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    Role of reactive oxygen species in anti-cancer treatment: Investigations in 2-methoxyestradiol chemotherapy and 5-aminolevulinic acid based photodynamic therapy combined with hyperthermia

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    The thesis deals with two different ROS-generating anti-cancer treatments: chemotherapy with the endogenous estrogen metabolite 2-methoxyestradiol and 5-aminolevulinic acid based photodynamic therapy. Both treatments were investigated with the rat DS-sarcoma model, which can be used in vitro and in vivo. It the first part, it could be shown that 2-methoxyestradiol induces apoptosis in DS-sarcoma cells. Translocation of the pro-apoptotic protein Bax to the mitochondria was identified as initial apoptotic event, followed by a decrease in mitochondrial transmembrane potential and the release of AIF out of the mitochondria. In addition, upregulation of FasL and TNFalpha by 2-ME, two death receptor ligands, was observed. Although, 2-ME administration resulted in activation of caspases, pan caspase inhibitor Z-VAD-FMK could not block 2-ME induced apoptotic cell death pointing to a caspase-independent mechanism. Furthermore, an increase in formation of reactive oxygen species was observed after 2-ME treatment. However, supplementation with different antioxidants could not decrease the toxic effect of 2-ME. This finding may indicate, that reactive oxygen species are not involved in apoptosis induction, rather they are a consequence of mitochondrial damage. In vitro and in vivo combination of 2-ME with another ROS-generating treatment resulted in a synergistic anti-tumour effect. In the second part of the thesis anti-tumour effects of 5-aminolevulinic acid based photodynamic therapy combined with simultaneous hyperthermia was investigated. Analysis of apoptosis associated nuclear changes clearly demonstrated the high efficiency of this treatment regime. Formation of reactive compounds (e.g. ROS, nitrogen monoxide, peroxynitrite) which is mainly responsible for toxicity of PDT, could be assessed in the shape of massive protein nitrosylation in tumours treated with PDT alone or the combined treatment. Detection of decreased amounts of heat shock proteins (HSP70 and HO-1) which protect tumour cells against damaging influences, lowered glutathione levels and reduced MMP-activity indicate an increase in degradation of proteins. This phenomenon may be caused by excessive generation of ROS. Taken together, the presented studies could demonstrate the high benefit of combining 2-ME resp. ALA-PDT with hyperthermia (or other ROS-generating therapies), which make them interesting candidates for future clinical applications.Die Dissertation befasst sich mit zwei unterschiedliche ROS-generierenden Therapien zur Krebsbekämpfung: zum einen mit der Chemotherapie des endogenen Estrogenmetaboliten 2-Methoxyestradiol, sowie der Photodynamischen Therapie, die auf der Gabe von 5-Aminolaevulinsäure basiert. Beide Behandlungsformen wurden mit Hilfe des DS-Sarkom Modells der Ratte untersucht, das sowohl in vitro als auch in vivo eingesetzt werden kann. Im ersten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, daß 2-ME Apoptose in DS-Sarkom Zellen induziert. Als initiales apoptotisches Ereignis wurde die Translokation des pro-apoptotischen Proteins Bax an das Mitochondrium nachgewiesen, gefolgt von einer Erniedrigung des mitochondrialen Transmembranpotentials und der Freisetzung von AIF aus dem Mitochondrium. Des weiteren wurde eine erhöhte Expression von FasL und TNFalpha, zwei ?death receptor? Liganden, nach 2-ME Gabe beobachtet. Obwohl nach 2-ME-Verabreichung eine Aktivierung von Caspasen gemessen wurde, konnte die Gabe des Pan-Caspase-Inhibitors Z-VAD-FMK den apoptotischen Zelltod nicht verhindern, was auf einen Caspase-unabhängigen Mechanismus schließen lässt. Außerdem wurde eine erhöhte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies nach 2-ME Administration nachgewiesen, durch die Stimulierung mit verschiedenen Antioxidantien konnte jedoch die toxische Wirkung von 2-ME nicht gemindert werden. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, daß reaktive Sauerstoffspezies nicht an der Apoptoseinduktion beteiligt sind, sondern als Folge der mitochondrialen Schädigung auftreten. Die Kombination von 2-ME mit einer weiteren ROS-erzeugenden Therapie zeigte sowohl in vitro also auch in vivo eine synergistische Steigerung der antitumoralen Wirkung. Im zweiten Teil wurde die Tumor-inhibierende Wirkung einer auf 5-Aminolaevulinsäure basierten Photodynamischen Therapie, welche mit Hyperthermie kombiniert wurde, untersucht. Dabei konnte durch Bestimmung von Apoptose-assoziierten Veränderungen des Zellkernes der hohe Wirkungsgrad dieser Behandlungsform gezeigt werden. Die Bildung von reaktiven Verbindungen (z.B. ROS, Stickstoffmonoxid, Peroxynitrit), die hauptsächlich für die PDT vermittelte Toxizität verantwortlich sind, konnten in Form von nitrosylierten Proteinen in Tumoren bestimmt werden, die mit PDT oder der Kombinationstherapie behandelt wurden. Der Nachweis eines verringerten Gehaltes an Hitzeschockproteinen (HSP70 und HO-1), die das Tumorgewebe vor schädigenden Einflüsssen schützen, sowie ein erniedrigter Glutathionspiegels und eine reduzierte MMP-Aktivität, deuten auf eine gesteigerte Inaktivierung und Degradation von Proteinen hin. Diese wird vermutlich durch die exzessive ROS-Bildung verursacht. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß beide Kombinationstherapien (2-ME + Hyperthermie und ALA-PDT + Hyperthermie) effektiv das Tumorwachstum gehemmt haben, was sie zu interessanten Kandidaten für eine zukünftige klinische Anwendung macht

    Using Participatory Focus Groups Of Graduate Students To Improve Academic Departments: A Case Example

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    The authors report on a participatory focus group evaluation of an academic department. The 20 participants, and the majority of the evaluators, were graduate students in that department. The authors report on their methods, their reflections, ethical issues they encountered and what they did about them, and how they used the results

    Des affects plein l’assiette. Migration, nourriture et agentivité chez Kim Thúy

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    AbstractThis article studies, from a feminist perspective, the intermingling of affects and feeding behaviour in the production of Kim Thúy, a Quebec writer of Vietnamese origin. Associated with trauma, survival, memory and gratitude in Ru, food becomes an empowering instrument for the narrator of Mãn, who experiences care and love in its various nuances through the act of cooking. The successive transformations of the food-culinary sensorium and habitus of Thúy’s narrators, who are also endowed with a certain agency, testify to a shift in the visceral reactions (both physical and social), as well as the taste syntax and its emotional resonance at the end of the migratory experience.RésuméCet article étudie, dans une perspective féministe, l’intrication des affects et du geste alimentaire dans la production de Kim Thúy, écrivaine québécoise d’origine vietnamienne. Associée au trauma, à la survivance, à la mémoire et à la gratitude dans Ru, la nourriture devient un instrument d’autonomisation pour la narratrice de Mãn, qui expérimente le care et l’amour sous ses différentes déclinaisons par l’entremise de l’acte de cuisiner. Les transformations successives du sensorium et de l’habitus alimentaire-culinaire des narratrices de Thúy, par ailleurs dotées d’une certaine agentivité, attestent d’une modification des réactions viscérales (qui sont à la fois physiques et sociales), ainsi que de la grammaire gustative et de ses résonnances émotionnelles au sortir de l’expérience migratoire

    La mélancolie comme structure infralangagière de l'oeuvre d'Amélie Nothomb

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    Dans ce mémoire, je défendrai l'idée que la mélancolie constitue une structure infralangagière qui organise l'oeuvre de l'écrivaine belge Amélie Nothomb. En entrevue, A. Nothomb affirme que ses récits autodiégétiques Métaphysique des tubes, Le Sabotage amoureux, Biographie de la faim, Ni d'Ève ni d'Adam et Stupeur et Tremblements racontent son existence singulière de fille de diplomate; c'est pourquoi je les considérerai comme des autobiographies. Dès son plus jeune âge, le sujet autobiographique nothombien est affecté par un alcoolisme infantile, des accès boulimiques et des symptômes d'anorexie mentale. La narratrice-personnage Amélie développe également un penchant pour les relations interpersonnelles asymétriques de type sadomasochiste. Or, il semblerait que ces addictions et comportements constituent des défenses maniaques, que Mélanie Klein et Jacques Hassoun nomment aussi équivalences symptomatiques de la mélancolie. Pour les psychanalystes Julia Kristeva, M. Klein, Karl Abraham, Nicolas Abraham et Maria Torok, la mélancolie constitue un mode de fonctionnement psychique fondé sur une incapacité à gérer la perte. Elle serait caractérisée par des épisodes dépressifs où le sujet présente une asymbolie et des affects de tristesse. Cette pathologie s'installerait dans les premiers temps de la vie, lorsque le nourrisson doit créer un symbole permanent représentant sa mère de façon à pouvoir la retrouver par le langage quand elle n'est pas toute proche. Si l'enfant échoue à accomplir l'activité de symbolisation, il enfermera en fantasme, dans une crypte intrapsychique, sa mère interne évanescente perçue comme hostile. Lorsque cette crypte se fissure à la suite de la perte d'un objet d'amour accessoire, le sujet mélancolique enfant ou adulte, désormais vulnérable aux attaques de l'objet encrypté, tentera de se guérir de son deuil impossible par des défenses maniaques, parmi lesquelles se trouvent le déni et les fantasmes de toute-puissance. Dans ses entretiens médiatiques, A. Nothomb déclare avoir été soulagée des divers troubles alimentaires qui l'affectaient depuis l'enfance lors de sa venue à l'écriture. Aussi affirmerai-je que le cycle autobiographique constitue un lieu d'hébergement pour les symptômes mélancoliques de l'auteure de chair, qui seraient en quelque sorte pris en charge par le discours littéraire. À la lumière de ces considérations, j'avancerai que l'écrivaine a développé, en début de vie, une économie psychique mélancolique qui travaille maintenant à organiser sa production littéraire. Puisque l'écriture nothombienne est proche du corps et des pulsions, il s'agira de montrer que la mélancolie, en tant que sous-structure sémiotique, fait irruption dans le symbolique, c'est-à-dire dans le texte littéraire selon la terminologie de J. Kristeva, par le biais de l'acte créateur. Afin de prouver mon intuition, je m'intéresserai en priorité au sujet autobiographique nothombien, alter ego de l'auteure, et aux symptômes qui l'affectent au fil de son évolution psychosexuelle. Le premier chapitre sera consacré aux trois premières années de vie d'Amélie. Les deux suivants traiteront de son enfance, puis de son adolescence jusqu'à son entrée dans l'âge adulte. Mon analyse, réalisée dans une perspective développementale, m'amènera à effectuer une lecture chronologique des textes qui tiendra compte des facteurs géographiques, biologiques et sociaux affectant l'état d'esprit de la protagoniste. Notons que j'évoquerai par ailleurs des théories issues d'horizons divers concernant notamment l'autobiographie (Jean-François Chiantaretto), l'identité genrée (Judith Butler), l'exil (René Kaës, Leon et Rebeca Grinberg) et la biopolitique (Michel Foucault). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Amélie Nothomb, Autobiographie, Mélancolie au féminin, Psychanalyse du symptôme, Troubles alimentaires, Sadomasochisme, Développement psychosexuel

    Introduction

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    Nous tenons à remercier Pascale Leclercq pour sa contribution à l’élaboration de ce volume. Le volume 26 publié en 2008 rassemble des travaux menés sur l’acquisition d’une deuxième langue au sein d’un projet de recherche de l’Institut Max Planck à Nimègue. Ce projet intitulé The Structure of Learner Varieties s’inscrit dans la filiation du programme ESF (sous l’égide de la Fondation Européenne de la Science) concernant l’acquisition de cinq langues cibles par 40 travailleurs immigrés de six l..

    Options and recommandations related to further development of an Espon Cartographic Language

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    In this 5th part of Espon Cartographic Language Final Report, our aim is to identify good practices, as well in the development of interactive cartographic environments such as atlases, as in innovative cartographic constructions. Our proposals target several levels:- The level of applications themselves: which functionalities have to be use, for what applications and what objectives?-The level of cartographic representations, meaning the possibilities to introduce elements of animation and interactivity in maps, depending on data and objectives: what innovations for which representation?To achieve such aims, we use two types of resources:- a collection of interactive atlases, considered as the most representative of the diversity in european statistical atlases, which we have analyzed and compared.- the collection of maps presented in Task 4, that we propose to enrich with functions of interaction and animation.The first part of Task 5 deals with recommendations, coming from a comparative analysis of european statistical atlases. These recommendations depend on the type of environment to be made (environment of visualization, analysis or exploration), and on the desired interactivity level.The second part deals with recommendations to create interactive and animated maps. They are illustrated by concrete proposals, in the form of summary datasheet.The final part deals with a comparison of computer tools that can be used to make innovative cartographic applications
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