Interactions with M Cells and Macrophages as Key Steps in the Pathogenesis of Enterohemorragic Escherichia coli Infections

Enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) are food-borne pathogens that can cause serious infections ranging from diarrhea to hemorrhagic colitis (HC) and hemolytic-uremic syndrome (HUS). Translocation of Shiga-toxins (Stx) from the gut lumen to underlying tissues is a decisive step in the development of the infection, but the mechanisms involved remain unclear. Many bacterial pathogens target the follicle-associated epithelium, which overlies Peyer's patches (PPs), cross the intestinal barrier through M cells and are captured by mucosal macrophages. Here, translocation across M cells, as well as survival and proliferation of EHEC strains within THP-1 macrophages were investigated using EHEC O157:H7 reference strains, isogenic mutants, and 15 EHEC strains isolated from HC/HUS patients. We showed for the first time that E. coli O157:H7 strains are able to interact in vivo with murine PPs, to translocate ex vivo through murine ileal mucosa with PPs and across an in vitro human M cell model. EHEC strains are also able to survive and to produce Stx in macrophages, which induce cell apoptosis and Stx release. In conclusion, our results suggest that the uptake of EHEC by M cells and underlying macrophages in the PP may be a critical step in Stx translocation and release in vivo. A new model for EHEC infection in humans is proposed that could help in a fuller understanding of EHEC-associated diseases

Smarcad1 mediates microbiota-induced inflammation in mouse and coordinates gene expression in the intestinal epithelium

Background How intestinal epithelial cells interact with the microbiota and how this is regulated at the gene expression level are critical questions. Smarcad1 is a conserved chromatin remodeling factor with a poorly understood tissue function. As this factor is highly expressed in the stem and proliferative zones of the intestinal epithelium, we explore its role in this tissue. Results Specific deletion of Smarcad1 in the mouse intestinal epithelium leads to colitis resistance and substantial changes in gene expression, including a striking increase of expression of several genes linked to innate immunity. Absence of Smarcad1 leads to changes in chromatin accessibility and significant changes in histone H3K9me3 over many sites, including genes that are differentially regulated upon Smarcad1 deletion. We identify candidate members of the gut microbiome that elicit a Smarcad1-dependent colitis response, including members of the poorly understood TM7 phylum. Conclusions Our study sheds light onto the role of the chromatin remodeling machinery in intestinal epithelial cells in the colitis response and shows how a highly conserved chromatin remodeling factor has a distinct role in anti-microbial defense. This work highlights the importance of the intestinal epithelium in the colitis response and the potential of microbial species as pharmacological and probiotic targets in the context of inflammatory diseases

Perméabilité intestinale et régulation de l'expression du gène CEACAM6 : implication des bactéries Escherichia coli associées à la maladie de Crohn

No abstract availableLa maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d'hyperactivation du système immunitaire intestinal et évoluant par poussées aigües entrecoupées de périodes de rémission. Les données cliniques et expérimentales montrent que l'étiologie de la MC serait une réponse immunitaire aberrante en réponse à des facteurs environnementaux tels que la consommation de nourriture riche en graisses et en sucres, et infectieux chez un hôte génétiquement prédisposé. Les patients atteints de MC présentent une perméabilité intestinale anormalement élevée, pouvant expliquer la stimulation du système immunitaire intestinal par des bactéries et antigènes de la flore intestinale. La muqueuse iléale des patients atteints de MC est anormalement colonisée par des souches de Escherichia coli ayant la propriété d'adhérer et d'envahir les cellules épithéliales intestinales, de survivre et de se multiplier dans les macrophages en entraînant la sécrétion de TNF-α (Tumor Necrosis factor-alpha). Un pathovar de E. coli associé à la MC et dénommé AIEC pour "Adherent-Invasive E. coli" a été défini. Les souches AIEC utilisent, pour adhérer, la molécule CEACAM6, anormalement exprimée au niveau de l'épithélium iléal des patients atteints de MC. Le travail présenté dans ce document a permis de mettre en évidence la capacité des bactéries AIEC à altérer la fonction de barrière de l'épithélium intestinal dans un modèle de souris transgénique exprimant le récepteur CEACAM6 humain. Cette altération est associée à une forte induction de l'expression de la protéine de jonction Claudine-2, comme observé chez les patients atteints de MC. Une 2ème étude a mis en évidence qu'un régime alimentaire de type occidental entraîne une modification de la composition de la flore intestinale chez les souris CEABAC10 aboutissant à l'apparition d'un micro-environnement inflammatoire favorisant l'implantation des bactéries AIEC et le développement d'inflammation. Enfin, la dernière étude met en évidence les mécanismes de régulation de l'expression du gène CEACAM6 par le facteur de transcription HIF-1 (Hypoxia Inductible Factor-1), de façon dépendante de la méthylation de l'ADN. L'ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence les conséquences d'une infection par les bactéries AIEC et d'un régime de type occidental sur la fonction de barrière intestinale

Intestinal permeability and regulation of expression of the gene CEACAM6 : involvement of Escherichia coli bacteria associated with Crohn's disease

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d'hyperactivation du système immunitaire intestinal et évoluant par poussées aigües entrecoupées de périodes de rémission. Les données cliniques et expérimentales montrent que l'étiologie de la MC serait une réponse immunitaire aberrante en réponse à des facteurs environnementaux tels que la consommation de nourriture riche en graisses et en sucres, et infectieux chez un hôte génétiquement prédisposé. Les patients atteints de MC présentent une perméabilité intestinale anormalement élevée, pouvant expliquer la stimulation du système immunitaire intestinal par des bactéries et antigènes de la flore intestinale. La muqueuse iléale des patients atteints de MC est anormalement colonisée par des souches de Escherichia coli ayant la propriété d'adhérer et d'envahir les cellules épithéliales intestinales, de survivre et de se multiplier dans les macrophages en entraînant la sécrétion de TNF-α (Tumor Necrosis factor-alpha). Un pathovar de E. coli associé à la MC et dénommé AIEC pour "Adherent-Invasive E. coli" a été défini. Les souches AIEC utilisent, pour adhérer, la molécule CEACAM6, anormalement exprimée au niveau de l'épithélium iléal des patients atteints de MC. Le travail présenté dans ce document a permis de mettre en évidence la capacité des bactéries AIEC à altérer la fonction de barrière de l'épithélium intestinal dans un modèle de souris transgénique exprimant le récepteur CEACAM6 humain. Cette altération est associée à une forte induction de l'expression de la protéine de jonction Claudine-2, comme observé chez les patients atteints de MC. Une 2ème étude a mis en évidence qu'un régime alimentaire de type occidental entraîne une modification de la composition de la flore intestinale chez les souris CEABAC10 aboutissant à l'apparition d'un micro-environnement inflammatoire favorisant l'implantation des bactéries AIEC et le développement d'inflammation. Enfin, la dernière étude met en évidence les mécanismes de régulation de l'expression du gène CEACAM6 par le facteur de transcription HIF-1 (Hypoxia Inductible Factor-1), de façon dépendante de la méthylation de l'ADN. L'ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence les conséquences d'une infection par les bactéries AIEC et d'un régime de type occidental sur la fonction de barrière intestinale.No abstract availabl

When adherent-invasive E. coli plays with host glycosylation: Does it open new perspectives for therapeutic strategies in Crohn's disease?

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Un régime enrichi en molécules donneuses de groupements méthyles limite la colonisation intestinale par les E. coli adhérents et invasifs associées à la maladie de Crohn

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Adherent-Invasive E. coli: Update on the Lifestyle of a Troublemaker in Crohn's Disease

International audienceBesides genetic polymorphisms and environmental factors, the intestinal microbiota is an important factor in the etiology of Crohn's disease (CD). Among microbiota alterations, a particular pathotype of Escherichia coli involved in the pathogenesis of CD abnormally colonizes the intestinal mucosa of patients: the adherent-invasive Escherichia coli (AIEC) pathobiont bacteria, which have the abilities to adhere to and to invade intestinal epithelial cells (IECs), as well as to survive and replicate within macrophages. AIEC have been the subject of many studies in recent years to unveil some genes linked to AIEC virulence and to understand the impact of AIEC infection on the gut and consequently their involvement in CD. In this review, we describe the lifestyle of AIEC bacteria within the intestine, from the interaction with intestinal epithelial and immune cells with an emphasis on environmental and genetic factors favoring their implantation, to their lifestyle in the intestinal lumen. Finally, we discuss AIEC-targeting strategies such as the use of FimH antagonists, bacteriophages, or antibiotics, which could constitute therapeutic options to prevent and limit AIEC colonization in CD patients

Identification of EMP2 gene as a new therapeutic target to limit AIEC colonization in CD patients

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High methyl diet impair E. coli overgrowth, limits AIEC colonization and inflammation by epigenentic regulation of genes expression

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E. coli-mediated gut inflammation in genetically predisposed Crohn's disease patients

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