Unconventional Anticancer Metallodrugs and Strategies to Improve Their Pharmacological Profile

For the past 40 years, metal-based drugs have been widely used for the treatment of cancer. Cisplatin and follow-up drugs carboplatin (ParaplatinTM) and oxaliplatin (EloxatinTM) have been the gold standard for metallodrugs in clinical settings as antineoplastic agents. While effective, these drugs (either alone or in combination therapy) have faced a number of clinical challenges resulting from their limited spectrum of activity, high toxicity leading to significant side effects, resistance, poor water solubility, low bioavailability and short circulating time. In the past 10 years, various unconventional non-platinum metal-based agents have emerged as a potential alternative for cancer treatment. These compounds are highly effective and selective in cancers resistant to cisplatin and other chemotherapeutic agents. Research in this area has recently exploded with a relevant number of patents and clinical trials, in addition to reports in scientific journals. Furthermore, in parallel to the synthesis of coordination and organometallic compounds comprising many different metals and unconventional platinum-based derivatives, researchers are focused on optimizing mechanistic and pharmacological features of promising drug candidates. This Special Issue aims to highlight the latest advances in anticancer metallodrugs with a focus on unconventional anticancer agents, as well as novel activation, targeting and delivery strategies aimed at improving their pharmacological profile

Sous la direction de Patrice PAVIS et Rodrigue VILLENEUVE, Protée, spécial « Gestualités », vol. 21, no 3, Université du Québec à Chicoutimi, en collaboration avec la revue Assaph, Université de Tel-Aviv, automne 1993, 124 ., ill.

Six esterase isozymes were studied during the development of Anopheles darlingi by using polyacrylamide gel electrophoresis and two different substrates, a-naphthylcelate and a-naphthylpropionate. Esterases 5 and 6'were detected in all developmental stages esterases 1 and 2 were more intensively stained if larvae, while esterases 3 and 4 were better visualized in pupae and adults. Strong differences in intensity of some of the isozymes were observed during the pupal stage.Four out of the six isozymes showed variation in the electrophoretic mobility. Esterase-2 was choosed for genetic studies, because was the best stained isozyme in the gels. Two codominant alleles {Est2*S and Est2*F) code for this polymorphic system, with the Est*S frequency equal to 0.521. Phenotypic distribution is in agreement with hardy-Weinberg expectations.Seis isoenzimas de esterase foram estudadas durante o desenvolvimento de Anopheles darlingi usando eletroforese em gel de poliacrilamida e dois substratos diferentes, a-naftilacetato e a-naftliproprlonato. Esterases 5 e 6 foram detectados em todos os estágios do desenvolvimento, esterases 1 e 2 foram coradas com maior intensidade em larva, enquanto esterases 3 e 4 foram melhor visualizadas em pupa e adulto. Foram observadas grandes diferenças na intensidade de algumas isoenzimas durante o estágio de pupa,Quatro das seis isoenzimas revelaram variações na mobilidade eletroforética. A esterase 1 foi a escolhida para estudos genéticos, em virtude de ter sido a isoenzima que apresentou melhor coloração no gel. Dois alelos codominantes (Est 2*S e Est 2*F) codificam para este sistema polimórfico, com a freqüência de Est*S igual a 0,521. A distribuição fenotipica está de acordo com o esperado em Hardy - Weinberg

La Charte canadienne des droits et libertés comme instrument de dialogue entre le tribunal et le législateur

Of eleven proteins analyzed in four Amazonian populations, the esterases showed the greatest variation, with five activity zones. EST1, EST2 and EST5 showed variation in each of the populations studied. EST1 and EST2 are each controlled by two, and EST5 by four, codomi-nant alleles. LAP presented six activity zones, with codominant variation in LAP5and LAP6.oc-GPDH was monomorphic with one activity band on starch gel and two on polyacrylamide gel. 1DH presented two activity zones, with variation in the IDHl region. PGM had a single activity zone, with variation in all populations. The Ariquemes populations showed five alleles and the other populations three, all of then codominant. Three activity zones with two codominant alleles were observed for ODH. Aldehyde Oxidase showed two activity zones, with variation in AOl only in the Ariquemes and Porto Velho/Samuel populations. 6-PGDH showed only one activity zone and variation only in the Ariquemes population. The remaing systems - XDH, G-6-PDH and GDH. was monomorphic.Dos 11 sistemas protéicos analisados, em quatro populações da Amazônia, as esterases foram as que apresentaram maior variação, com cinco zonas de atividade. EST1, EST2, e EST5 mostraram variação genética determinada em todas populações estudadas, sendo que as duas primeiras são resultantes do controle de dois alelos e a EST5 de quatro, todos codominantes. A LAP consiste de seis zonas de atividade e com variação apenas nos loci LAP5e LAP6,ambos codominantes. A GPDH mostrou-se monomórfica com uma zona de atividade em gel de amido e duas em poliacrilamida. A IDH apresentou duas zonas de atividade, com variação na região da IDH1. A PGM consiste de uma única zona de atividade e com variação em todas as populações estudadas. A população de Ariquemes revelou cinco alelos e as demais três, todos codominantes. Para a ODH, foram observadas três zonas de atividade com dois alelos codominantes. A enzima AO apresentou duas zonas de atividade, sendo que a AOl mostrou-se variável apenas em Ariquemes e Porto Velho/Samuel. 6-PGDH possui apenas uma zona de atividade e variação apenas em Ariquemes. Os demais sistemas - XDH, G-6-PDH e GDH - mostraram-se monomórficos

Biologia de anofelinos amazônicos. 1 - Ciclo biológico, postura e estádios larvais de Anopheles darlingi Root 1926 (Diptera: Culicidae) da Rodovia Manaus - Boa Vista

Laboratory studies about the biological cycle of Anopheles Darlingi showed that de development from egg to adult is completed in 15.6 days in average, and that the survival rate (from 25 to 28°C) was 57%. The mean number of eggs per female was 110±50,61 and the eclosion rate 83,31±48,21. Mean eclosion time was estimated in about 2 days. Data regarding the larval and pupal development are also showed.Os estudos de laboratório sobre a biologia de A. darling demonstraram que o ciclo biológico de ovo a adulto se faz, em média, em 15,6 dias e com uma taxa de sobrevivência de 57% quando criados de 25 a 28°C. O número médio de ovos por postura foi de 110±50,61 e eclodiram em média 83,31±48,21, com um tempo médio para eclosão de dois dias. O tempo de desenvolvimento de cada estádio imaturo apresentou variações. O 2.° e 3.° estádios larvais apresentaram um tempo de desenvolvimento menor do que o 1.° e 4° estádios

Biologia de anofelinos amazônicos. 2. Fêmeas de Anopheles darlingi produzem filhos de um só macho

The results of the allele frequencies Est-2F and Est-2s show that Anopheles darlingi females are inseminated once only or, if a female copulates with two males, the eggs are fertilized only by the spermatozoon of one male, possibly the first

Preclinical evaluation of an unconventional ruthenium‐gold‐ based chemotherapeutic: RANCE‐1, in clear cell renal cell carcinoma

Background: There are few effective treatments for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (CCRCC). Recent findings indicate that ruthenium‐gold containing compounds exhibit significant antitumor efficacy against CCRCC in vitro affecting cell viability as well as angiogenesis and markers driving those 2 phenomena. However, no in vivo preclinical evaluation of this class of compounds has been reported. Methods: Following the dose‐finding pharmacokinetic determination, NOD. CB17‐Prkdc SCID/J mice bearing xenograft CCRCC Caki‐1 tumors were treated in an intervention trial for 21 days at 10 mg/kg/72h of RANCE‐1. At the end of the trial, tumor samples were analyzed for histopathological and changes in protein expression levels were assessed. Results: After 21 days of treatment there was no significant change in tumor size in the RANCE‐1‐treated mice as compared to the starting size (+3.87%) (P = 0.082) while the vehicle treated mice exhibited a significant tumor size increase (+138%) (P \u3c 0.01). There were no signs of pathological complications as a result of treatment. Significant reduction in the expression of VEGF, PDGF, FGF, EGFR, and HGRF, all key to the proliferation of tumor cells and stromal cells serving protumorigenic purposes was observed

Biologia de anofelinos Amazônicos. VI Variabilidade enzimática em Anopheles darlingi Root. (Diptera, Culicidae)

São relatados resultados preliminares sobre o polimorfismo protético de populuções naturais de Anopheles darlingi, procedentes de duas localidades da região amazônica-Ariquemes (Rondônia) e Rodovia PA-422 (Pará). Pata as esterases, foi detectada variação para o locus Est-2na população de Ariquemes, enquanto foi monomórfico na população da PA-422, sendo verificados nesta última, apenas indivíduos com o genótipo Est2*F/Est2*F. A freqüência do alelo Est2*F foi estimada em 0,80 na população de Ariquemes, valor este muito maior do que o observado na população da BR-174 (Manaus/Boa Vista), em estudos anteriores, que foi de 0,48. Os resultados para o sistema da leucina aminopeptidase (LAP) sugerem que a enzima é controlada por três loci, aparentemente monomórficos em ambas as populações

Biologia De Anofelinos Amazônicos. Xiv. Isoenzimas De Esterase Em Anopheles Triannulatus (Neiva & Pinto, 1922)

The esterase system of populations of Anopheles triannulatus from the Balbina hydroeletric project were studied by polycrilamide gel electrophoresis, using α-naphtyl proprionate as enzyme substrate. The analysis revealed six zones of activity, and the mechanism of inheritance was studied for five polymorphic loci. Two aieles were detected for esterases 1, 2 and 4, and three for esterases 3 and 5, all being co-dominant. Genetic frequency data were different for the aleles at each locus, chisquared values for genotypic frequencies indicated that the population is not in equilibrium for all the loci, as homozygote frequencies were higher than expected. This was interpreted as being the result of environmental changes occuring in the study area.Foram estudadas populações de Anopheles triannulatusprocedentes da hidrelétrica de Balbina (AM), quanto ao sistema das esterases, usando-se gel de poliacrilamida e como substrato α-naftil propionato A análise eletroforética possibilitou identificar seis zonas de atividade e o mecanismo de herança foi estudado para cinco locique foram polimórficos. Foram detectados dois alelos para as esterases 1, 2 e 4 e três para as esterases 3 e 5, sendo todos de ação codominante. Os dados de frequências gênicas mostraram-se diferentes para os alelos em cada locus.Os valores de qui-quadrados para as frequências genotípicas evidenciaram que a população não está em equilíbrio para todos os loci,sendo as frequências observadas dos homozigotos superiores as esperadas. Esses resultados foram interpretados como decorrentes de alterações ambientais que estão ocorrendo na área em estudo

Avaliação dos Cursos de Extensão Universitária realizados pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP entre 2002 e 2008

Introdução: A RESOLUÇÃO da Comissão de Cultura e Extensão da Universidade de Sào Paulo- CoCEx-5072 da Universidade de São Paulo(USP) regulamentou os cursos de extensão universitária. A Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP(FMRP-USP) passou a incentivar que diversos cursos nãoregulamentados fossem oficializados. Diversos empecilhos foram detectados, sendo necessário reavaliar o processo.Metodologia: Foram avaliados 106 cursos de extensão universitária realizados entre 2002 e 2008.Obteve-se dados referentes ao tipo de curso, Departamento responsável, regularidade e número de vagas oferecidas, comparando-se com a situação dos cursos no Sistema Apolo-USP. O trâmite dos processos foi avaliado através da diferença em dias entre o início e o final do processo. Todos os cursos que tiveram os certificados emitidos e anexados ao processo foram classificados como concluídos. Resultados: 1) O número de cursos regulamentados realizados pela FMRP-USP é baixo, sendo muito inferior à sua potencialidade; 2) A maioria dos cursos compreende cursos de curta duração (Difusão) e são reproduzidos em caráter anual; 3) A Comissão de Cultura e Extensão da FMRP-USP não dispõe de pessoal suficiente para gerenciamento dos cursos, dificultando ações de orientação e tramitação de processos.Conclusões: A infra-estrutura para o gerenciamento dos cursos de extensão da FMRP-USP precisa ser melhorada. Nitidamente, a demanda atual, que é pequena, não está sendo atendida na totalidade exigida com prejuízos sobre a qualidade. Esta situação pode comprometer de modo importante a pretensão de se ampliar o cadastro de novos cursos de extensão. Medidas urgentes de estruturação para o gerenciamento adequado destes cursos devem ser adotadas e os cursos anteriores já cadastrados e não concluídos devem ser reavaliados e finalizados.Background: University of São Paulo(USP) CoCEx-5072 resolution regulates university extension courses. The Medical School of Ribeirão Preto USP(MSRP-USP) has adhered and incentivates documentation of all courses conducted. Several problems were identified, being mandatory process reevaluation. Metodology: 106 courses conducted between 2002 and 2008 were evaluated. Data regarding course type, duration, regularity and number of attendees were recovered and compared with the official USPApolo web system. Duration of process was calculated through the difference between date of beggining and end of process. All courses were considered concluded when certification was emited. Results: 1)The number of courses conducted by MSRP-USP is low, much inferior to its potential; 2) The majority of courses comprehends short duration courses (Difusion) conducted on a yearly basis; 3)There were problems with personal for guiding and documenting the courses in the MSRP-USP. Conclusion: The extension courses management in the MSRP-USP should be improved. Even with the low number of courses, guidance and documentation is not properly undergone. This could jeopardize the policy of increasing the number of courses documented. Urgent measures should be implementeds for adequate management of the actual demand and increasing documentation

Intrapopulational genetic differentiation in Anopheles (N.) darlingi root, 1926 (Diptera: Culicidae) in the Amazon Region

Four natural Amazonian Anopheles darlingi populations were analyzed for 19 loci, 12 of which showed variation, i.e., 68.4% of polymorphic loci. The Ariquemes, Rondonia, population was the most variable, with a large number of alleles per locus (2.26 ± 0.27) and high polymorphism (P = 63.15). The highest values of observed and expected intralocus heterozygosity were observed in the Manaus, Amazonas, population (Ho = 0.432 ± 0.11; He = 0.375 ± 0.08), and the lowest in the Cachoeira Porteira, Para, population (Ho = 0.236 ± 0.09; He = 0.290 ± 0.11). Wright's F-statistic revealed disequilibrium caused by an excess of homozygotes, as shown by the F(is) > F(st) values (F(is) = 0.083 > 0.026) reflecting intrapopulational differentiation. The four populations studied were genetically similar, as indicated by distance and similarity values. Chromosomal variation of Amazon population also did not indicate geographical differentiation, and populations in the central region of the Amazon Basin showed high polymorphism in relation to the marginal populations, which were mainly monomorphic