Synthèse, caractérisation et évaluation in vitro et in vivo d'agents de contraste pour l'imagerie moléculaire du coeur lipidique de la plaque d'athérosclérose

L objectif de mon projet de thèse est de développer des agents de contraste pour l imagerie par résonnance magnétique ciblant le cœur lipidique dans la plaque d athérosclérose. Imager et quantifier le cœur lipidique est un enjeu clinique majeur pour la détermination de la vulnérabilité de la plaque et donc l évaluation des risques de rupture. La stratégie retenue consiste à mimer le comportement des lipoprotéines, en particulier l apolipoprotéine A1 et son mimétique le D-4F qui se lie aux lipides par l intermédiaire d un cluster d acides aminés aromatiques. La première partie de mon travail a consisté à valider cette stratégie en utilisant une structure micellaire couplée à de la tyrosine-O-méthylester comme plateforme d imagerie du cœur lipidique. Cette approche a été validée chez l animal dans un modèle de souris ApoE-/- sous régime hypercholestérolémique développant des plaques d athérome. Dans la seconde partie de mon travail, nous avons utilisé un contrastophore paramagnétique construit sur une plateforme polysaccharidique versatile et aisément modifiable chimiquement. Plusieurs ligands ont été greffés sur cette plateforme: la tyrosine-O-méthylester, la trityrosine et le L-4F, énantiomère du D-4F. Les interactions des lipoprotéines, HDL et LDL, avec ces dérivés ont été mesurées par résonance plasmonique de surface, puis les produits ont été injectés chez la souris ApoE-/-. In vitro, le L-4F a présenté les interactions les plus fortes avec les lipoprotéines. In vivo, la prise de contraste du cœur lipidique avec le produit substitué par le L-4F s est révélée équivalente à celle du produit substitué par la trityrosine. Nous avons donc démontré la possibilité de réaliser une imagerie moléculaire du cœur lipidique de la plaque d athérosclérose à l aide d agents de contraste capables de mimer les interactions entre les lipoprotéines et les lipides.Imaging and quantifying the lipid core is a key to evaluate the risk of rupture of the atherosclerotic plaque. My goal is to develop MR contrast agent that will target the lipid core inside the atherosclerotic plaque. Our hypothesis is to mimic apolipoprotein A1 and mimetic D-4F behavior with lipids. D-4F is a soluble alpha helix peptide that binds to lipids via a cluster of aromatic amino acids. We believe that using a single aromatic amino acid or a combination of aromatic amino acids on a MR platform will efficiently target the lipid core. First, we developed a micellar platform functionalized with tyrosin-O-methylester. This compound was successfully tested in an ApoE-/- mouse model under western diet that develops atherosclerotic plaque. Then, we generalized this approach with a polysaccharide based MR contrast agent. Tyrosine-O-methylester was coupled to this platform as well as trityrosine and L-4F peptide. These compounds were evaluated first by surface plasmon resonance (SPR) on immobilized lipoproteins and then in the ApoE-/- mouse model. In vivo results indicate an enhancement in the atherosclerotic plaque and in the lipid core that validates our hypothesis.PARIS13-BU Sciences (930792102) / SudocSudocFranceF

Bio-ingénierie de vaisseaux de petit calibre à base d'hydrogel

PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

Le fucoïdane: un polysaccharide sulfaté pour l'imagerie moléculaire de l'athérosclérose, la thrombose et l'inflammation vasculaire

L'objectif de mon projet de thèse est de développer des agents de contraste permettant l'imagerie moléculaire de l'athérosclérose, la thrombose et l'inflammation vasculaire pour répondre au besoin de la radiologie courante en matière de diagnostic et d'évaluation des traitements des pathologies cardiovasculaires. La cible moléculaire choisie est la P-sélectine, protéine exprimée lors de l'activation plaquettaire ou endothéliale lié à ces troubles cardiovasculaires. L'hypothèse de travail est qu'une famille de polysaccharides sulfatés naturels, peu coûteux, aux nombreuses propriétés biologiques, les fucoïdanes, déjà décrits comme interagissant avec la P-sélectine pourrait servir de plateforme de développement d'agents de contraste ciblant cette molécule. Après avoir démontré qu un fucoïdane de bas poids moléculaire était capable d'interagir fortement avec la P-sélectine, nous l'avons associé à un radiotraceur et à deux traceurs d'imagerie par résonnance magnétique. Nous avons ensuite évalué in vitro l'interaction de ces produits avec des plaquettes activées et/ou in vivo sur des modèles animaux d'activation plaquettaire ou endothéliale. Plusieurs produits de contraste ont été développés. L'un d'entre eux nous a permis de détecter in vivo en scintigraphie les zones d'activation plaquettaire dans des modèles animaux. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse et les perspectives qu'ils engendrent ont encouragé l'INSERM à déposer un brevet sur l'utilisation de fucoïdane comme ligand pour le diagnostic de pathologies mettant en jeu une activation plaquettaire ou endothéliale.The objective of my thesis project is to developcontrast agents for molecular imaging of atherosclerosis,thrombosis and vascular inflammation in response to the need ofcurrent radiology for the diagnosis and the assessmentof cardiovascular diseases therapeutics.The molecular target chosen is the P-selectin (also known as CD62P)protein expressed during platelet or endothelial activation bound tothese cardiovascular disorders.The working hypothesis is that a family of natural sulfated polysaccharides, inexpensive, with many biological properties, fucoidan, already described as interacting with the P-selectin couldserve as a platform for development of contrast agents targeting thismolecule.After demonstration that a low weight molecular fucoidan wasable to interact strongly with the P-selectin, we have associatedthis polysaccharide to a radiotracer and two contrast agents for magnetic resonance imaging. We then evaluated in vitro the interaction of theseagents with activated platelets and / or in vivo on animal modelsof platelet or endothelial activation.Several contrast agents have been developed. One of them enabled to detect in vivo areas of platelet or endothelial activation onanimal models.All the results obtained and the perspectives of these works have encouraged the INSERM to file a patent about the use of fucoidan as a ligand for the diagnosis of disorders involving platelet or endothelial activation.PARIS13-BU Sciences (930792102) / SudocSudocFranceF

miRNA Delivery by Nanosystems: State of the Art and Perspectives

International audienceMicroRNAs (miRNAs) are short (~21–23 nucleotides), non-coding endogenous RNA molecules that modulate gene expression at the post-transcriptional level via the endogenous RNA interference machinery of the cell. They have emerged as potential biopharmaceuticals candidates for the treatment of various diseases, including cancer, cardiovascular and metabolic diseases. However, in order to advance miRNAs therapeutics into clinical settings, their delivery remains a major challenge. Different types of vectors have been investigated to allow the delivery of miRNA in the diseased tissue. In particular, non-viral delivery systems have shown important advantages such as versatility, low cost, easy fabrication and low immunogenicity. Here, we present a general overview of the main types of non-viral vectors developed for miRNA delivery, with their advantages, limitations and future perspectives

Fabrication of high-Tc superconducting hot electron bolometers for terahertz mixer applications

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Characterization of dextran particle size: How frit-inlet asymmetrical flow field-flow fractionation (FI-AF4) coupled online with dynamic light scattering (DLS) leads to enhanced size distribution

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Fabrication of high-Tc superconducting hot electron bolometers for terahertz mixer applications

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High-Tc Superconducting Hot Electron Bolometers for Terahertz Mixer Applications

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