reaction, is for the time not working. Two key-steps were planed within the second retrosynthesis : the construction of secondary alcohol by a Cr (II)-mediated chlorovinylation and then the construction of cycle B by ring-closing metathesis. Low yields and problems of reproducibility led us to give up this strategy. The last approach enabled the construction of the tretacyclic structure of landomycinone by the means of two metal-catalyzed key-steps : an intramolecular alkyne cyclomerisation and a ring-closure metathesis. A final functional transformation (conversion of cycle C into a quinone) is needed to complete the synthesis.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Synthèse totale de l'exiguolide

L Exiguolide est un macrolide isolé en 2006 de l éponge marine Geodia exigua. Cette substance inhibe la fertilisation d œufs d une espèce d oursins mais n affecte pas l embryogenèse, ce qui indique une activité antivirale potentielle. C est l un des rares macrolides à posséder un motif méthoxycarbonylméthylidène tétrahydropyrane, ce qui le rapproche des bryostatines, composés aux propriétés anticancéreuses. Cette macrolactone à 20 chaînons, comporte 2 tétrahydropyranes 2,6-cis-disubstitués reliés par un pont méthylène, dont un avec le substituant méthylidène exocyclique, et possède 7 centres asymétriques et un système triénique E,Z,E. La configuration absolue de l Exiguolide a été démontrée par la synthèse totale de l énantiomère non naturel ent-Exiguolide en 2008. Cette structure et l ensemble de ces fonctions constituent un défi particulièrement intéressant. Notre analyse rétrosynthétique repose sur deux réactions-clés très diastéréosélectives. Une séquence couplage ène-yne / addition d oxo-Michaël catalysée par du Ru(II) cationique et décrite par Trost permet la construction d un cycle tétrahydropyrane avec contrôle de la géométrie de son substituant méthylidène. Une réaction de substitution nucléophile conjuguée sur un alcool allylique activé permet l introduction d un méthyle avec transfert de chiralité. L introduction bibliographique présente les différentes méthodes de construction de cycles tétrahydropyranes utilisées dans la synthèse de produits naturels. Le premier chapitre regroupe les premières approches dans la synthèse de l Exiguolide et le second chapitre présente la voie de synthèse ayant permis de réaliser la synthèse totale de l Exiguolide.Exiguolide is a macrolide isolated in 2006 from the marine sponge Geodia exigua. It specifically inhibits fertilization of sea urchin gametes but not embryogenesis of the fertilized eggs, which indicates a potential antiviral activity. Exiguolide is a 20-membered ring lactone fused with two 2,6-cis-disubstituted tetrahydropyran rings, one of which bears an exocyclic methoxycarbonylmethylidene appendage which is reminiscent of bryostatins, known antitumor compounds. The macrolactone also bears 7 asymmetric centers and an E,Z,E trienic system. Its absolute configuration was determined by the total synthesis of the unnatural enantiomer ent-Exiguolide reported in 2008. The structure of Exiguolide displays a number of salient motifs rendering this challenging target quite seductive. Our retrosynthetic analysis is based on two highly diastereoselective key-reactions. A tandem Ru(II)-catalyzed ene-yne cross-coupling / oxo-Michaël addition reported by Trost that allows the synthesis of a tetrahydropyran ring controlling the geometry of its methylidene substituent. A conjugated nucleophilic substitution allows the introduction of a methyl group with chirality transfer. The bibliographic introduction displays the various methods of tetrahydropyran rings formation used in natural products syntheses. The first chapter contains the first approaches in the synthesis of Exiguolide and the second chapter displays the synthetic way that allowed achieving the total synthesis of Exiguolide.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Diastereoselective synthesis of 2,5-disubstituted-3-hydroxy-tetrahydrofurans through a counterion-directed Tsuji–Trost reaction

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Palladium Nanoparticle-Catalyzed Stereoretentive Cross-Coupling of Alkenyl Sulfides with Grignard Reagents

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Stereochemical Study of Puna’auic Acid, an Allenic Fatty Acid from the Eastern Indo-Pacific Cyanobacterium Pseudanabaena sp

International audienceThe isolation and structure elucidation of puna'auic acid, an allenic fatty acid isolated from a marine cyanobacterium, is described. All configurations were first assessed through molecular modeling of NMR and ECD spectra and then confirmed through a straightforward enantioselective total synthesis of puna'auic acid featuring a key reductive opening of a propargylic epoxide

Study of the Total Synthesis of (−)-Exiguolide

In this article, we disclose the various routes and strategies we had to explore before finally achieving the total synthesis of (−)-exiguolide ((−)-<b>1</b>). Two first types of approaches were set, both relying on the Trost’s domino ene–yne coupling/oxa-Michael reaction that we choose for its ability to control the geometry of the methylacrylate-bearing tetrahydropyrane ring <i>B</i>. In our first approach, we expected to assemble the two main fragments (C14–C21 and C1–C13) by creating the C13–C14 bond through a palladium(0)-catalyzed cross-coupling, but this step failed, unfortunately. In the second approach, which was more linear, we created the C16–C17 bond through condensation of a lithium acetylide on a Weinreb amide, and we assembled the C1–C5 and C6–C21 subunits through Trost’s domino ene–yne coupling/oxa-Michael reaction. These two approaches served us to design an ameliorated third strategy, which finally led to the total synthesis of (−)-exiguolide

MS/MS-Guided Isolation of Clarinoside, a New Anti-Inflammatory Pentalogin Derivative

Re-investigation of the chemical composition of the annual plant Mitracarpus scaber Zucc. led to the identification of clarinoside, a new pentalogin derivative containing a rare quinovose moiety, and the known compound harounoside. While the planar structure was fully determined using tandem mass spectrometry (MS) and quantum mechanics (QM) calculations, the tridimensional structure was unravelled after isolation and NMR analysis. The absolute configuration was assigned by comparison of experimental and theoretical synchrotron radiation circular dichroism spectra. Both compounds were tested for anti-inflammatory activity, and compound 1 showed the ability to inhibit the production of interleukin-8 (Il-8) with an IC 50 value of 9.17 &mu; M

Stereoselective Access to ( E )-1,3-Enynes through Pd/Cu-Catalyzed Alkyne Hydrocarbation of Allenes

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