Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Nebivolol in an Animal Model of Metabolic Syndrome

Abstract

The cardiovascular and pharmacokinetic effects of nebivolol were evaluated in hypertensive fructose-fed and control rats,analyzing the effect of intravenously administered nebivolol 3 or 10 mg/kg on blood pressure, heart rate, and short-term andbeat-to-beat blood pressure variability. The enantioselective pharmacokinetic profile of d- and l-nebivolol enantiomers wasevaluated. Short-term and beat-to-beat blood pressure variability was assessed using standard deviation and blood pressurespectral analysis, respectively. The hypertensive state altered the pharmacokinetics of nebivolol, evidenced by reduction ofnebivolol clearance in the fructose group compared to the control group after administration of the highest dose. The antihypertensiveeffect of nebivolol was similar in both groups, while the bradycardic effect was greater in control rats. Althoughno significant differences were found in beat-to-beat blood pressure variability, short-term blood pressure variability showedgreater reduction after nebivolol administration in fructose-fed rats compared to control normotensive animals (-57.9%±11.8%vs.-19.6%±9.2%; p<0.05). In conclusion, although nebivolol reduces blood pressure and blood pressure variability in bothgroups, no significant differences were found in the pharmacokinetics and cardiovascular effects of fructose-fed rats, exceptfor lower bradycardic efficacy and greater reduction in short-term blood pressure variability.El objetivo del estudio fue evaluar los efectos cardiovasculares y la farmacocinética del nebivolol en ratas hipertensas por sobrecarga de fructosa y ratas controles. En el estudio se registraron los efectos de la administración intravenosa de nebivolol, 3 o 10 mg/kg, sobre la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y la variabilidad de la presión arterial (VPA) de corto plazo y latido a latido, y se evaluó la farmacocinética enantioselectiva a partir del análisis de la concentración plasmática de los enantiómeros d- y l-nebivolol. La VPA de corto plazo y latido a latido se evaluó mediante la desviación estándar y el análisis espectral del registro de la PA, respectivamente. El estado hipertensivo alteró la farmacocinética del nebivolol, evidenciado por una reducción en el aclaramiento del nebivolol en el grupo fructosa respecto del control luego de la administración de la dosis más alta. El efecto antihipertensivo del nebivolol fue similar en ambos grupos, en tanto que el efecto bradicardizante fue mayor en ratas controles. Aunque no se observaron diferencias significativas en la VPA latido a latido, la reducción de la VPA a corto plazo inducida por nebivolol fue significativamente superior en las ratas fructosas en comparación a los animales normotensos                               (-57,9±11,8% vs -19,6±9,2%; p<0,05). En conclusión, si bien el nebivolol reduce la PA y la VPA en ambos grupos, no se encontraron diferencias significativas en ratas con sobrecarga de fructosa en cuanto a la farmacocinética y los efectos cardiovasculares, a excepción de una menor eficacia bradicardizante y una mayor reducción de la VPA a corto plazo en animales fructosa