Genetic Drivers of Kidney Defects in the DiGeorge Syndrome

Background The DiGeorge syndrome, the most common of the microdeletion syndromes, affects multiple organs, including the heart, the nervous system, and the kidney. It is caused by deletions on chromosome 22q11.2; the genetic driver of the kidney defects is unknown. Methods We conducted a genomewide search for structural variants in two cohorts: 2080 patients with congenital kidney and urinary tract anomalies and 22,094 controls. We performed exome and targeted resequencing in samples obtained from 586 additional patients with congenital kidney anomalies. We also carried out functional studies using zebrafish and mice. Results We identified heterozygous deletions of 22q11.2 in 1.1% of the patients with congenital kidney anomalies and in 0.01% of population controls (odds ratio, 81.5; P=4.5×10(-14)). We localized the main drivers of renal disease in the DiGeorge syndrome to a 370-kb region containing nine genes. In zebrafish embryos, an induced loss of function in snap29, aifm3, and crkl resulted in renal defects; the loss of crkl alone was sufficient to induce defects. Five of 586 patients with congenital urinary anomalies had newly identified, heterozygous protein-altering variants, including a premature termination codon, in CRKL. The inactivation of Crkl in the mouse model induced developmental defects similar to those observed in patients with congenital urinary anomalies. Conclusions We identified a recurrent 370-kb deletion at the 22q11.2 locus as a driver of kidney defects in the DiGeorge syndrome and in sporadic congenital kidney and urinary tract anomalies. Of the nine genes at this locus, SNAP29, AIFM3, and CRKL appear to be critical to the phenotype, with haploinsufficiency of CRKL emerging as the main genetic driver. (Funded by the National Institutes of Health and others.)

Crosstalk between Chemokine Receptor CXCR4 and Cannabinoid Receptor CB2 in Modulating Breast Cancer Growth and Invasion

Cannabinoids bind to cannabinoid receptors CB(1) and CB(2) and have been reported to possess anti-tumorigenic activity in various cancers. However, the mechanisms through which cannabinoids modulate tumor growth are not well known. In this study, we report that a synthetic non-psychoactive cannabinoid that specifically binds to cannabinoid receptor CB(2) may modulate breast tumor growth and metastasis by inhibiting signaling of the chemokine receptor CXCR4 and its ligand CXCL12. This signaling pathway has been shown to play an important role in regulating breast cancer progression and metastasis.We observed high expression of both CB(2) and CXCR4 receptors in breast cancer patient tissues by immunohistochemical analysis. We further found that CB(2)-specific agonist JWH-015 inhibits the CXCL12-induced chemotaxis and wound healing of MCF7 overexpressing CXCR4 (MCF7/CXCR4), highly metastatic clone of MDA-MB-231 (SCP2) and NT 2.5 cells (derived from MMTV-neu) by using chemotactic and wound healing assays. Elucidation of the molecular mechanisms using various biochemical techniques and confocal microscopy revealed that JWH-015 treatment inhibited CXCL12-induced P44/P42 ERK activation, cytoskeletal focal adhesion and stress fiber formation, which play a critical role in breast cancer invasion and metastasis. In addition, we have shown that JWH-015 significantly inhibits orthotopic tumor growth in syngenic mice in vivo using NT 2.5 cells. Furthermore, our studies have revealed that JWH-015 significantly inhibits phosphorylation of CXCR4 and its downstream signaling in vivo in orthotopic and spontaneous breast cancer MMTV-PyMT mouse model systems.This study provides novel insights into the crosstalk between CB(2) and CXCR4/CXCL12-signaling pathways in the modulation of breast tumor growth and metastasis. Furthermore, these studies indicate that CB(2) receptors could be used for developing innovative therapeutic strategies against breast cancer

Genetic drivers of kidney defects in the digeorge syndrome

BACKGROUND The DiGeorge syndrome, the most common of the microdeletion syndromes, affects multiple organs, including the heart, the nervous system, and the kidney. It is caused by deletions on chromosome 22q11.2; the genetic driver of the kidney defects is unknown. METHODS We conducted a genomewide search for structural variants in two cohorts: 2080 patients with congenital kidney and urinary tract anomalies and 22,094 controls. We performed exome and targeted resequencing in samples obtained from 586 additional patients with congenital kidney anomalies. We also carried out functional studies using zebrafish and mice. RESULTS We identified heterozygous deletions of 22q11.2 in 1.1% of the patients with congenital kidney anomalies and in 0.01% of population controls (odds ratio, 81.5; P = 4.5×1014). We localized the main drivers of renal disease in the DiGeorge syndrome to a 370-kb region containing nine genes. In zebrafish embryos, an induced loss of function in snap29, aifm3, and crkl resulted in renal defects; the loss of crkl alone was sufficient to induce defects. Five of 586 patients with congenital urinary anomalies had newly identified, heterozygous protein-Altering variants, including a premature termination codon, in CRKL. The inactivation of Crkl in the mouse model induced developmental defects similar to those observed in patients with congenital urinary anomalies. CONCLUSIONS We identified a recurrent 370-kb deletion at the 22q11.2 locus as a driver of kidney defects in the DiGeorge syndrome and in sporadic congenital kidney and urinary tract anomalies. Of the nine genes at this locus, SNAP29, AIFM3, and CRKL appear to be critical to the phenotype, with haploinsufficiency of CRKL emerging as the main genetic driver

Severe neurological outcomes after very early bilateral nephrectomies in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD)

To test the association between bilateral nephrectomies in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) and long-term clinical outcome and to identify risk factors for severe outcomes, a dataset comprising 504 patients from the international registry study ARegPKD was analyzed for characteristics and complications of patients with very early (� 3 months; VEBNE) and early (4�15 months; EBNE) bilateral nephrectomies. Patients with very early dialysis (VED, onset � 3 months) without bilateral nephrectomies and patients with total kidney volumes (TKV) comparable to VEBNE infants served as additional control groups. We identified 19 children with VEBNE, 9 with EBNE, 12 with VED and 11 in the TKV control group. VEBNE patients suffered more frequently from severe neurological complications in comparison to all control patients. Very early bilateral nephrectomies and documentation of severe hypotensive episodes were independent risk factors for severe neurological complications. Bilateral nephrectomies within the first 3 months of life are associated with a risk of severe neurological complications later in life. Our data support a very cautious indication of very early bilateral nephrectomies in ARPKD, especially in patients with residual kidney function, and emphasize the importance of avoiding severe hypotensive episodes in this at-risk cohort. © 2020, The Author(s)

ПРІОРИТЕТИ МЕТОДОЛОГІЧНИХ ЗАСАД УПРАВЛІНСЬКОГО ОБЛІКУ В ЗАБЕЗПЕЧЕННІ СТАЛОГО РОЗВИТКУ ПІДПРИЄМСТВ

The article presents the prerequisites and essential characteristics of management accounting, aimed at ensuring the sustainable development of enterprises. The priorities of the development of management accounting methodology based on the implementation of concepts of values and sustainable development are substantiated, which envisages the expansion of the subject field of management accounting by supplementing the objects of accounting of the external environment of economic, social and environmental activity and improving methodological support. The subject field, priority areas and management accounting subsystems are characterized. It is proved that the methodological basis of management accounting is the concept of value and sustainable development and the principles of goal-orientedness, integrity, adaptability, dynamism, integration. The main systems of management accounting support determine the current and strategic accounting for the types of activity of the company, analysis of return on capital. The system of indicators of the analysis of the use of capital (financial, industrial, social, reputational-business, natural) is revealed. The consistency and expediency of using strategic accounting tools to control the implementation of the strategy and forecast the value of the enterprise is argued. The stages of strategic accounting organization are suggested and the feasibility of tools: balanced indicators, functional cost analysis, competitive analysis, cost model, activities, value chain concepts and strategic positioning are determined. The necessity of allocation of the subsystem of analysis of the contribution of capital in creation of value added of the enterprise by types of activity is substantiated. The system of financial and non-financial indicators of management accounting characterizing the efficiency of economic, social and environmental activity of the enterprise and used for the preparation of integrated corporate reporting is presented.Prospects for further research are to develop methodological provisions for the management accounting of socially responsible activities of enterprises as a tool for forming an information base for the preparation of integrated corporate reporting.Раскрыты предпосылки и сущностные характеристики управленческого учета, ориентированного на обеспечение устойчивого развития предприятий. Обосновано приоритеты развития методологии управленческого учета на основе реализации концепций ценностей и устойчивого развития, предусматривающие расширение предметного поля управленческого учета за счет дополнения объектов учета внешней среды экономической, социальной и экологической деятельности и совершенствование методического обеспечения. Охарактеризованы предметное поле, приоритетные направления и подсистемы управленческого учета. Доказано, что методологическим базисом управленческого учета являются концепции ценности и устойчивого развития, а также принципы целеориентированности, целостности, адаптивности, динамичности, интегрированности. Основными системами поддержки управленческого учета определены текущий и стратегический учет по видам деятельности предприятия, анализ отдачи капиталов. Раскрыта система показателей анализа использования капиталов (финансового, производственного, социального, репутационно-делового, природного). Аргументированы последовательность и целесообразность использования инструментов стратегического учета для осуществления контроля за реализацией стратегии и прогнозирования стоимости предприятия. Предложены этапы организации стратегического учета и определена целесообразность инструментов: сбалансированных показателей, функционально-стоимостного анализа, конкурентного анализа, модели экономической добавленной стоимости, учета затрат по видам деятельности, концепций цепочки ценностей и стратегического позиционирования. Обоснована необходимость выделения подсистемы анализа вклада капиталов в создание добавленной стоимости предприятия по видам деятельности. Приведена система финансовых и нефинансовых показателей управленческого учета, которые характеризуют результативность экономической, социальной и экологической деятельности предприятия и используются для составления интегрированной корпоративной отчетности.Перспективы дальнейших исследований заключаются в разработке методологических положений управленческого учета соціально ответственной деятельности предприятий как инструмента формирования информационной базы для составления интегрированной корпоративной отчетности.Розкрито передумови та сутнісні характеристики управлінського обліку, орієнтованого на забезпечення сталого розвитку підприємств. Обґрунтовано пріоритети розвитку методології управлінського обліку на основі реалізації концепцій цінностей та сталого розвитку, що передбачає розширення предметного поля управлінського обліку за рахунок доповнення об’єктів обліку зовнішнього середовища економічної, соціальної та екологічної діяльності і вдосконалення методичного забезпечення.Охарактеризовано предметне поле, пріоритетні напрями і підсистеми управлінського обліку. Доведено, що методологічним базисом управлінського обліку є концепції цінності і сталого розвитку та принципи цілеорієнтованості, цілісності, адаптивності, динамічності, інтегрованості. Основними системами підтримки управлінського обліку визначено поточний і стратегічний облік за видами діяльності підприємства, аналіз віддачі капіталів. Розкрито систему показників аналізу використання капіталів (фінансового, виробничого, соціального, репутаційно-ділового, природного). Аргументовано послідовність і доцільність використання інструментів стратегічного обліку для здійснення контролю за реалізацією стратегії та прогнозування вартості підприємства. Запропоновано етапи організації стратегічного обліку і визначено доцільність інструментів: збалансованих показників, функціонально-вартісного аналізу, конкурентного аналізу, моделі економічної доданої вартості, обліку витрат за видами діяльності, концепцій ланцюжка цінностей та стратегічного позиціювання. Обґрунтовано необхідність виділення підсистеми аналізу внеску капіталів у створення доданої вартості підприємства за видами діяльності. Наведено систему фінансових і нефінансових показників управлінського обліку, що характеризують результативність економічної, соціальної та екологічної діяльності підприємства і використовуються для складання інтегрованої корпоративної звітності.Перспективи подальших досліджень полягають у розробленні методологічних положень управлінського обліку соціально відповідальної діяльності підприємств як інструменту формування інформаційної бази для складання інтегрованої корпоративної звітності

ПРІОРИТЕТИ МЕТОДОЛОГІЧНИХ ЗАСАД УПРАВЛІНСЬКОГО ОБЛІКУ В ЗАБЕЗПЕЧЕННІ СТАЛОГО РОЗВИТКУ ПІДПРИЄМСТВ

The article presents the prerequisites and essential characteristics of management accounting, aimed at ensuring the sustainable development of enterprises. The priorities of the development of management accounting methodology based on the implementation of concepts of values and sustainable development are substantiated, which envisages the expansion of the subject field of management accounting by supplementing the objects of accounting of the external environment of economic, social and environmental activity and improving methodological support. The subject field, priority areas and management accounting subsystems are characterized. It is proved that the methodological basis of management accounting is the concept of value and sustainable development and the principles of goal-orientedness, integrity, adaptability, dynamism, integration. The main systems of management accounting support determine the current and strategic accounting for the types of activity of the company, analysis of return on capital. The system of indicators of the analysis of the use of capital (financial, industrial, social, reputational-business, natural) is revealed. The consistency and expediency of using strategic accounting tools to control the implementation of the strategy and forecast the value of the enterprise is argued. The stages of strategic accounting organization are suggested and the feasibility of tools: balanced indicators, functional cost analysis, competitive analysis, cost model, activities, value chain concepts and strategic positioning are determined. The necessity of allocation of the subsystem of analysis of the contribution of capital in creation of value added of the enterprise by types of activity is substantiated. The system of financial and non-financial indicators of management accounting characterizing the efficiency of economic, social and environmental activity of the enterprise and used for the preparation of integrated corporate reporting is presented. Prospects for further research are to develop methodological provisions for the management accounting of socially responsible activities of enterprises as a tool for forming an information base for the preparation of integrated corporate reporting.Розкрито передумови та сутнісні характеристики управлінського обліку, орієнтованого на забезпечення сталого розвитку підприємств. Обґрунтовано пріоритети розвитку методології управлінського обліку на основі реалізації концепцій цінностей та сталого розвитку, що передбачає розширення предметного поля управлінського обліку за рахунок доповнення об’єктів обліку зовнішнього середовища економічної, соціальної та екологічної діяльності і вдосконалення методичного забезпечення.Охарактеризовано предметне поле, пріоритетні напрями і підсистеми управлінського обліку. Доведено, що методологічним базисом управлінського обліку є концепції цінності і сталого розвитку та принципи цілеорієнтованості, цілісності, адаптивності, динамічності, інтегрованості. Основними системами підтримки управлінського обліку визначено поточний і стратегічний облік за видами діяльності підприємства, аналіз віддачі капіталів. Розкрито систему показників аналізу використання капіталів (фінансового, виробничого, соціального, репутаційно-ділового, природного). Аргументовано послідовність і доцільність використання інструментів стратегічного обліку для здійснення контролю за реалізацією стратегії та прогнозування вартості підприємства. Запропоновано етапи організації стратегічного обліку і визначено доцільність інструментів: збалансованих показників, функціонально-вартісного аналізу, конкурентного аналізу, моделі економічної доданої вартості, обліку витрат за видами діяльності, концепцій ланцюжка цінностей та стратегічного позиціювання. Обґрунтовано необхідність виділення підсистеми аналізу внеску капіталів у створення доданої вартості підприємства за видами діяльності. Наведено систему фінансових і нефінансових показників управлінського обліку, що характеризують результативність економічної, соціальної та екологічної діяльності підприємства і використовуються для складання інтегрованої корпоративної звітності. Перспективи подальших досліджень полягають у розробленні методологічних положень управлінського обліку соціально відповідальної діяльності підприємств як інструменту формування інформаційної бази для складання інтегрованої корпоративної звітності