Gene therapies in pediatric ophthalmology

Genetic pediatric eye disease frequently leads to severe vision impairment or blindness. Voretigene neparvovec is the first approved gene therapy for an inherited retinal dystrophy (IRD). Voretigene neparvovec has been shown to be well tolerated and safe, with encouraging results in terms of efficacy, mainly when administered early in childhood. While we assisted at the first gene therapy available in clinical practice for an IRD, some questions remain unanswered, especially when gene therapy is delivered in young children. We review here the most recent reports and promising ongoing studies concerning various approaches on gene therapy in pediatric ophthalmology

The FLURESP European commission project. cost-effectiveness assessment of ten public health measures against influenza in Italy. is there an interest in COVID-19 pandemic?

Background: The FLURESP project is a public health research funded by the European Commission, with the objective to design a methodological framework to assess the cost-effectiveness of existing public health measures against human influenza pandemics. A dataset has been specifically collected in the frame of the Italian health system. As most of interventions against human influenza are relavant against other respiratory diseases pandemics, potential interests in COVID-19 are discussed. Methods: Ten public health measures against human influenza pandemics pandemic were selected to be also relevant to other respiratory virus pandemics such as COVID 19: individual (hand washing, using masks), border control (quarantine, fever screening, border closure), community infection (school closure, class dismissal, social distancing, limitation of public transport), reduction of secondary infections (implementation of antibiotic therapy guidelines), pneumococcal vaccination for at-risk people, development of Intensive Care Unit (ICU) capacity, implementation of life support equipments in ICU, screening interventions, vaccination programs targeting health professional and targeting general population. Results: Using mortality reduction as effectiveness criteria, the most cost-effective strategies are "reduction of secondary infections" and "implementation of life support equipment in ICU". The least cost-effective option whatever the level of pandemic events are screening interventions and mass vaccination. Conclusions: A number of intervention strategies against human influenza pandemics appears relevant against every respiratory virus, including the COVID-19 event. Measures against pandemics should be considered according to their expected effectiveness but also their costs for the society because they impose substantial burden to the population, confirming the interest of considering cost-effectiveness of public health measures to enlighten decision making

Metabolic alterations, HFE gene mutations and atherogenic lipoprotein modifications in patients with primary iron overload

Abstract Iron overload (IO) has been associated with glucose metabolism alterations and increased risk of cardiovascular disease (CVD). Primary IO is associated with mutations in the HFE gene. To which extent HFE gene mutations and metabolic alterations contribute to the presence of atherogenic lipoprotein modifications in primary IO remains undetermined. The present study aimed to assess small, dense low-density lipoprotein (LDL) levels, chemical composition of LDL and high-density lipoprotein (HDL) particles, and HDL functionality in IO patients. Eighteen male patients with primary IO and 16 sex-and age-matched controls were recruited. HFE mutations (C282Y, H63D and S65C), measures of insulin sensitivity and secretion (calculated from the oral glucose tolerance test), chemical composition and distribution profile of LDL and HDL subfractions (isolated by gradient density ultracentrifugation) and HDL functionality (as cholesterol efflux and antioxidative activity) were studied. IO patients compared with controls exhibited insulin resistance (HOMA-IR (homoeostasis model assessment-estimated insulin resistance): +93 %, P < 0.001). Metabolic profiles differed across HFE genotypes. C282Y homozygotes (n = 7) presented a reduced β-cell function and insulin secretion compared with non-C282Y patients (n = 11) (−58 % and −73 %, respectively, P < 0.05). In addition, C282Y homozygotes featured a predominance of large, buoyant LDL particles (C282Y: 43 + − 5; non-C282Y: 25 + − 8; controls: 32 + − 7 %; P < 0.001), whereas non-C282Y patients presented higher amounts of small, dense LDL (C282Y: 23 + − 5; non-C282Y: 39 + − 10; controls: 26 + − 4 %; P < 0.01). HDL particles were altered in C282Y homozygotes. However, HDL functionality was conserved. In conclusion, metabolic alterations and HFE gene mutations are involved in the presence of atherogenic lipoprotein modifications in primary IO. To what extent such alterations could account for an increase in CVD risk remains to be determined

Diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: Argentine Association for the Study of Liver Diseases, year 2019

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es la enfermedad hepática crónica más frecuente en todo el mundo, con una prevalencia aproximada de 25% a nivel global. Su prevalencia es mucho mayor en pacientes con sobrepeso, obesidad y diabetes tipo 2 y es considerada como la manifestación hepática del síndrome metabólico. El espectro de la enfermedad hepática es muy amplio, desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis, fibrosis, cirrosis y sus complicaciones, como el hepatocarcinoma. La mayoría de los pacientes afectados no progresará a la fibrosis avanzada/cirrosis. A pesar de esto, se ha descripto que la hepatopatía es la tercera causa de muerte entre los pacientes con HGNA, luego de las enfermedades cardiovasculares y las malignas. Entre la enorme cantidad de afectados, lo más importante es identificar a los que están en riesgo de evolución a la cirrosis o sus complicaciones y conocer las opciones de diagnóstico y tratamiento. En esta Guía organizada por la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado se revisan las definiciones, los aspectos epidemiológicos, la historia natural y un enfoque práctico sobre algoritmos posibles para estimar la gravedad de la hepatopatía en cada caso, además de analizar los avances en el tratamiento y recomendaciones para el seguimiento. Es importante señalar que no se han publicado datos sobre incidencia o prevalencia de la enfermedad en población general de Argentina, y se alienta a la realización de los mismos.. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most frequent chronic liver disease worldwide, with an estimated global prevalence of approximately 25%, that is much higher in patients with overweight, obesity and type 2 diabetes. NAFLD is considered as the hepatic manifestation of metabolic syndrome. It has a wide spectrum, from simple steatosis to steatohepatitis, fibrosis, cirrhosis and its complications, such as hepatocellular carcinoma. Most of the affected patients will not evolve to advanced fibrosis or cirrhosis. Despite this, it has been described that the hepatic disease is the third cause of death among patients with nonalcoholic fatty liver, after cardiovascular and malignant diseases. Among the huge number of patients affected, the main challenge is to identify those who are at risk of developing cirrhosis or its complications and to recognize the diagnostic and treatment options. In this Guideline, endorsed by the Argentine Association for the Study of Liver Diseases, the definitions, epidemiological aspects, natural history and a practical approach to possible algorithms to estimate the severity of liver disease in the individual patient are reviewed; in addition to analyzing advances in treatment and proposing recommendations for follow-up. It is important to note that no data on the incidence or prevalence of the disease have been published in the general population of Argentina, and it is encouraged to carry them out.Fil: Fassio, Eduardo. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Dirchwolf, Melisa. Hospital Privado de Rosario; ArgentinaFil: Barreyro, Fernando Javier. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales. Departamento de Microbiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste; ArgentinaFil: Adrover, Raúl. No especifíca;Fil: Alonso, M. Inés. No especifíca;Fil: Amante, Marcelo. No especifíca;Fil: Ameigeiras, Beatriz. No especifíca;Fil: Barreyro, Fernando J.. No especifíca;Fil: Benavides, Javier. No especifíca;Fil: Bessone, Fernando. No especifíca;Fil: Cairo, Fernando. No especifíca;Fil: Camino, Alejandra. No especifíca;Fil: Cañero Velasco, M. Cristina. No especifíca;Fil: Casciato, Paola. No especifíca;Fil: Cocozzella, Daniel. No especifíca;Fil: Daruich, Jorge. No especifíca;Fil: De Matteo, Elena. No especifíca;Fil: Dirchwolf, Melisa. No especifíca;Fil: Fassio, Eduardo. No especifíca;Fil: Fernández, José Luis. No especifíca;Fil: Fernández, Nora. No especifíca;Fil: Ferretti, Sebastián. No especifíca;Fil: Figueroa, Sebastián. No especifíca;Fil: Galoppo, Marcela. No especifíca;Fil: Godoy, Alicia. No especifíca;Fil: González Ballerga, Esteban. No especifíca;Fil: Graffigna, Mabel. No especifíca;Fil: Guma, Carlos. No especifíca;Fil: Lagues, Cecilia. No especifíca;Fil: Marino, Mónica. No especifíca;Fil: Mendizábal, Manuel. No especifíca;Fil: Mesquida, Marcelo. No especifíca;Fil: Odzak, Andrea. No especifíca;Fil: Peralta, Mirta. No especifíca;Fil: Ridruejo, Ezequiel. No especifíca;Fil: Ruffillo, Gabriela. No especifíca;Fil: Sordá, Juan A.. No especifíca;Fil: Tanno, Mario. No especifíca;Fil: Villamil, Alejandra. No especifíca;Fil: Colombato, Luis. No especifíca;Fil: Fainboim, Hugo. No especifíca;Fil: Gadano, Adrián. No especifíca;Fil: Galoppo, Cristina. No especifíca;Fil: Villamil, Federico. No especifíca

Mécanismes de mort cellulaire dans le décollement de rétine : vers des thérapies neuroprotectrices

Retinal detachment (RD) is the separation of the neurosensory retina from the retinal pigment epithelium by subretinal fluid (SFR) accumulation. Photoreceptor cell death begins as early as 12 hours, which leads to irreversible visual impairment. Modern vitreoretinal surgery allows the anatomical reapplication of the retina in most cases. However, visual recovery is partial and 50% of patients recover less than 20/50 visual acuity. A neuroprotective therapy, adjuvant to surgery, and targeting photoreceptor cells death is therefore critical to improve visual outcome after RD. In addition, experimental RD is a model of rapid photoreceptor degeneration that correlates well with human pathology, and involves several mechanisms of cell death allowing the study of neuroprotective strategies. Since previous works demonstrated that retinal iron overload exacerbates cell death in various degenerative retinal diseases, we first assessed iron as therapeutic target in RD. In the vitreous from patients with RD, iron level and saturation of transferrin (an endogenous transporter of iron) were increased compared to controls. Higher iron concentrations was correlated with poorer postoperative visual recovery. In murine ex vivo and in vivo RD models, where iron induced immediate necrosis and delayed apoptosis, transferrin protected against both types of cell death. Using RNA sequencing, pathways mediating the neuroprotective effects of transferrin were identified. Secondly, we explored the ocular bioavailability in patients, and the neuroprotective properties in animals, of Ursodeoxycholic acid (UDCA), a bile acid approved for the treatment of hepatic cholestasis. Tauro-ursodeoxycholic acid (TUDCA), the taurine conjugate of UDCA, has previously shown neuroprotective effects in an in vivo model of RD. However, unlike UDCA, it is not commercialized as drug formulation, delaying its clinical evaluation. We observed that UDCA administered orally in patients with RD can cross the blood-retinal barrier according to the extension of its rupture. Higher concentrations of UDCA in SRF of RD patients were correlated with better visual recovery. At the concentration ranges measured in ocular fluids from patients, UDCA decreased apoptosis and necrosis in three ex vivo RD rat models. In conclusion, using a translational strategy, we targeted two potential therapies adjuvants to surgery in RD, which also opens perspectives for other degenerative retinal diseases.Le décollement de rétine (DR) est la séparation de la rétine neurosensorielle de l'épithélium pigmentaire rétinien. Il se caractérise par une accumulation de liquide sous-rétinien et une mort des photorécepteurs dès 12 heures qui conduit à une altération irréversible de la vision. La chirurgie vitréo-rétinienne moderne permet la ré-application anatomique de la rétine dans la plupart des cas. Cependant, la récupération visuelle est limitée, et la moitié des patients auront une acuité visuelle inférieure à 4/10. La protection des photorécepteurs est donc essentielle pour améliorer la récupération fonctionnelle après DR, d'où l'intérêt de chercher des molécules neuroprotectrices adjuvantes à la chirurgie. De plus, le DR expérimental constitue un modèle de dégénérescence rapide des photorécepteurs bien corrélé à la pathologie chez l'homme, qui implique plusieurs mécanismes de mort cellulaire favorisant ainsi l'étude des stratégies neuroprotectrices. Des travaux antérieurs ont démontré que l'excès de fer participe à la mort des photorécepteurs dans plusieurs maladies dégénératives de la rétine. Nous avons donc évalué dans un premier temps, le fer en tant que cible thérapeutique dans le DR. Nous avons mesuré une concentration de fer et un pourcentage de saturation de la transferrine, protéine endogène capable de transporter le fer en excès, plus élevés dans le vitré de patients atteints de DR que de patients témoins. Une plus haute concentration en fer était corrélée à une moins bonne récupération visuelle postopératoire. Dans des modèles murins de DR ex vivo et in vivo, où le fer induisait une nécrose immédiate et une apoptose retardée, la transferrine protégeait contre les deux types de mort cellulaire. Par séquençage d'ARN, les voies impliquées dans les effets neuroprotecteurs de la transferrine, au-delà de ses propriétés comme chélateur du fer, ont été identifiées. Dans un deuxième temps, nous avons exploré la biodisponibilité oculaire chez des patients atteints de DR et les propriétés neuroprotectrices chez l'animal d'une autre molécule candidate, l'acide ursodésoxycholique (UDCA), un acide biliaire commercialisé pour le traitement de la cholestase hépatique. L'acide tauro-ursodésoxycholique (TUDCA), le conjugué taurinique d'UDCA, a précédemment montré des effets neuroprotecteurs dans un modèle de DR in vivo. Cependant, à la différence d'UDCA, TUDCA n'est pas commercialisé sous forme galénique, retardant son évaluation clinique. Nous avons observé qu'UDCA administré oralement en préopératoire chez des patients atteints de DR, traversait la barrière hémato-rétinienne en fonction de l'étendu de sa rupture. Des concentrations plus élevées d'UDCA dans les liquides oculaires des patients étaient corrélées à une meilleure récupération visuelle postopératoire. UDCA, aux concentrations retrouvées dans les liquides oculaires de patients, diminuait l'apoptose et la nécrose dans trois modèles ex vivo de DR chez le rat. En conclusion, en utilisant une stratégie de recherche translationnelle, nous avons exploré deux potentiels adjuvants thérapeutiques à la chirurgie de DR, ouvrant également des perspectives d'utilisation dans d'autres maladies dégénératives de la rétine

Cell death mechanisms in retinal detachment : towards neuroprotective therapies

Le décollement de rétine (DR) est la séparation de la rétine neurosensorielle de l'épithélium pigmentaire rétinien. Il se caractérise par une accumulation de liquide sous-rétinien et une mort des photorécepteurs dès 12 heures qui conduit à une altération irréversible de la vision. La chirurgie vitréo-rétinienne moderne permet la ré-application anatomique de la rétine dans la plupart des cas. Cependant, la récupération visuelle est limitée, et la moitié des patients auront une acuité visuelle inférieure à 4/10. La protection des photorécepteurs est donc essentielle pour améliorer la récupération fonctionnelle après DR, d'où l'intérêt de chercher des molécules neuroprotectrices adjuvantes à la chirurgie. De plus, le DR expérimental constitue un modèle de dégénérescence rapide des photorécepteurs bien corrélé à la pathologie chez l'homme, qui implique plusieurs mécanismes de mort cellulaire favorisant ainsi l'étude des stratégies neuroprotectrices. Des travaux antérieurs ont démontré que l'excès de fer participe à la mort des photorécepteurs dans plusieurs maladies dégénératives de la rétine. Nous avons donc évalué dans un premier temps, le fer en tant que cible thérapeutique dans le DR. Nous avons mesuré une concentration de fer et un pourcentage de saturation de la transferrine, protéine endogène capable de transporter le fer en excès, plus élevés dans le vitré de patients atteints de DR que de patients témoins. Une plus haute concentration en fer était corrélée à une moins bonne récupération visuelle postopératoire. Dans des modèles murins de DR ex vivo et in vivo, où le fer induisait une nécrose immédiate et une apoptose retardée, la transferrine protégeait contre les deux types de mort cellulaire. Par séquençage d'ARN, les voies impliquées dans les effets neuroprotecteurs de la transferrine, au-delà de ses propriétés comme chélateur du fer, ont été identifiées. Dans un deuxième temps, nous avons exploré la biodisponibilité oculaire chez des patients atteints de DR et les propriétés neuroprotectrices chez l'animal d'une autre molécule candidate, l'acide ursodésoxycholique (UDCA), un acide biliaire commercialisé pour le traitement de la cholestase hépatique. L'acide tauro-ursodésoxycholique (TUDCA), le conjugué taurinique d'UDCA, a précédemment montré des effets neuroprotecteurs dans un modèle de DR in vivo. Cependant, à la différence d'UDCA, TUDCA n'est pas commercialisé sous forme galénique, retardant son évaluation clinique. Nous avons observé qu'UDCA administré oralement en préopératoire chez des patients atteints de DR, traversait la barrière hémato-rétinienne en fonction de l'étendu de sa rupture. Des concentrations plus élevées d'UDCA dans les liquides oculaires des patients étaient corrélées à une meilleure récupération visuelle postopératoire. UDCA, aux concentrations retrouvées dans les liquides oculaires de patients, diminuait l'apoptose et la nécrose dans trois modèles ex vivo de DR chez le rat. En conclusion, en utilisant une stratégie de recherche translationnelle, nous avons exploré deux potentiels adjuvants thérapeutiques à la chirurgie de DR, ouvrant également des perspectives d'utilisation dans d'autres maladies dégénératives de la rétine.Retinal detachment (RD) is the separation of the neurosensory retina from the retinal pigment epithelium by subretinal fluid (SFR) accumulation. Photoreceptor cell death begins as early as 12 hours, which leads to irreversible visual impairment. Modern vitreoretinal surgery allows the anatomical reapplication of the retina in most cases. However, visual recovery is partial and 50% of patients recover less than 20/50 visual acuity. A neuroprotective therapy, adjuvant to surgery, and targeting photoreceptor cells death is therefore critical to improve visual outcome after RD. In addition, experimental RD is a model of rapid photoreceptor degeneration that correlates well with human pathology, and involves several mechanisms of cell death allowing the study of neuroprotective strategies. Since previous works demonstrated that retinal iron overload exacerbates cell death in various degenerative retinal diseases, we first assessed iron as therapeutic target in RD. In the vitreous from patients with RD, iron level and saturation of transferrin (an endogenous transporter of iron) were increased compared to controls. Higher iron concentrations was correlated with poorer postoperative visual recovery. In murine ex vivo and in vivo RD models, where iron induced immediate necrosis and delayed apoptosis, transferrin protected against both types of cell death. Using RNA sequencing, pathways mediating the neuroprotective effects of transferrin were identified. Secondly, we explored the ocular bioavailability in patients, and the neuroprotective properties in animals, of Ursodeoxycholic acid (UDCA), a bile acid approved for the treatment of hepatic cholestasis. Tauro-ursodeoxycholic acid (TUDCA), the taurine conjugate of UDCA, has previously shown neuroprotective effects in an in vivo model of RD. However, unlike UDCA, it is not commercialized as drug formulation, delaying its clinical evaluation. We observed that UDCA administered orally in patients with RD can cross the blood-retinal barrier according to the extension of its rupture. Higher concentrations of UDCA in SRF of RD patients were correlated with better visual recovery. At the concentration ranges measured in ocular fluids from patients, UDCA decreased apoptosis and necrosis in three ex vivo RD rat models. In conclusion, using a translational strategy, we targeted two potential therapies adjuvants to surgery in RD, which also opens perspectives for other degenerative retinal diseases

Sustained-Release Steroids for the Treatment of Diabetic Macular Edema

Glucocorticoids have been used for decades in the treatment of ocular disorders via topical, periocular, and more recently intravitreal routes. However, their exact mechanisms of action on ocular tissues remain imperfectly understood. Fortunately, two recently approved intravitreal sustained-release drug delivery systems have opened new perspectives for these very potent drugs. To date, among other retinal conditions, their label includes diabetic macular edema, for which a long-lasting therapeutic effect has been demonstrated both morphologically and functionally in several randomized clinical trials. The rate of ocular complications of intravitreal sustained-release steroids, mainly cataract formation and intraocular pressure elevation, is higher than with anti-vascular endothelial growth factor agents. Yet, a better understanding of the mechanisms underlying these adverse effects and the search for the minimal efficient dose should help optimize their therapeutic window

Review: The bile acids urso- and tauroursodeoxycholic acid as neuroprotective therapies in retinal disease

International audienceBile acids are produced in the liver and excreted into the intestine, where their main function is to participate in lipid digestion. Ursodeoxycholic acid (UDCA) and tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) have shown antiapoptotic, anti-inflammatory, and antioxidant effects in various models of neurodegenerative diseases. However, little is known about signaling pathways and molecular mechanisms through which these bile acids act as neuroprotectors, delaying translation to the clinical setting. We review evidence supporting a potentially therapeutic role for bile acids in retinal disorders, and the mechanisms and pathways involved in the cytoprotective effects of bile acids from the liver and the enterohepatic circulation to the central nervous system and the retina. As secondary bile acids are generated by the microbiota metabolism, bile acids might be a link between neurodegenerative retinal diseases and microbiota

Rétinopathie du prématuré : de la prévention au traitement

International audienceLa rétinopathie du prématuré (ROP) est la principale cause évitable de cécité infantile. Son incidence augmente avec la survie de nouveau-nés extrêmement prématurés. La ROP est une pathologie multi-factorielle du développement de la rétine et du réseau vasculaire rétinien, impliquant des facteurs oxygéno-dépendants et nutritionnels. La multiplicité des facteurs participant à la survenue de la ROP plaide en faveur de stratégies préventives complémentaires et synergiques, telles que le contrôle rigoureux de l’oxygénothérapie, l’optimisation des apports nutritionnels et de la croissance post-natale, l’allaitement maternel, un apport suffisant en AGPI-ω-3 et le contrôle des épisodes hyperglycémiques liés à la prématurité. La ROP nécessite une prise en charge multidisciplinaire, qui inclut un dépistage systématique, un traitement adapté et un suivi à long terme. Les modalités actuelles de dépistage font appel à une caméra grand-champ, permettant également un dépistage par télémédecine. Le traitement de référence de la ROP demeure la photocoagulation au laser. Il peut être associé à des injections intravitréennes d’anticorps anti-VEGF, en cours d’évaluation, ou à la chirurgie pour les stades avancés