In Vivo miRNA Decoy Screen Reveals miR-124a as a Suppressor of Melanoma Metastasis

Melanoma is a highly prevalent cancer with an increasing incidence worldwide and high metastatic potential. Brain metastasis is a major complication of the disease, as more than 50% of metastatic melanoma patients eventually develop intracranial disease. MicroRNAs (miRNAs) have been found to play an important role in the tumorigenicity of different cancers and have potential as markers of disease outcome. Identification of relevant miRNAs has generally stemmed from miRNA profiling studies of cells or tissues, but these approaches may have missed miRNAs with relevant functions that are expressed in subfractions of cancer cells. We performed an unbiased in vivo screen to identify miRNAs with potential functions as metastasis suppressors using a lentiviral library of miRNA decoys. Notably, we found that a significant fraction of melanomas that metastasized to the brain carried a decoy for miR-124a, a miRNA that is highly expressed in the brain/neurons. Additional loss- and gain-of-function in vivo validation studies confirmed miR-124a as a suppressor of melanoma metastasis and particularly of brain metastasis. miR-124a overexpression did not inhibit tumor growth in vivo, underscoring that miR-124a specifically controls processes required for melanoma metastatic growth, such as seeding and growth post-extravasation. Finally, we provide proof of principle of this miRNA as a promising therapeutic agent by showing its ability to impair metastatic growth of melanoma cells seeded in distal organs. Our efforts shed light on miR-124a as an antimetastatic agent, which could be leveraged therapeutically to impair metastatic growth and improve patient survival

InterMEL: An international biorepository and clinical database to uncover predictors of survival in early-stage melanoma

We are conducting a multicenter study to identify classifiers predictive of disease-specific survival in patients with primary melanomas. Here we delineate the unique aspects, challenges, and best practices for optimizing a study of generally small-sized pigmented tumor samples including primary melanomas of at least 1.05mm from AJTCC TNM stage IIA-IIID patients. We also evaluated tissue-derived predictors of extracted nucleic acids’ quality and success in downstream testing. This ongoing study will target 1,000 melanomas within the international InterMEL consortium.Medicin

Agentes infecciosos transmitidos por vectores en ciervos de los pantanos (blastocerus dichotomus) de la Argentina

El ciervo de los pantanos (Blastocerus dichotomus) ha estado sujeto a una gran reducción de sus hábitats naturales a lo largo de su distribución, y en la Argentina, la caza furtiva, los ataques por perros y las enfermedades representan nuevas amenazas relacionadas con la degradación ambiental. Si bien se han detectado múltiples agentes patógenos en ciervos de los pantanos en Brasil, son escasos los estudios relacionados a la salud de sus poblaciones en Argentina. En el marco de una evaluación de eventos de mortalidad de ciervos de los pantanos en Argentina, se analizaron dos poblaciones (Delta e Iberá) ubicadas a lo largo de la llanura aluvial del río Paraná. Se estudiaron un total de 44 individuos (27 de Delta y 17 de Iberá) entre 2007 y 2016. Se colectaron muestras de sangre y garrapatas de los ciervos analizados, y se procedió a la extracción de ADN. Se realizaron reacciones de PCR seguidas de secuenciación. Los genes blanco fueron el 16S rRNA (Anaplasma/Ehrlichia) y del 18S rRNA (Babesia/Theileria/Trypanosoma). Las garrapatas fueron identificadas como Amblyomma triste y Rhipicephalus microplus. La detección molecular evidenció la presencia de Theileria cervi en el 44,4% (n=12) de los ciervos analizados en el Delta y en el 64,7% (n=11) de los ciervos analizados en Iberá; mientras que Trypanosoma sp. fue detectado en el 29,6% (n=8) de los ciervos del Delta y en el 29,4% (n=5) de los ciervos de Iberá. La reacción correspondiente a la detección de Ehrlichia sp. /Anaplasma sp. resultó positiva para 40,7% (n=11) de las muestras de sangre del Delta y para el 47% (n=8) de las de Iberá. E. chaffeensis se identificó en cuatro muestras de sangre (2 de Delta y 2 de Iberá) y en 5 garrapatas R. microplus de Iberá. Se identificó A. odocoilei en cuatro de los ciervos de Iberá y en cuatro del Delta, donde a su vez se detectó la presencia de A. boleense en una muestra. Nuestros resultados evidencian la ocurrencia de diferentes agentes infecciosos transmitidos por vectores en los ciervos de los pantanos. Muchos de estos agentes generan cuadros que cursan con debilidad, caquexia y signos de anemia, lo que coincide con los signos clínicos observados en los ciervos durante los eventos de mortalidad. Resultan esenciales nuevos estudios que permitan evaluar la patogenicidad de estos agentes en los ciervos de los pantanos, especialmente en condiciones de stress relacionadas con la restricción de recursos alimenticios durante fenómenos climáticos adversos.Fil: Guillemi, Eliana Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Orozco, Maria Marcela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Argibay, Hernán Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Farber, Marisa Diana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Biotecnología; ArgentinaXIII Congreso Internacional de Manejo de Fauna Silvestre en la Amazonía y LatinoaméricaCiudad del EsteParaguayComunidad de Manejo de Fauna Silvestre en América LatinaWildlife Conservation SocietyMinisterio del Ambiente y Desarrollo Sostenible. Secretaría del AmbienteUniversidad Nacional de Asunción. Facultad de Ciencias Exactas y Naturale

Evidence of Ehrlichia chaffeensis in Argentina through molecular detection in marsh deer (Blastocerus dichotomus)

Vector-borne pathogens are responsible for serious emerging diseases and have been widely described in wildlife. Ehrlichia chaffeensis causes the zoonotic “monocytic ehrlichiosis” in humans, is transmitted by the tick Amblyomma americanum and its reservoir host is the white-tailed deer (Odocoileus virginianus) in North America. Little is known about the native reservoir and the tick vectors involved in the transmission cycle in South America. We report here the detection of E. chaffeensis in a study on marsh deer (Blastocerus dichotomus) mortality in Argentina, in different time periods between 2007 and 2016. Four deer, from two distinct populations, were positive for E. chaffeensis through molecular methods. Additionally, the variable-length PCR target (VLPT) region of positive samples was genotyped. Our results provide the first evidence of E. chaffeensis in autochthonous Cervidae from Argentina, contributing to uncover the distribution of this tick-borne infection in South America.Instituto de BiotecnologíaFil: Guillemi, Eliana Carolina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Orozco, Maria Marcela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Laboratorio de Ecoepidemiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Argibay, Hernán Darío. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Laboratorio de Ecoepidemiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Farber, Marisa Diana. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria (INTA). Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Polyparasitism and zoonotic parasites in dogs from a rural area of the Argentine Chaco

Dogs play an important role as reservoirs and hosts of multiple pathogens shared with humans and wildlife, which contribute significantly to the global burden of disease. Here, we assessed the occurrence of a broad range of zoonotic and non-zoonotic parasites in dogs from a rural area in the humid Chaco; determined the occurrence of polyparasitism; and explored its association with selected risk factors. In total, 212 dogs were examined serologically to determine Trypanosoma cruzi infection and 152 of them also were examined for Ehrlichia canis, Borrelia bugderfori, Anaplasma phagocitophylum, Dirofilaria immitis and Toxoplasma gondii. Fecal samples from 85 dogs were examined for intestinal parasites. Seventeen parasite species were seen, 77% of which are zoonotic. The most prevalent parasites were Ancylostoma caninum (68.2%), T. gondii (55.3%, first report for dogs in Argentina), Giardia sp. (25.9%), Cryptosporidium sp. (20.0%), T. cruzi (16.5%), trematodes (15.3%) and Toxocara canis (14.1%). Polyparasitism was found in 96% of the dogs, with up to six parasite species in a single dog, and was significantly associated with age of dog but not with host body condition or sex. The most frequent pair of parasites found together were T. gondii-A. caninum (46%), A. caninum-T. cruzi (34%) and T. gondii-T. cruzi (27%). The prevalence of anemia and leukocytosis was significantly higher in dogs showing the worst body condition. Our findings likely reflect structural poverty, poor sanitation and lack of a safe water supply. Importantly, many of the prevalent parasites seen are threats to human health.Fil: Enriquez, Gustavo Fabián. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Macchiaverna, Natalia Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Argibay, Hernán Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: López Arias, Ludmila Sol. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Farber, Marisa Diana. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; ArgentinaFil: Gurtler, Ricardo Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Cardinal, Marta Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Garbossa, Graciela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Rectorado. Instituto de Investigaciones en Salud Pública; Argentin

A participatory surveillance of marsh deer (Blastocerus dichotomus) morbidity and mortality in Argentina: First results

Background: In an era of unprecedented socio-ecological changes, managing wildlife health demands high-quality data collection and the engagement of local communities. Blastocerus dichotomus, the largest South American deer, is Vulnerable to extinction mainly due to habitat loss. Diseases have been recognised as a potential threat, and winter mortality has been historically described in marsh deer populations from Argentina. Field difficulties have, however, prevented in-depth studies of their health status. Results: Between May 2014 and April 2017, we investigated marsh deer morbidity and mortality in the two largest populations in Argentina. We collected data by means of a passive surveillance system that involved a network of researchers, field partners (veterinarians, park rangers, and local community), and decision makers. We sampled marsh deer during as well as outside mortality events. A total of 44 marsh deer with different body condition scores were evaluated. We obtained haematology and biochemistry values from animals with good body condition score. Marsh deer with poor body condition had a high burden of the ticks Amblyomma triste and Rhipicephalus microplus. Vector-borne agents such as Theileria cervi, Trypanosoma theileri, Trypanosoma evansi, Ehrlichia chaffeensis, Anaplasma platys, Anaplasma odocoilei, Anaplasma marginale, and Candidatus Anaplasma boleense were also found. Haemonchus spp., Ostertagia spp., and Trichostrongylus spp. were the most frequent gastrointestinal parasites in deer with poor body condition. A Multiple Correspondence Analysis reinforced a possible association of winter period with lower body score condition, high tick loads, infection with E. chaffeensis, and presence of harmful gastrointestinal parasites. Conclusions: Our approach allowed the establishment of a participatory surveillance network of marsh deer morbidity and mortality in Argentina. We report and analyse the first data obtained opportunistically within the framework of this network, providing information on the infectious and parasitic agents in marsh deer populations. The occurrence of Fasciola hepatica and Leptospira interrogans serovar pyrogenes is reported for the first time in wild marsh deer from Argentina. Our data will be useful to improve the interpretation of future mortality events. The field implementation of a surveillance network is key to a holistic approach to wildlife diseases.Fil: Orozco, Maria Marcela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Argibay, Hernán Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Minatel, Leonardo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias; ArgentinaFil: Guillemi, Eliana Carolina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Berra, Yanina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Área de Veterinaria en Salud Pública; ArgentinaFil: Schapira, Andrea. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias; ArgentinaFil: Di Nucci, Dante Luis. Fundación de Historia Natural Félix de Azara; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Marcos, Andrea. Ministerio de Agricultura, Ganadería, Pesca y Alimento. Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria; ArgentinaFil: Lois, Fernanda. Fundación Temaiken; ArgentinaFil: Falzone, Martín. Fundación Temaiken; ArgentinaFil: Farber, Marisa Diana. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Agrobiotecnología y Biología Molecular; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Biotecnología; Argentin

Association between relative age at school and persistence of attention-deficit hyperactivity disorder in prospective studies: an individual participant data meta-analysis

Background The youngest children in a school class are more likely than the oldest to be diagnosed with ADHD, but this relative age effect is less frequent in older than in younger school-grade children. However, no study has explored the association between relative age and the persistence of ADHD diagnosis at older ages. We aimed to quantify the association between relative age and persistence of ADHD at older ages. Methods For this meta-analysis, we searched MEDLINE, Embase, CINAHL, PsycINFO, and PubPsych up to April 1, 2022, with terms related to “cohort” and “ADHD” with no date, publication type, or language restrictions. We gathered individual participant data from prospective cohorts that included at least ten children identified with ADHD before age 10 years. ADHD was defined by either a clinical diagnosis or symptoms exceeding clinical cutoffs. Relative age was recorded as the month of birth in relation to the school-entry cutoff date. Study authors were invited to share raw data or to apply a script to analyse data locally and generate anonymised results. Our outcome was ADHD status at a diagnostic reassessment, conducted at least 4 years after the initial assessment and after age 10 years. No information on sex, gender, or ethnicity was collected. We did a two-stage random-effects individual participant data meta-analysis to assess the association of relative age with persistence of ADHD at follow-up. This study was registered with PROSPERO, CRD42020212650. Findings Of 33 119 studies generated by our search, we identified 130 eligible unique studies and were able to gather individual participant data from 57 prospective studies following up 6504 children with ADHD. After exclusion of 16 studies in regions with a flexible school entry system that did not allow confident linkage of birthdate to relative age, the primary analysis included 41 studies in 15 countries following up 4708 children for a period of 4 to 33 years. We found that younger relative age was not statistically significantly associated with ADHD persistence at follow-up (odds ratio 1·02, 95% CI 0·99–1·06; p=0·19). We observed statistically significant heterogeneity in our model (Q=75·82, p=0·0011, I2=45%). Participant-level sensitivity analyses showed similar results in cohorts with a robust relative age effect at baseline and when restricting to cohorts involving children with a clinical diagnosis of ADHD or with a follow-up duration of more than 10 years. Interpretation The diagnosis of ADHD in younger children in a class is no more likely to be disconfirmed over time than that of older children in the class. One interpretation is that the relative age effect decreases the likelihood of children of older relative age receiving a diagnosis of ADHD, and another is that assigning a diagnostic label of ADHD leads to unexplored carryover effects of the initial diagnosis that persist over time. Future studies should be conducted to explore these interpretations further