Effects of chronic fructose overload on renal dopaminergic system: alteration of urinary L-dopa/dopamine index correlates to hypertension and precedes kidney structural damage

Insulin resistance induced by a high-fructose diet has been associated to hypertension and renal damage. The aim of this work was to assess alterations in the urinary L-dopa/dopamine ratio over three time periods in rats with insulin resistance induced by fructose overload and its correlation with blood pressure levels and the presence of microalbuminuria and reduced nephrin expression as markers of renal structural damage. Male Sprague–Dawley rats were randomly divided into six groups: control (C) (C4, C8 and C12) with tap water to drink and fructose-overloaded (FO) rats (FO4, FO8 and FO12) with a fructose solution (10% w/v) to drink for 4, 8 and 12 weeks. A significant increase of the urinary L-dopa/dopamine ratio was found in FO rats since week 4, which positively correlated to the development of hypertension and preceded in time the onset of microalbuminuria and reduced nephrin expression observed on week 12 of treatment. The alteration of this ratio was associated to an impairment of the renal dopaminergic system, evidenced by a reduction in renal dopamine transporters and dopamine D1 receptor expression, leading to an overexpression and overactivation of the enzyme Na+, K+-ATPase with sodium retention. In conclusion, urinary L-dopa/dopamine ratio alteration in rats with fructose overload positively correlated to the development of hypertension and preceded in time the onset of renal structural damage. This is the first study to propose the use of the urinary L-dopa/dopamine index as marker of renal dysfunction that temporarily precedes kidney structural damage induced by fructose overload.Fil: Rukavina Mikusic, Natalia Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Cardiológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Cardiológicas; ArgentinaFil: Kouyoumdzian, Nicolás Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Cardiológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Cardiológicas; ArgentinaFil: Del Mauro, Julieta S.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Farmacología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Cao, Gabriel Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Cardiológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Cardiológicas; Argentina. Hospital Aleman. Laboratorio de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Trida, Verónica. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Gironacci, Mariela Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Puyó, Ana M.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Toblli, Jorge Eduardo. Hospital Aleman. Laboratorio de Medicina Experimental; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Cardiológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Cardiológicas; ArgentinaFil: Fernandez, Belisario Enrique. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Cardiológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Cardiológicas; Argentina. Instituto Universidad de la Fundación "Héctor Barceló"; ArgentinaFil: Choi, Marcelo Roberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Cardiológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Cardiológicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentin

VIII Encuentro de Docentes e Investigadores en Historia del Diseño, la Arquitectura y la Ciudad

Acta de congresoLa conmemoración de los cien años de la Reforma Universitaria de 1918 se presentó como una ocasión propicia para debatir el rol de la historia, la teoría y la crítica en la formación y en la práctica profesional de diseñadores, arquitectos y urbanistas. En ese marco el VIII Encuentro de Docentes e Investigadores en Historia del Diseño, la Arquitectura y la Ciudad constituyó un espacio de intercambio y reflexión cuya realización ha sido posible gracias a la colaboración entre Facultades de Arquitectura, Urbanismo y Diseño de la Universidad Nacional y la Facultad de Arquitectura de la Universidad Católica de Córdoba, contando además con la activa participación de mayoría de las Facultades, Centros e Institutos de Historia de la Arquitectura del país y la región. Orientado en su convocatoria tanto a docentes como a estudiantes de Arquitectura y Diseño Industrial de todos los niveles de la FAUD-UNC promovió el debate de ideas a partir de experiencias concretas en instancias tales como mesas temáticas de carácter interdisciplinario, que adoptaron la modalidad de presentación de ponencias, entre otras actividades. En el ámbito de VIII Encuentro, desarrollado en la sede Ciudad Universitaria de Córdoba, se desplegaron numerosas posiciones sobre la enseñanza, la investigación y la formación en historia, teoría y crítica del diseño, la arquitectura y la ciudad; sumándose el aporte realizado a través de sus respectivas conferencias de Ana Clarisa Agüero, Bibiana Cicutti, Fernando Aliata y Alberto Petrina. El conjunto de ponencias que se publican en este Repositorio de la UNC son el resultado de dos intensas jornadas de exposiciones, cuyos contenidos han posibilitado actualizar viejos dilemas y promover nuevos debates. El evento recibió el apoyo de las autoridades de la FAUD-UNC, en especial de la Secretaría de Investigación y de la Biblioteca de nuestra casa, como así también de la Facultad de Arquitectura de la UCC; va para todos ellos un especial agradecimiento

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Nebivolol in an Animal Model of Metabolic Syndrome

The cardiovascular and pharmacokinetic effects of nebivolol were evaluated in hypertensive fructose-fed and control rats,analyzing the effect of intravenously administered nebivolol 3 or 10 mg/kg on blood pressure, heart rate, and short-term andbeat-to-beat blood pressure variability. The enantioselective pharmacokinetic profile of d- and l-nebivolol enantiomers wasevaluated. Short-term and beat-to-beat blood pressure variability was assessed using standard deviation and blood pressurespectral analysis, respectively. The hypertensive state altered the pharmacokinetics of nebivolol, evidenced by reduction ofnebivolol clearance in the fructose group compared to the control group after administration of the highest dose. The antihypertensiveeffect of nebivolol was similar in both groups, while the bradycardic effect was greater in control rats. Althoughno significant differences were found in beat-to-beat blood pressure variability, short-term blood pressure variability showedgreater reduction after nebivolol administration in fructose-fed rats compared to control normotensive animals (-57.9%±11.8%vs.-19.6%±9.2%; p<0.05). In conclusion, although nebivolol reduces blood pressure and blood pressure variability in bothgroups, no significant differences were found in the pharmacokinetics and cardiovascular effects of fructose-fed rats, exceptfor lower bradycardic efficacy and greater reduction in short-term blood pressure variability.El objetivo del estudio fue evaluar los efectos cardiovasculares y la farmacocinética del nebivolol en ratas hipertensas por sobrecarga de fructosa y ratas controles. En el estudio se registraron los efectos de la administración intravenosa de nebivolol, 3 o 10 mg/kg, sobre la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y la variabilidad de la presión arterial (VPA) de corto plazo y latido a latido, y se evaluó la farmacocinética enantioselectiva a partir del análisis de la concentración plasmática de los enantiómeros d- y l-nebivolol. La VPA de corto plazo y latido a latido se evaluó mediante la desviación estándar y el análisis espectral del registro de la PA, respectivamente. El estado hipertensivo alteró la farmacocinética del nebivolol, evidenciado por una reducción en el aclaramiento del nebivolol en el grupo fructosa respecto del control luego de la administración de la dosis más alta. El efecto antihipertensivo del nebivolol fue similar en ambos grupos, en tanto que el efecto bradicardizante fue mayor en ratas controles. Aunque no se observaron diferencias significativas en la VPA latido a latido, la reducción de la VPA a corto plazo inducida por nebivolol fue significativamente superior en las ratas fructosas en comparación a los animales normotensos                               (-57,9±11,8% vs -19,6±9,2%; p<0,05). En conclusión, si bien el nebivolol reduce la PA y la VPA en ambos grupos, no se encontraron diferencias significativas en ratas con sobrecarga de fructosa en cuanto a la farmacocinética y los efectos cardiovasculares, a excepción de una menor eficacia bradicardizante y una mayor reducción de la VPA a corto plazo en animales fructosa

Effects of Chronic Carvedilol Administration on Blood Pressure Variability and Target Organ Injury in Rats with Sinoaortic Denervation

Background: Increased blood pressure variability is a novel risk factor for the development of target organ injury both inhypertensive and normotensive subjects, so its reduction should be considered as a new therapeutic goal.Objective: The aim of this study was to evaluate the effect of long-term oral carvedilol treatment on blood pressure, bloodpressure variability and target organ injury in the left ventricle and thoracic aorta in a model of blood pressure liability.Methods: Twelve male Wistar rats submitted to sinoaortic denervation were treated during 8 weeks with a single dose ofcarvedilol 30 mg/kg or vehicle. At the end of treatment, echocardiographic evaluation and blood pressure and short-term variabilitymeasurements were performed. Left ventricular and thoracic aortic weights were determined and histological sampleswere prepared from both tissues. Metalloproteinase MMP-2 and transforming growth factor b (TGF-b) were quantified in theleft ventricle and thoracic aorta.Results: Carvedilol reduced systolic blood pressure and its variability in sinoaortic-denervated rats compared with the controlgroup (126±5 vs. 142±11 mmHg, p<0.05; SD: 2.9±0.5 vs. 6.0±0.5 mmHg; p<0.05). A lower amount of connective tissue wasfound in carvedilol-treated animals. The expression of TGF-b decreased in both organs after carvedilol treatment.Conclusions: Chronic carvedilol treatment significantly reduces systolic blood pressure and its short-term variability insinoaortic-denervated rats, decreasing the degree of left ventricular fibrosis.El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto del tratamiento a largo plazo con carvedilol sobre la presión arterial, la variabilidad a corto plazo de la presión arterial y el daño de órgano blanco en ventrículo izquierdo y aorta torácica en el modelo de la labilidad de presión. Se incluyeron 12 ratas Wistar macho sometidas a desnervación sinoaórtica, las cuales fueron tratadas durante 8 semanas con una única administración diaria de carvedilol 30 mg/kg o vehículo. Al final del tratamiento se realizó la medición de la presión arterial y de su variabilidad a corto plazo y la evaluación ecocardiográfica. La variación a corto plazo fue establecida por el desvío estándar (DE) del registro contínuo de la presión arterial directa. Se determinó el peso del ventrículo y de la aorta torácica y se realizaron preparados histológicos sobre ambos tejidos. Finalmente se cuantificó la expresión de proteínas profibróticas, metaloproteinasas MMP-2 y factor de crecimiento transformante β (TGF-b) en homogenatos de ventrículo izquierdo y aorta torácica. El tratamiento oral con carvedilol redujo la presión arterial sistólica de ratas SAD en comparación con el control (126±5 vs. 142±11 mmHg, p<0,05). La variabilidad de la presión arterial  fue significativamente inferior en ratas SAD tratadas con carvedilol en comparación con el control (DE: 2,9±0,5 vs. 6,0±0,5 mmHg; p<0,05). No se documentaron diferencias significativas en el peso del ventrículo izquierdo y de la aorta torácica entre las ratas DSA tratadas crónicamente con carvedilol respecto del grupo control. Tampoco se encontraron diferencias en los parámetros ecocardiográficos entre el grupo carvedilol y el control. Los estudios histológicos evidenciaron menor cantidad de tejido conectivo en ratas tratadas con carvedilol en comparación con el grupo control. La expresión de TGF-b en homogenatos de ventrículo izquierdo y aorta fue menor en ratas SAD tratadas con carvedilol respecto del grupo que recibió vehículo. En conclusión, el tratamiento crónico con carvedilol reduce de manera significativa la presión arterial y la variabilidad de la presión arterial a corto plazo en ratas con SAD, disminuyendo el grado de fibrosis del ventrículo izquierdo.

Comparison of the Acute Antihypertensive Response to Telmisartan and Irbesartan in Spontaneously Hypertensive Rats

Introducción: El telmisartán y el irbesartán, dos de los principales antagonistas del receptor AT1 disponibles para el control de enfermedades cardiovasculares, difieren en sus propiedades farmacológicas, incluyendo el tiempo de disociación desde el receptor AT1 y la capacidad de activar otros receptores, con potencial impacto en su eficacia clínica relativa.Objetivo: Comparar la respuesta cardiovascular aguda de la administración de una dosis única de irbesartán o de telmisartán en ratas espontáneamente hipertensas.Material y métodos: Se utilizaron 24 ratas espontáneamente hipertensas macho de 250-275 g, a las que se les canuló la arteria carótida y la vena femoral para la medición directa de la presión arterial media (PAM) y la administración de irbesartán 3-6 mg/kg o de telmisartán 0,5-1 mg/kg. Se estimó el cambio en la PAM, la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión arterial a corto plazo y latido-a-latido.Resultados: Aunque ambos antagonistas redujeron la PAM, el telmisartán indujo una respuesta antihipertensiva más prolongada que el irbesartán, evidenciada por mayor reducción de la PAM luego de 180 minutos (-33,3% ± 4,1% vs. -16,3% ± 4%; p < 0,05). El telmisartán y el irbesartán atenuaron de manera prolongada la variabilidad de la presión arterial a corto plazo, sin diferencias entre ambos grupos experimentales. En el nivel de dosis más bajo, el telmisartán disminuyó en mayor medida la frecuencia cardíaca y la variabilidad latido-a-latido en los diferentes dominios de frecuencia en comparación con el irbesartán.Conclusiones: En ratas espontáneamente hipertensas, la administración de telmisartán induce un efecto antihipertensivo más prolongado y una respuesta bradicardizante mayor que el irbesartán. El análisis espectral de la variabilidad latido-a-latido sugiere que el telmisartán, en la dosis más baja, atenúa en mayor medida la actividad simpática vascular en comparación con el irbesartán.Introducción: Telmisartan e irbesartan difieren en sus propiedades farmacológicas, incluyendo el tiempo de disociación desde el receptor AT1 y la capacidad de activar otros receptores. Objetivos: El presente trabajo comparó la respuesta cardiovascular aguda de la administración de una dosis única de irbesartan o telmisartan en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Materiales y Métodos: Se utilizaron 24 ratas SHR macho entre 250-275 g a las cuales se le canuló la arteria carótida y la vena femoral para la medición directa de la presión arterial media (PAM) y la administración de irbesartan 3-6 mg/kg o telmisartan 0,5-1 mg/kg. Se estimó el cambio en PAM,  frecuencia cardíaca y variabilidad de la presión arterial de corto plazo y latido-a-latido. Resultados: Aunque ambos antagonistas redujeron la PAM, telmisartan indujo una respuesta antihipertensiva más prolongada que irbesartan evidenciada por mayor reducción de la PAM luego de 180 minutos (-33,3±4,1% vs -16,3±4; p<0.05). Telmisartan e irbesartán atenuaron de manera prolongada la variabilidad de la presión arterial de corto plazo sin diferencias entre ambos grupos experimentales. En el nivel de dosis más bajo, telmisartan disminuyó en mayor medida la frecuencia cardíaca y la variabilidad latido-a-latido en los diferentes dominios de frecuencia en comparación con irbesartán. Conclusiones: Telmisartan induce un efecto antihipertensivo más prolongado que irbesartan, probablemente como consecuencia de la disociación más lenta desde el receptor AT1. La mayor respuesta bradicardizante y la reducción superior de la variabilidad de la presión arterial latido-a-latido sugieren que telmisartan atenúa en mayor medida la actividad simpática en ratas SHR en comparación con irbesartan

Alteration of Renal Natriuretic Systems Is Associated with the Development of Hypertension and Precedes the Presence of Renal Damage in a Model of Metabolic Syndrome

Objective: The aim of this study was to determine the presence of alterations in the natriuretic systems of atrial natriuretic peptide and renal dopamine in a model of metabolic syndrome induced by fructose overload and to associate them with changes in systolic blood pressure, renal function, Na+/K+-ATPase status and microalbuminuria. Methods: Male Sprague-Dawley rats were divided into control (C) and fructose (F) groups receiving drinking water or a fructose solution (10% W/V), respectively, for 4, 8 and 12 weeks. L-dopa and dopamine, sodium, creatinine and albumin were measured in urine and ANP, insulin, sodium and creatinine in plasma. Systolic blood pressure was measured by indirect method and the renal activity and expression of Na+/K+-ATPase as well as the renal expression of A- and C-type natriuretic peptide receptors were assessed. Results: Fructose overload was associated with a significant increase in insulinemia and systolic blood pressure levels and a decrease in urinary sodium excretion since week 4. A significant increase in L-dopa excretion and a decrease in dopamine excretion (increased urinary L-dopa/dopamine ratio) due to fructose overload were observed since week 4 with a decrease in plasma atrial natriuretic peptide at weeks 8 and 12. These changes were accompanied by increased activity and expression of Na+/ K+-ATPase, decreased A-type natriuretic peptide receptor and increased C-type natriuretic peptide receptor expression. Microalbuminuria was observed at week 12 of fructose overload. 1El objetivo del trabajo consistió en determinar la existencia de alteraciones en los sistemas natriuréticos del péptido natriurético atrial (ANP) y dopamina renal en un modelo de síndrome metabólico por sobrecarga de fructosa (SF) y asociarlas a cambios en la presión arterial sistólica (PAS), función renal, estado de la Na+,K+-ATPasa y microalbuminuria. Ratas macho Sprague-Dawley fueron divididas en grupos control (C) y fructosa (F) con agua o solución de F (10%P/V) para beber durante 4, 8 y 12 semanas. En orina se midió L-dopa y dopamina, sodio, creatinina y albúmina y en plasma ANP, insulina, sodio y creatinina. La PAS fue medida por método indirecto. Se midió la actividad y expresión de la Na+,K+-ATPasa así como la expresión de NPR-A y NPR-C renal. La SF se asoció al aumento de insulinemia y PAS y a la disminución en la excreción urinaria de sodio desde la semana 4. La excreción urinaria de L-dopa se incrementó y la de dopamina disminuyó (cociente L-dopa/dopamina incrementado) por SF desde la semana 4 y el ANP plasmático se redujo en las semanas 8 y 12. Estos cambios se acompañaron de un incremento de la actividad y expresión de la Na+,K+-ATPasa, disminución de NPR-A y aumento de NPR-C. La microalbuminuria se observó en la semana 12 de SF. Las alteraciones del ANP y dopamina renal se asociaron al desarrollo de hipertensión arterial y precedieron a la aparición de microalbuminuria, pudiendo establecer una asociación temporal entre la alteración de ambos sistemas y el desarrollo de daño renal

Atrial Natriuretic Peptide Stimulates Dopamine Tubular Transport by Organic Cation Transporters: A Novel Mechanism to Enhance Renal Sodium Excretion.

The aim of this study was to demonstrate the effects of atrial natriuretic peptide (ANP) on organic cation transporters (OCTs) expression and activity, and its consequences on dopamine urinary levels, Na+, K+-ATPase activity and renal function. Male Sprague Dawley rats were infused with isotonic saline solution during 120 minutes and randomized in nine different groups: control, pargyline plus tolcapone (P+T), ANP, dopamine (DA), D-22, DA+D-22, ANP+D-22, ANP+DA and ANP+DA+D-22. Renal functional parameters were determined and urinary dopamine concentration was quantified by HPLC. Expression of OCTs and D1-receptor in membrane preparations from renal cortex tissues were determined by western blot and Na+, K+-ATPase activity was determined using in vitro enzyme assay. 3H-DA renal uptake was determined in vitro. Compared to P+T group, ANP and dopamine infusion increased diuresis, urinary sodium and dopamine excretion significantly. These effects were more pronounced in ANP+DA group and reversed by OCTs blockade by D-22, demonstrating that OCTs are implied in ANP stimulated-DA uptake and transport in renal tissues. The activity of Na+, K+-ATPase exhibited a similar fashion when it was measured in the same experimental groups. Although OCTs and D1-receptor protein expression were not modified by ANP, OCTs-dependent-dopamine tubular uptake was increased by ANP through activation of NPR-A receptor and protein kinase G as signaling pathway. This effect was reflected by an increase in urinary dopamine excretion, natriuresis, diuresis and decreased Na+, K+-ATPase activity. OCTs represent a novel target that links the activity of ANP and dopamine together in a common mechanism to enhance their natriuretic and diuretic effects

Schematic representation of the mechanism by which ANP could enhance dopamine tubular transport in proximal tubule cells, by stimulation of organic cationic transporters.

<p>A: under basal conditions, exogenous dopamine is carried by OCTs located at the basolateral membrane and uptaken from circulation and interstitium by the proximal tubular cells. B: Once inside the tubular cell, dopamine can reach the tubular lumen through the OCTNs located at the apical membrane. Atrial natriuretic peptide inhibits Na⁺, K⁺-ATPase activity through stimulation of NPR-A receptors, cGMP and PKG. C: ANP enhances dopamine tubular transport by OCTs, stimulating its specific activity, and increasing dopamine concentration at the luminal side. The simultaneous inhibition of Na⁺, K⁺-ATPase activity by ANP and dopamine promotes a greater natriuretic response. OCTs: organic cationic transporters. OCTNs: carnitine/organic cationic transporters. Black circles: dopamine; gray triangles: ANP. Full arrows: stimulation; dot arrows: inhibition; gray arrow with?: hypothetical mechanism.</p

Renal functional parameters of control and experimental groups.

<p>Renal functional parameters of control and experimental groups.</p