Factores pronósticos y heterogeneidad tumoral en cáncer colorrectal esporádico. Estudio mediante técnicas morfológicas, arrays y secuenciación masiva

[ES] El cáncer colorrectal (CCR) esporádico es la tercera neoplasia diagnosticada con mayor frecuencia en todo el mundo y la segunda causa de muerte relacionada con cáncer. La mayoría de muertes son causadas por la diseminación metastásica del tumor primario, principalmente al hígado. Estudios genéticos sugieren que el potencial metastásico radica en el propio tumor primario. Múltiples trabajos muestran que el pronóstico de la enfermedad es dependiente de ganancias y pérdidas de material genético, así como del estado mutacional de genes que participan en la vía EGFR (KRAS, NRAS, BRAF, NRAS y TP53, entre otros). También es bien sabido que las mutaciones activadoras en los genes KRAS y NRAS se asocian con una respuesta deficiente a las terapias anti-EGFR en pacientes con CCR metastásico. Además, se ha visto que aproximadamente la mitad de los pacientes con CCR con KRAS nativo no responden a estas terapias. La ausencia de respuesta al tratamiento podría deberse a que la decisión terapéutica se basa en el perfil mutacional del tumor primario, sin considerar la posibilidad de que coexistan pequeños subclones de células tumorales con mutaciones en RAS en otras muestras tumorales del paciente, ganglios linfáticos mestastásicos o en las diferentes muestras metastásicas presentes en el paciente. En base a estos antecedentes en esta tesis doctoral nos hemos planteado profundizar en el conocimiento de la heterogeneidad genética del CCR, con especial énfasis en las vías de evolución clonal presentes a nivel intra-tumoral asociadas al estado mutacional de los genes implicados en la vía de señalización EGFR, y su impacto en el comportamiento clínico y biológico de la enfermedad. Para ello, estudiamos la frecuencia y el impacto pronóstico de las mutaciones en los genes de la vía de señalización de EGFR mediante un panel customizado de amplicones para la identificación simultánea de mutaciones en los genes KRAS, NRAS (exones 2, 3 y 4), BRAF (exón 15) y TP53 (región codificante completa) utilizando técnicas de secuenciación masiva en una serie de 87 pacientes con CCR esporádico. Para el estudio de la heterogeneidad tumoral del CCR analizamos el perfil mutacional de los genes KRAS, NRAS, BRAF y PI3KCA mediante PCR específica de alelo en formato de microarrays de baja densidad en muestras pareadas de 26 tumores primarios, 16 ganglios metastásicos y 34 muestras de metástasis hepáticas procedentes de 26 pacientes con CCR metastásico no tratados (n = 76 muestras). Por último, para analizar el valor pronóstico de la expresión de las proteínas alteradas más frecuentemente en CCR estudiamos muestras correspondientes a 51 pacientes con CCR (25 tumores que desarrollaron metástasis hepáticas y 26 tumores no metastásicos, con una mediana de seguimiento de 103 meses) utilizando técnicas de IHQ. Además evaluamos la expresión y la regulación del gen EGFR empleando arrays de alta densidad (ARNm y miARNs). Para los estudios de del número de copias (CNV) del gen EGFR utilizamos arrays de SNPs de 500K y técnicas de FISH. Esta aproximación nos ha permitido profundizar en el conocimiento de la heterogeneidad genética del CCR. También identificamos marcadores genómicos que nos podrían ayudar a identificar en el momento del diagnóstico a pacientes con alta probabilidad de desarrollar metástasis

Universitarios y su comportamiento sexualmente responsable

Introducción: A pesar de las múltiples campañas realizadas por las instituciones de salud y otras instancias de la sociedad civil, no se ha logrado que la población activa sexualmente lo utilice como medida para prevenir Enfermedades de Transmisión Sexual (ETS) incluido el VIH/SIDA, la resistencia al uso del condón de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2000) se debe a creencias sociales y culturales. Objetivo: Determinar el comportamiento sexual y uso del condón por una población de universitarios. Métodos: Estudio cuantitativo, descriptivo, transversal con muestreo no probabilístico a conveniencia con 687 participantes. Se aplicó el instrumento información confidencial con 8 ítems Resultados: participaron 414 mujeres, el 270 hombres y 3 otros; el 24.7% contestó que usa condón siempre, 29.2% algunas veces y 46.1% contestó que nunca usa condón. Conclusiones: El comportamiento de los participantes muestra que la mayoría son sexualmente activos, sin embargo un alto porcentaje no utiliza condón

Role of organic cation transporter 3 (OCT3) in the response of hepatocellular carcinoma to tyrosine kinase inhibitors

Impaired function of organic cation transporter 1 (OCT1) in hepatocellular carcinoma (HCC) has been associated with unsatisfactory response to sorafenib. However, some patients lacking OCT1 at the plasma membrane (PM) of HCC cells still respond to sorafenib, suggesting that another transporter may contribute to take up this drug. The aim of this study was to investigate whether OCT3 could contribute to the uptake of sorafenib and other tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and whether OCT3 determination can predict HCC response to sorafenib. Cells overexpressing OCT3 were used to determine the ability of this carrier to transport sorafenib. Immunostaining of OCT3 was performed in HCC samples obtained in the TRANSFER study. Considering the intensity of staining and the number of OCT3-positive cells, tumors were classified as having absent, weak, moderate, or strong OCT3 expression and were also categorized according to the presence or absence of PM staining. Functional in vitro studies revealed that OCT3 is also able to mediate sorafenib uptake. Other TKIs, such as regorafenib, lenvatinib, and cabozantinib can also interact with this transporter. In silico studies suggested that the expression of OCT3 is better preserved in HCC than that of OCT1. In HCC samples, OCT3 was expressed at the PM of cancer cells, and its presence, detected in 26% of tumors, was associated with better outcomes in patients treated with sorafenib. In conclusion, analysis by immunohistochemistry of OCT3 in the PM of tumor cells may help to predict the response of HCC patients to sorafenib and potentially to other TKIs.Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud Carlos III Junta de Castilla y Leo

Incidencia de directores en la administración pedagógica de cinco Centros Educativos del distrito 07-01, municipio de San Ramón, departamento de Cuscatlán

A lo largo de la historia se muestra el reconocimiento de muchas personas que han jugado un papel importante en la educación, es decir que se han destacado por su liderazgo parte de ello lo representan los directores o lideres pedagógicos. Con el afán de administrar cada una de las instituciones que están al servicio de la formación y preparación académica; es decir la figura del director al frente de las instituciones educativas es indispensable partiendo que es el responsable de coordinar aspectos como la organización de todo el quehacer administrativo, académico y pedagógico. Por cuanto, la investigación presenta los elementos legales a los cuales deben someterse un docente que desee ostentar al cargo de director, siendo estas personas idóneas comprometidas con una visión que trascienda al sentir, pensar y actuar de la comunidad educativa. Esto se alcanza a través de una gestión responsable y efectiva. Throughout history, the recognition of many people who have played an important role in education is to say that some of their leadership has been highlighted by pedagogical directors or leaders. With the desire to manage each of the institutions that serve the training and academic preparation; that is to say the figure of the director at the head of the educational institutions is indispensable on the basis that it is responsible for coordinating aspects such as the organization of all administrative, academic and pedagogical work. So, the research presents the legal elements to which a teacher who wishes to hold the position of director must submit, being these suitable people committed to a vision that goes beyond feeling, thinking and acting the educational community. This is achieved through responsible and effective management

Prácticas y abandonos

Este artículo presenta uno de los aspectos trabajados en el Primer Informe de Avance del Proyecto de Investigación «No lo quiero tener más, lo vengo a devolver. Características de los circuitos burocráticos-administrativos en el proceso de las  adopciones tramitadas a través del Consejo Provincial del Menor en el período 1973 a 1983 bajo el régimen de la Ley 19.134». Su propósito es realizar una vinculación analítico-reflexiva entre las prácticas descriptas y registradas en loslegajos durante el período estudiado y la construcción de la ctegoría «abandono», siendo esta uno de los motivos principales para declarar el estado de adoptabilidad del menor. El acoplamiento de lo moral a lo material permite observar la trama por la que los circuitos burocráticos administrativos se advienen normalizantes y renovar las posibles razones que dan origen al título este Proyecto: «No lo quiero tener más, lo vengo a devolver[…]»

Spatio-temporal tumor heterogeneity in metastatic CRC tumors: a mutational-based approach

[EN] It is well known that activating mutations in the KRAS and NRAS genes are associated with poor response to anti-EGFR therapies in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Approximately half of the patients with wild-type (WT) KRAS colorectal carcinoma do not respond to these therapies. This could be because the treatment decision is determined by the mutational profile of the primary tumor, regardless of the presence of small tumor subclones harboring RAS mutations in lymph nodes or liver metastases. We analyzed the mutational profile of the KRAS, NRAS, BRAF and PI3KCA genes using low-density microarray technology in samples of 26 paired primary tumors, 16 lymph nodes and 34 liver metastases from 26 untreated mCRC patients (n=76 samples). The most frequent mutations found in primary tumors were KRAS (15%) and PI3KCA (15%), followed by NRAS (8%) and BRAF (4%). The distribution of the mutations in the 16 lymph node metastases analyzed was as follows: 4 (25%) in KRAS gene, 3 (19%) in NRAS gene and 1 mutation each in PI3KCA and BRAF genes (6%). As expected, the most prevalent mutation in liver metastasis was in the KRAS gene (35%), followed by PI3KCA (9%) and BRAF (6%). Of the 26 cases studied, 15 (58%) displayed an overall concordance in the mutation status detected in the lymph node metastases and liver metastases compared with primary tumor, suggesting no clonal evolution. In contrast, the mutation profiles differed in the primary tumor and lymph node/metastases samples of the remaining 11 patients (48%), suggesting a spatial and temporal clonal evolution. We confirm the presence of different mutational profiles among primary tumors, lymph node metastases and liver metastases. Our results suggest the need to perform mutational analysis in all available tumor samples of patients before deciding to commence anti-EGFR treatment

The Bacterial Mucosal Immunotherapy MV130 Protects Against SARS-CoV-2 Infection and Improves COVID-19 Vaccines Immunogenicity

COVID-19-specific vaccines are efficient prophylactic weapons against SARS-CoV-2 virus. However, boosting innate responses may represent an innovative way to immediately fight future emerging viral infections or boost vaccines. MV130 is a mucosal immunotherapy, based on a mixture of whole heat-inactivated bacteria, that has shown clinical efficacy against recurrent viral respiratory infections. Herein, we show that the prophylactic intranasal administration of this immunotherapy confers heterologous protection against SARS-CoV-2 infection in susceptible K18-hACE2 mice. Furthermore, in C57BL/6 mice, prophylactic administration of MV130 improves the immunogenicity of two different COVID-19 vaccine formulations targeting the SARS-CoV-2 spike (S) protein, inoculated either intramuscularly or intranasally. Independently of the vaccine candidate and vaccination route used, intranasal prophylaxis with MV130 boosted S-specific responses, including CD8+-T cell activation and the production of S-specific mucosal IgA antibodies. Therefore, the bacterial mucosal immunotherapy MV130 protects against SARS-CoV-2 infection and improves COVID-19 vaccines immunogenicity.CF was supported by AECC Foundation (INVES192DELF) and is currently funded by the Miguel Servet program (ID: CP20/00106) (ISCIII). IH-M receives the support of a fellowship from la Caixa Foundation (ID 100010434, fellowship code: LCF/BQ/IN17/11620074) and from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement no. 713673. AJ-C is a postgraduate fellow of the City Council of Madrid at the Residencia de Estudiantes (2020–2021). GD is supported by an European Molecular Biology Organization (EMBO) Long-term fellowship (ALTF 379-2019). This project has received funding from the European Union's Horizon 2020 research and innovation programme under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No. Project number 892965. OL and JA-C acknowledge Comunidad de Madrid (Tec4Bio-CM, S2018/NMT-4443, FEDER). Work in OL laboratory was funded by CNIO with the support of the projects Y2018/BIO4747 and P2018/NMT4443 from Comunidad de Madrid and co-funded by the European Social Fund and the European Regional Development Fund. The CNIO is supported by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Work at CNB and CISA is funded by the Spanish Health Ministry, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Fondo COVID-19 grant COV20/00151, and Fondo Supera COVID-19 (Crue Universidades-Banco Santander) (to JG-A). Work in the DS laboratory is funded by the CNIC; by the European Research Council (ERC-2016-Consolidator Grant 725091); by Agencia Estatal de Investigación (PID2019-108157RB); by Comunidad de Madrid (B2017/BMD-3733 Immunothercan-CM); by Fondo Solidario Juntos (Banco Santander); by a research agreement with Inmunotek S.L.; and by Fundació La Marató de TV3 (201723). The CNIC is supported by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), the MICINN, and the Pro CNIC Foundation.Peer reviewe

Las redes sociales como herramientas de comunicación, debate y evaluación del trabajo en equipo

En la asignatura OBLII, impartida en el primer curso del Grado en Química, se desarrolla un trabajo bibliográfico en equipo supervisado por un estudiante de postgrado o cursos superiores de la titulación (estudiante-tutor). Hasta el curso 2014/15, el seguimiento de este trabajo y la comunicación entre el equipo de trabajo, profesor y estudiante-tutor se ha realizado mediante reuniones y tutorías presenciales. En el presente curso, se ha empleado la red social Facebook como herramienta de comunicación entre las diferentes figuras implicadas en el citado trabajo colaborativo; y se han llevado a cabo una serie de tutorías no presenciales y debates a través de dicha plataforma. Para llevar a cabo las citadas actividades, se han creado dos tipos de grupos privados en Facebook: un grupo general para todos los estudiantes, estudiantes-tutores y profesores; y otro grupo por cada equipo de trabajo formado por cuatro estudiantes y su estudiante-tutor. Las actividades realizadas a través de esta plataforma han sido utilizadas por los estudiantes-tutores para evaluar la competencia “trabajo en equipo”, recogida en la guía de la asignatura. En el presente trabajo, se muestran los resultados obtenidos en los citados grupos de Facebook, así como la opinión de sus miembros sobre el proyecto

OBLII_2016

En la asignatura OBLII, impartida en el primer curso del Grado en Química, se desarrolla un trabajo bibliográfico en equipo supervisado por un estudiante de postgrado o cursos superiores de la titulación (estudiante-tutor). Hasta el curso 2014/15, el seguimiento de este trabajo y la comunicación entre el equipo de trabajo, profesor y estudiante-tutor se ha realizado mediante reuniones y tutorías presenciales. En el presente curso, se ha empleado la red social Facebook como herramienta de comunicación entre las diferentes figuras implicadas en el citado trabajo colaborativo; y se han llevado a cabo una serie de tutorías no presenciales y debates a través de dicha plataforma. Para llevar a cabo las citadas actividades, se han creado dos tipos de grupos privados en Facebook: un grupo general para todos los estudiantes, estudiantes-tutores y profesores; y otro grupo por cada equipo de trabajo formado por cuatro estudiantes y su estudiante-tutor. Las actividades realizadas a través de esta plataforma han sido utilizadas por los estudiantes-tutores para evaluar la competencia “trabajo en equipo”, recogida en la guía de la asignatura. En el presente trabajo, se muestran los resultados obtenidos en los citados grupos de Facebook, así como la opinión de sus miembros sobre el proyecto