Rôle central de l'insomnie dans la dépression caractérisée : lien avec les polymorphismes de GSK3B et le métabolisme glucido-lipidique

Introduction : l’insomnie dans l’épisode dépressif caractérisé (EDC) est un symptôme central présent chez 80 à 90% des patients. Il existe une association entre EDC et une élévation de la morbi-mortalité cardiovasculaire. L’insomnie en population générale semble, elle aussi, liée à cette surmortalité. Glycogène Synthase Kinase-3 Beta (GSK3B) est un enzyme cellulaire ubiquitaire qui a été découvert pour son effet sur le métabolisme glucidique. De plus, il a été montré sur divers modèles cellulaires et animaux qu’il interagissait avec les protéines de l’horloge biologique influençant ainsi les rythmes circadiens et par conséquent le sommeil. GSK3B étant une protéine candidate dans les troubles de l’humeur nous avons étudié l’association entre 5 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) de cette protéine, l’insomnie et les facteurs de risque cardio-vasculaires durant l’EDC. Méthodes : ce travail est basé sur les données issues de la cohorte METADAP. Il s’agit d’une cohorte prospective de 624 patients en EDC dans le cadre d’un trouble dépressif caractérisé suivis sur 6 mois et évalués à 4 temps (M0, M1, M3, M6). Ces 4 temps ont permis la constitution d’une séroplasmathèque dont sont extraits nos 5 SNPs de GSK3B. Les patients avaient également été évalués pour le syndrome métabolique (objectif principal de l’étude METADAP). L’évaluation clinique a permis d’extraire les données d’insomnie à partir de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS). A partir de ces données, 2 marqueurs cliniques ont été confrontés à nos variables génétiques et métaboliques : l’insomnie totale et l’insomnie sévère. Ce travail a recherché des associations statistiques entre SNPs de GSK3B, insomnie et métabolisme glucido-lipidique des patients. Puis, nous avons recherché un lien entre insomnie et métabolisme glucido-lipidique à chacun des temps de l’étude. Résultats : 1) Nous avons retrouvé une association entre le polymorphisme rs334558 (SNP du promoteur) et une plus grande fréquence d’insomnie sévère pour les porteurs de l’allèle mineur (C+). 2) Il existe une amélioration de l’insomnie significativement plus élevée à M6 chez les patients porteurs de l’allèle mineur du polymorphisme rs334558. 3) L’étude de l’association des SNPs de GSK3B avec le métabolisme glucido-lipidique n’a pas été concluante. 4) Nous retrouvons une association entre insomnie sévère et triglycéridémie à jeun spécifiquement chez les femmes. 5) Nous retrouvons une association entre insomnie sévère et syndrome métabolique spécifiquement chez les femmes. Conclusion : Nos travaux ont permis de mieux caractériser les liens entre SNPs de GSK3B, insomnie et métabolisme glucido-lipidique. En partant de découvertes biologiques sur la protéine GSK3B, nous avons mis en évidence et défini un marqueur clinique simple, l’insomnie sévère, qui pourrait rendre compte de risques cardiovasculaires particulièrement importants chez les femmes en EDC. Ce marqueur est également associé à un polymorphisme génétique particulier de GSK3B (rs334558) du fait qu’il est situé en région promotrice du gène et pourrait avoir un effet sur la transcription de la protéine. L’insomnie sévère pourrait servir de marqueur endophénotypique d’intérêt dans l’EDC. L’analyse de données de métabolomique et de biologie cellulaire à disposition au sein de notre équipe pourrait permettre de répliquer nos résultats et d’aller plus loin dans les explications mécanistiques de ces observations.No abstrac

Rôle central de l'insomnie dans la dépression caractérisée : lien avec les polymorphismes de GSK3B et le métabolisme glucido-lipidique

Introduction: Insomnia in the characterized depressive episode (CDE) is a central symptom present in 80 to 90% of patients. There is an association between CDE and an increase in cardiovascular morbidity and mortality. Insomnia in the general population also seems to be linked to this excess mortality. Glycogen Synthase Kinase-3 Beta (GSK3B) is a ubiquitous cellular enzyme that was discovered for its effect on carbohydrate metabolism. Furthermore, it has been shown in various cellular and animal models to interact with biological clock proteins, thus influencing circadian rhythms and consequently sleep. GSK3B being a candidate protein in mood disorders, we studied the association between 5 single nucleotide polymorphisms (SNPs) of this protein, insomnia and cardiovascular risk factors during CDE. Methods: This work is based on data from the METADAP cohort. This is a prospective cohort of 624 patients with CDE in the context of a characterized depressive disorder followed up for 6 months and evaluated at 4 time points (M0, M1, M3, M6). These 4 times allowed the constitution of a serum library from which our 5 GSK3B SNPs were extracted. Patients were also evaluated for metabolic syndrome (main objective of the METADAP study). The clinical evaluation allowed the extraction of insomnia data from the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). From these data, 2 clinical markers were compared with our genetic and metabolic variables: total insomnia and severe insomnia. This work looked for statistical associations between GSK3B SNPs, insomnia and patients' carbohydrate-lipid metabolism. Then, we looked for an association between insomnia and glucido-lipid metabolism at each time point of the study. Results: 1) We found an association between the rs334558 polymorphism (promoter SNP) and a higher frequency of severe insomnia for carriers of the minor allele (C+). 2) There is a significantly higher improvement of insomnia at M6 in patients carrying the minor allele of the rs334558 polymorphism. 3) The study of the association of GSK3B SNPs with carbohydrate-lipid metabolism was inconclusive. 4) We found an association between severe insomnia and fasting triglyceridemia specifically in women. 5) We found an association between severe insomnia and metabolic syndrome specifically in women. Conclusion: Our work has allowed us to better characterize the links between GSK3B SNPs, insomnia and glucido-lipid metabolism. Based on biological findings on GSK3B protein, we have identified and defined a simple clinical marker, severe insomnia, which may account for particularly high cardiovascular risks in women with CDE. This marker is also associated with a particular genetic polymorphism of GSK3B (rs334558) because it is located in the promoter region of the gene and could have an effect on protein transcription. Severe insomnia could serve as an endophenotypic marker of interest in CDE. The analysis of metabolomics and cell biology data available within our team could allow us to replicate our results and to go further in the mechanistic explanations of these observations.Introduction : l’insomnie dans l’épisode dépressif caractérisé (EDC) est un symptôme central présent chez 80 à 90% des patients. Il existe une association entre EDC et une élévation de la morbi-mortalité cardiovasculaire. L’insomnie en population générale semble, elle aussi, liée à cette surmortalité. Glycogène Synthase Kinase-3 Beta (GSK3B) est un enzyme cellulaire ubiquitaire qui a été découvert pour son effet sur le métabolisme glucidique. De plus, il a été montré sur divers modèles cellulaires et animaux qu’il interagissait avec les protéines de l’horloge biologique influençant ainsi les rythmes circadiens et par conséquent le sommeil. GSK3B étant une protéine candidate dans les troubles de l’humeur nous avons étudié l’association entre 5 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) de cette protéine, l’insomnie et les facteurs de risque cardio-vasculaires durant l’EDC. Méthodes : ce travail est basé sur les données issues de la cohorte METADAP. Il s’agit d’une cohorte prospective de 624 patients en EDC dans le cadre d’un trouble dépressif caractérisé suivis sur 6 mois et évalués à 4 temps (M0, M1, M3, M6). Ces 4 temps ont permis la constitution d’une séroplasmathèque dont sont extraits nos 5 SNPs de GSK3B. Les patients avaient également été évalués pour le syndrome métabolique (objectif principal de l’étude METADAP). L’évaluation clinique a permis d’extraire les données d’insomnie à partir de l’échelle de dépression de Hamilton (HDRS). A partir de ces données, 2 marqueurs cliniques ont été confrontés à nos variables génétiques et métaboliques : l’insomnie totale et l’insomnie sévère. Ce travail a recherché des associations statistiques entre SNPs de GSK3B, insomnie et métabolisme glucido-lipidique des patients. Puis, nous avons recherché un lien entre insomnie et métabolisme glucido-lipidique à chacun des temps de l’étude. Résultats : 1) Nous avons retrouvé une association entre le polymorphisme rs334558 (SNP du promoteur) et une plus grande fréquence d’insomnie sévère pour les porteurs de l’allèle mineur (C+). 2) Il existe une amélioration de l’insomnie significativement plus élevée à M6 chez les patients porteurs de l’allèle mineur du polymorphisme rs334558. 3) L’étude de l’association des SNPs de GSK3B avec le métabolisme glucido-lipidique n’a pas été concluante. 4) Nous retrouvons une association entre insomnie sévère et triglycéridémie à jeun spécifiquement chez les femmes. 5) Nous retrouvons une association entre insomnie sévère et syndrome métabolique spécifiquement chez les femmes. Conclusion : Nos travaux ont permis de mieux caractériser les liens entre SNPs de GSK3B, insomnie et métabolisme glucido-lipidique. En partant de découvertes biologiques sur la protéine GSK3B, nous avons mis en évidence et défini un marqueur clinique simple, l’insomnie sévère, qui pourrait rendre compte de risques cardiovasculaires particulièrement importants chez les femmes en EDC. Ce marqueur est également associé à un polymorphisme génétique particulier de GSK3B (rs334558) du fait qu’il est situé en région promotrice du gène et pourrait avoir un effet sur la transcription de la protéine. L’insomnie sévère pourrait servir de marqueur endophénotypique d’intérêt dans l’EDC. L’analyse de données de métabolomique et de biologie cellulaire à disposition au sein de notre équipe pourrait permettre de répliquer nos résultats et d’aller plus loin dans les explications mécanistiques de ces observations

Programmes de prévention et d'intervention dans les cas de dépression chez les étudiants.

International audienc

Psychological distress among outpatient physicians in private practice linked to COVID-19 and related mental health during the second lockdown

International audienceBackground: Outpatient physicians in private practice, as inpatient physicians, are on the frontline of the COVID-19 pandemic. Mental-health consequences of the pandemic on hospital staff have been published, but the psychological distress among outpatient physicians in private practice due to COVID-19 has never been specifically assessed.Methods: A French national online cross-sectional survey assessed declared psychological distress among outpatient physicians in private practice linked to COVID-19, sociodemographic and work conditions, mental health (Copenhagen Burn-out Inventory, Hospital Anxiety and Depression Scale, and the Insomnia severity Index), consequences on alcohol, tobacco, and illegal substance misuse, and sick leave during the 2nd COVID-19 wave.Findings: Among the 1,992 physicians who answered the survey, 1,529 (76.8%) declared psychological distress linked to COVID-19. Outpatient physicians who declared psychological distress linked to COVID-19 had higher rates of insomnia (OR = 1.4; CI95 [1.1-1.7], p = 0.003), burnout (OR = 2.7; CI95 [2.1; 3.2], p < 0.001), anxiety and depressive symptoms (OR = 2.4; CI95 [1.9-3.0], p < 0.001 and OR = 1.7; CI95 [1.3-2.3], p < 0.001) as compared to physicians who did not. They also had higher psychotropic drug use in the last twelve months, or increased alcohol or tobacco consumption due to work-related stress and were more frequently general practitioners.Interpretation: The feeling of being in psychological distress due to COVID-19 is highly frequent among outpatient physicians in private practice and is associated with mental health impairment. There is a need to assess specific interventions dedicated to outpatient physicians working in private practice

Cerebrospinal fluid levels of monoamines among suicide attempters: A systematic review and random-effects meta-analysis

International audienceBackground: It remains unclear whether the dopaminergic and noradrenergic systems may be implied in suicide attempt risk. In addition, although the serotonergic system has been extensively studied, no formal meta-analysis has been performed to examine its association with suicide attempt.Methods: Using PRISMA methodology, we performed a systematic literature review and random-effects meta-analyses of the differences in cerebrospinal fluid (CSF) levels of 5-HIAA, HVA and MHPG between suicide attempters and individuals who never attempted suicide.Results: We identified 30 studies including 937 suicide attempters and 1128 non-attempters; 29 of them measured CSF levels of 5-HIAA, 22 measured CSF levels of HVA and 14 measured CSF levels of MHPG. CSF levels of 5-HIAA and HVA were significantly lower in suicide attempters than in non-attempters [SMD = -0.43 (95% CI: -0.71 to -0.15; p < 0.01) and SMD = -0.45 (95% CI: -0.72 to -0.19; p < 0.01), respectively]. We did not find a significant association between CSF MHPG levels and suicide attempt.Limitations: Our analyses relied on a limited number of studies of good quality and most studies included small sample sizes.Conclusion: Both serotonin and dopamine systems may play a role in suicide attempt risk. Our findings suggest that a silo approach to biomarkers should be phased out in favor of the study of multiple systems in parallel and in the same populations to progress in the identification of the biological components independently associated with suicide risk, with the goal of identifying new treatment targets and improving suicide risk prediction

Generalizability of pharmacologic and psychotherapy trial results for late-life unipolar depression.

Despite evidence of low representativeness of clinical trial results for depression in adults, the generalizability of clinical trial results for late-life depression is unknown. This study sought to quantify the representativeness of pharmacologic and psychotherapy clinical trial results for late-life unipolar depression. Data were derived from the 2004-2005 National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC), a nationally representative sample of 34,653 adults from the United States population. To assess the generalizability of clinical trial results for late-life depression, we applied a standard set of eligibility criteria representative of pharmacologic and psychotherapy clinical trials to all individuals aged 65 years and older in NESARC with a DSM-IV diagnosis of MDE and no lifetime history of mania/hypomania (n = 273) and in a subsample of individuals seeking help for depression (n = 78). More than four of ten respondents and about two of ten respondents would have been excluded by at least one exclusion criterion in a typical pharmacologic and psychotherapy efficacy trial, respectively. Similar results (i.e.41.1% and 25.9%, respectively) were found in the subsample of individuals seeking help for depression. Excess percentage of exclusion in typical pharmacologic studies was accounted for by the criterion "significant medical condition". We also found that populations typically included in pharmacologic and psychotherapy clinical trials for late-life unipolar depression may substantially differ. Psychotherapy trial results may be representative of most patients with late-life unipolar depression in routine clinical practice. By contrast, pharmacologic clinical trials may not be readily generalizable to community samples