In Silico Mining for Antimalarial Structure-Activity Knowledge and Discovery of Novel Antimalarial Curcuminoids.

Malaria is a parasitic tropical disease that kills around 600,000 patients every year. The emergence of resistant Plasmodium falciparum parasites to artemisinin-based combination therapies (ACTs) represents a significant public health threat, indicating the urgent need for new effective compounds to reverse ACT resistance and cure the disease. For this, extensive curation and homogenization of experimental anti-Plasmodium screening data from both in-house and ChEMBL sources were conducted. As a result, a coherent strategy was established that allowed compiling coherent training sets that associate compound structures to the respective antimalarial activity measurements. Seventeen of these training sets led to the successful generation of classification models discriminating whether a compound has a significant probability to be active under the specific conditions of the antimalarial test associated with each set. These models were used in consensus prediction of the most likely active from a series of curcuminoids available in-house. Positive predictions together with a few predicted as inactive were then submitted to experimental in vitro antimalarial testing. A large majority from predicted compounds showed antimalarial activity, but not those predicted as inactive, thus experimentally validating the in silico screening approach. The herein proposed consensus machine learning approach showed its potential to reduce the cost and duration of antimalarial drug discovery

HYDROGEOBAT : Impacts géologiques et géotechniques des mouvements de nappes phréatiques sur le bâti: analyse, mesure, simulation, prévention. Rapport final

285 p.En contexte de plaine alluviale, l'hydrodynamique des nappes d'eau souterraines joue un rôle important dans le processus d'inondation. De plus, dans un environnement urbain, les conditions d'occupation du sous-sol : parkings souterrains, galeries diverses, etc. modifient considérablement les conditions d'écoulement, constituant généralement des obstacles. Le principal objectif du projet HYDROGEOBAT a été l'analyse des divers impacts géotechniques sur les constructions (fondations de bâtiments et ouvrages souterrains) qui résultent de fluctuations des niveaux piézométriques, spécialement en contexte d'inondation. Les applications réalisées concernent la ville de Paris. La méthodologie mise en oeuvre, de caractère transdisciplinaire, peut être décrite en cinq étapes. Dans une première étape, une synthèse portant sur les différents processus impliqués dans les interactions entre eaux souterraines et ouvrages a été réalisée. Les processus sont, par exemple, les impacts des fluctuations de niveaux piézométriques sur les caractéristiques physico-chimiques, hydro-mécaniques et géotechniques des sols, la modification de la stabilité interne de matériaux granulaires soumis aux forces d'écoulement, le gonflement ou le retrait de sols argileux, la réactivation de fontis, etc. Dans une deuxième étape, on a choisi un ensemble de situations types dans Paris, avec des contextes variés sur le plan géologique et hydrogéologique, et sur le type de structures souterraines, leurs positions par rapport à la Seine et leurs interactions avec les eaux souterraines. Puis, dans une troisième étape, des simulations numériques hydrogéologiques variées, prenant en compte diverses conditions hydrauliques aux limites, différents scénarios de crue, différentes positions de structures souterraines, ont été réalisées grâce à plusieurs types d'outils de modélisation. L'objectif a été d'analyser les réponses de systèmes hydrogéologiques (incluant les modifications anthropiques des aquifères, telles que des obstacles représentés par des structures linéaires : galeries et tunnels) à différentes sollicitations hydrauliques associées à des contextes de crue. Des analyses paramétriques ont permis de souligner le rôle des conditions aux limites, l'influence des aménagements souterrains, les interactions entre le contexte géologique originel et les modifications apportées par l'homme. Les résultats des approches hydrogéologiques ont été utilisés pour les simulations géomécaniques dans une quatrième étape. Ces simulations numériques ont permis d'illustrer les conséquences sur le plan mécanique des fluctuations de niveaux piézométriques dans un environnement urbain, en contexte de crue. Puis, dans une cinquième étape, les analyses et mesures d'impacts passés sur les constructions, en rapport avec des situations de crue, ont été étudiés grâce aux techniques interférométriques radar. Les faibles déplacements de surface ont été mesurés par l'interférométrie différentielle radar satellitaire DinSar et l'interférométrie PSI (Persistent Scatterer Interferometry). Pour cette application, des images SAR d'archive sélectionnées pour différentes dates depuis 1992 ont été utilisées, mais la technique PSI est apparue la plus intéressante compte tenu de la présence de nombreux réflecteurs radar en milieu urbain. Les données hydrogéologiques fournies par IGC-Ville-de-Paris ont été utilisées pour l'analyse des différents résultats obtenus soit par les simulations numériques, soit par les techniques interférométriques. Finalement, le projet HYDROGEOBAT a permis d'étudier plusieurs facettes du sujet, très ouvert, concernant les impacts des mouvements de nappes phréatiques sur le bâti. Les rôles et les limites de la modélisation ont été précisés au travers de différentes approches. Le champ d'application des techniques interférométriques (méthode PSI) pour les mesures des faibles déplacements a été cerné. Quelques difficultés qu'il convient de surmonter doivent être soulignées : 1) un réseau piézométrique de qualité, renforcé par rapport à l'actuel, est nécessaire à Paris et en banlieue ; 2) une base de données relative aux éléments naturels et artificiels constituant le sous-sol de Paris doit être élaborée sous SIG ; 3) un modèle hydrogéologique de Paris et sa banlieue, plus élaboré, est nécessaire ; 4) de nouveaux instruments satellitaires bientôt disponibles devraient permettre d'améliorer notre analyse des faibles déplacements au sol, en rapport spécialement avec les mouvements de nappe phréatique. Ainsi, le projet HYDROGEOBAT a permis d'apporter une contribution aux objectifs annoncés et d'améliorer de ce fait nos techniques de prévention concernant le risque d'inondation. L'approche pluridisciplinaire a permis de renforcer le savoir-faire des équipes concernées qui prévoient de poursuivre cette coopération

Using a Non-Image-Based Medium-Throughput Assay for Screening Compounds Targeting N-myristoylation in Intracellular Leishmania Amastigotes

We have refined a medium-throughput assay to screen hit compounds for activity against N-myristoylation in intracellular amastigotes of Leishmania donovani. Using clinically-relevant stages of wild type parasites and an Alamar blue-based detection method, parasite survival following drug treatment of infected macrophages is monitored after macrophage lysis and transformation of freed amastigotes into replicative extracellular promastigotes. The latter transformation step is essential to amplify the signal for determination of parasite burden, a factor dependent on equivalent proliferation rate between samples. Validation of the assay has been achieved using the anti-leishmanial gold standard drugs, amphotericin B and miltefosine, with EC50 values correlating well with published values. This assay has been used, in parallel with enzyme activity data and direct assay on isolated extracellular amastigotes, to test lead-like and hit-like inhibitors of Leishmania Nmyristoyl transferase (NMT). These were derived both from validated in vivo inhibitors of Trypanosoma brucei NMT and a recent high-throughput screen against L. donovani NMT. Despite being a potent inhibitor of L. donovani NMT, the activity of the lead T. brucei NMT inhibitor (DDD85646) against L. donovani amastigotes is relatively poor. Encouragingly, analogues of DDD85646 show improved translation of enzyme to cellular activity. In testing the high-throughput L. donovani hits, we observed macrophage cytotoxicity with compounds from two of the four NMT-selective series identified, while all four series displayed low enzyme to cellular translation, also seen here with the T. brucei NMT inhibitors. Improvements in potency and physicochemical properties will be required to deliver attractive lead-like Leishmania NMT inhibitors

Specific Receptor Usage in Plasmodium falciparum Cytoadherence Is Associated with Disease Outcome

Our understanding of the basis of severe disease in malaria is incomplete. It is clear that pathology is in part related to the pro-inflammatory nature of the host response but a number of other factors are also thought to be involved, including the interaction between infected erythrocytes and endothelium. This is a complex system involving several host receptors and a major parasite-derived variant antigen (PfEMP1) expressed on the surface of the infected erythrocyte membrane. Previous studies have suggested a role for ICAM-1 in the pathology of cerebral malaria, although these have been inconclusive. In this study we have examined the cytoadherence patterns of 101 patient isolates from varying clinical syndromes to CD36 and ICAM-1, and have used variant ICAM-1 proteins to further characterise this adhesive phenotype. Our results show that increased binding to CD36 is associated with uncomplicated malaria while ICAM-1 adhesion is raised in parasites from cerebral malaria cases

Inhibitors of retrograde trafficking active against ricin and Shiga toxins also protect cells from several viruses, Chlamydiales and Leishmania

Medical countermeasures to treat biothreat agent infections require broad-spectrum therapeutics that do not induce agent resistance. A cell-based high-throughput screen (HTS) against ricin toxin combined with hit optimization allowed selection of a family of compounds that meet these requirements. The hit compound Retro-2 and its derivatives have been demonstrated to be safe in vivo in mice even at high doses. Moreover, Retro-2 is an inhibitor of retrograde transport that affects syntaxin-5- dependent toxins and pathogens. As a consequence, it has a broad-spectrum activity that has been demonstrated both in vitro and in vivo against ricin, Shiga toxin-producing O104:H4 enterohemorrhagic E. coli and Leishmania sp. and in vitro against Ebola, Marburg and poxviruses and Chlamydiales. An effect is anticipated on other toxins or pathogens that use retrograde trafficking and syntaxin-5. Since Retro-2 targets cell components of the host and not directly the pathogen, no selection of resistant pathogens is expected. These lead compounds need now to be developed as drugs for human use

DEGRES : A software to design open-pit geometry and to draw open-pit plans

International audienc

Conception géométrique de mines à ciel ouvert avec pistes et analyse de la stabilité des talus par le logiciel DEGRES

International audienceLe logiciel DEGRES est un outil informatique d'aide a la decision pour la conception geometrique et pour l'analyse de la stabilite de mines ou carrieres a ciel ouvert de type fosse avec ou sans piste. II permet de generer automatiquement un modele geometrique a partir d'un contour de crete ou de fond de fosse et d'y inserer automatiquement une piste. En couplant ce modele geometrique avec un modele geologique et geotechnique du gisement, on peut analyser la stabilite de tout ou partie de chaque flanc de fosse selon des mecanismes de rupture determines et ainsi produire les volumes et les coefficients de securite des (nasses rocheuses instable

Soins palliatifs au décours d’une réanimation néonatale : apports de la loi Léonetti et défis persistants

International audienc