Design and synthesis of inhibitors of ColH and LasB

Das Auftreten antibiotikaresistenter Krankheitserreger bedroht die öffentliche Gesundheit. Die Anti-Virulenz-Therapie ermöglicht die Bekämpfung von Resistenzen, indem sie den Selektionsdruck auf Bakterien verringert. In der Einleitung werden die jüngsten Entwicklungen in der Anti-Virulenz-Therapie und die Rolle von Proteasen in der Arzneimittelentwicklung beschrieben, sowie die drei Zielmoleküle und ihre kürzlich entwickelten Hemmstoffe. Im ersten Teil wird ein hochpotenter Inhibitor der α-Benzyl-N-Aryl-Mercaptoacetamid-Klasse von LasB aus Pseudomonas aeruginosa beschrieben. Modifikationen der Benzylgruppe und Ersatz des N-Arylrings durch Heterocyclen ergaben mehrere Trefferstrukturen. Diese Inhibitoren wurden in vitro und in vivo untersucht, um deren Erfolg in der Verringerung der Pathogenität der Bakterien zu bestätigen. Im zweiten Teil wird ein niedrigmikromolarer Fragment-Inhibitor von ColH aus Clostridium histolyticum durch Screening einer halogenangereicherten Fragmentbibliothek identifiziert. Ein neuartiger Bindungsmodus wird durch seine ko-kristalline Struktur rationalisiert. Weitere Synthesen verbesserten die hemmende Aktivität um das 2-Fache. Im letzten Teil wurden N-Arylmercaptopropionamid-Derivate als Inhibitoren verschiedener Metallo-beta-Lactamasen untersucht. Die Entdeckung eines hochselektiven Inhibitors zeigte eine starke synergistische Wirkung mit einem β-Lactam-Antibiotikum und eine In-vivo-Wirkung in einem Galleria-mellonella-Infektionsmodell.The rise of antimicrobial resistance presents a serious threat to the public health. Anti-virulence therapy offers an alternative route to combat resistance by reducing the selection pressure on bacteria. Introduction part describes the recent developments in anti-virulence therapy and the role of proteases in drug discovery. It also overviews the three targets of focus and reports on their recently developed inhibitors. In the first part, identification of a highly potent α-benzyl-N-aryl mercaptoacetamide class inhibitors of LasB from Pseudomonas aeruginosa is described. Further modifications of the benzyl group and replacement of the N-aryl ring with heterocycles yielded several hit structures. These inhibitors were evaluated in vitro and in vivo to validate the success of this class in reducing the pathogenicity of the bacteria. In the next part, a low-micromolar fragment inhibitor of ColH from Clostridium histolyticum is identified by screening of a halogen-enriched fragment library. A novel binding mode is rationalized by a co-crystal structure and further synthetic efforts led to a 2-fold improvement in the inhibitory activity. In the last part, a series of N-arylmercaptopropionamide derivatives was investigated as inhibitors of several Metallo-beta-lactamases. Discovery of a highly selective inhibitor demonstrated a strong synergistic effect with a β-lactam antibiotic and showed an in vivo effect in a Galleria mellonella infection model

Targeting Extracellular Bacterial Proteases for the Development of Novel Antivirulence Agents

As resistance to clinically available antibiotics persistently increases, applying new strategies to target pathogenic bacteria are paramount to design effective drugs. Bacterial proteases play vital roles in cell viability and stress response, contributing to the pathogenicity of the resistant bacteria. Targeting these extracellular enzymes by antivirulence therapy is a prominent strategy in combating multi-drug resistant bacteria. By preventing the colonization and infiltration of the host, this method can lower selection pressure and reduce resistance development significantly. Here, we review the role of bacterial proteases, the rise of antivirulence therapy and we report on the development of novel antivirulence agents targeting two key virulence factors: elastase B (LasB) from Pseudomonas aeruginosa and collagenase H (ColH) from Clostridium histolyticum

KRİYOJENİK ISIL İŞLEMİN Ti6Al4V ALAŞIMINLARINDA DİNAMİK TOKLUK ÜZERİNDEKİ ETKİSİNİN DENEYSEL ARAŞTIRILMASI

Ti6Al4V alaşımlarının mekanik ve mikroyapı özelliklerinin iyileştirilmesi konusunda çeşitli ısıl işlemler vardır. Bu ısıl işlemlerden biri de kriyojenik ısıl işlemdir. Kriyojenik işlem, malzemenin -196°C’ye kademeli soğutulup, bekletilerek ve sonrasında kademeli ısıtılarak uygulanan bir ısıl işlemdir. Son yıllarda gelişen teknoloji ile metallerin mikro yapısını ve mekanik özelliklerini iyileştirmek için tamamlayıcı bir proses olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada Ti6Al4V alaşımlarına farklı bekletme sürelerinde uygulanan kriyojenik ısıl işlemin dinamik tokluk ve mikroyapısal özellikler üzerindeki etkisi incelenmiştir. Kriyojenik ısıl işlemler 12, 24 ve 36 saat olacak şekilde yapılmıştır. Numunelerin oda sıcaklığında dinamik tokluk değerini gözlemleyebilmek için Charpy çentikli darbe testi yapılmıştır. Deneysel çalışmaların neticesinde Ti6Al4V alaşımına uygulanan kriyojenik ısıl işlemin tokluk değeri üzerinde olumlu etkisi olduğu gözlemlenmiş, 36 saat kriyojenik işlem uygulanan numunenin dinamik tokluğunun işlemsiz numuneye göre %28 arttığı ve en efektif bekletme süresi olduğu görülmüştür. Ayrıca kriyojenik işlemin etkilerini belirlemek için mikro yapı incelemeleri ve mikrosertlik testi yapılmıştır. Mikroyapı üzerinde ise süre koşuluna bağlı olarak β fazının α fazına dönüşmesiyle yapıdaki iç gerilmelerin azaldığı ve daha kararlı bir yapıya dönüştüğü gözlemlenmiştir. Kriyojenik ısıl işlemin sıcaklık ve süre kontrollü uygulanmasının malzemenin mekanik ve mikroyapısal özelliklerini olumlu yönde etkilediği gözlemlenmiştir

THE RELATIONSHIP BETWEEN GYNECOLOGIC CANCER AND REPRODUCTIVE HEALTH AWARENESS AND OBESITY IN WOMEN:A CROSS-SECTION STUDY

Purpose: This study was conducted to determine the effect of obesity awareness on gynecological cancer and reproductive health awareness in women. Materials and Methods: This study is a cross-sectıonal study. The sample of the study consisted of overweight and obese women. Data were collected using the introductory information form, obesity awareness scale, and gynecological cancers awareness scale via a Google form. Results: Obesity was found to have a statistically significant association with reproductive health, including the risk for pregnancy and baby, uterus, ovary and breast cancer, menstrual irregularity, age of first menstruation, polycystic ovary syndrome, cesarean section risk, preeclampsia, gestational diabetes, stillbirth risk, birth defects, the chance of conception, the success of fertility treatment, early menopause, osteoporosis, baby weight, and iron deficiency anemia. The total mean score Obesity Awareness Scale and Gynecologic Cancer Awareness Scale was significantly higher among those who believed in this association. A highly significant positive correlation was observed between total and sub-dimension mean scores of women's Obesity Awareness Scale and Gynecologic Awareness Scale. Conclusion: It has been determined that obesity awareness in women is related to reproductive health and gynecological cancer awareness

HOW COVID-19 CHANGED CONSUMER BEHAVIOR TRENDS IN TÜRKİYE?

ABSTRACT:COVID-19 has altered many aspects of daily life, notably impacting shopping methods. This study examines how these changes affect consumer behavior, focusing on norm sensitivity, risk perception, and digital advertising. The purpose of this research is to understand the role of norm sensitivity, risk perception, and digital advertising as mediators in the relationship between COVID-19 and changes in consumer behavior. Qualitative data is collected from online meetings with 41 participants aged between 19 and 52 and it is analyzed by using MAXQDA. The unique aspect of this study is its qualitative approach and having a relatively large sample size compared to typical qualitative studies. The findings indicate higher sensitivity towards online shopping during COVID-19, perceiving traditional face-to-face shopping as risky mostly due to virus transmission, increased trust in digital channels, the undeniable effects of digital advertisements on purchasing, and the importance of making research before shopping. Furthermore, the findings revealed that shopping methods shifted from traditional face-to-face to online shopping during COVID-19 even in the early times of the pandemic. Based on these findings, businesses should prioritize enhancing their online shopping experiences by improving website usability and security measures. They may also implement safety protocols in physical stores to alleviate consumer concerns. Leveraging targeted digital advertising strategies and investing in consumer research can help businesses adapt to evolving consumer preferences and behaviors. ÖZ:COVİD-19, günlük yaşamın birçok yönünü etkilemiş özellikle de alışveriş yöntemlerini değiştirmiştir. Bu çalışma, tüketici davranışı eğilimlerinin nasıl etkilediğini norm duyarlılığı, risk algısı ve dijital reklamları odağına alarak incelemektedir. Bu araştırmanın amacı, COVİD-19 ile tüketici davranışı eğilimlerindeki değişiklikler arasındaki ilişkide norm duyarlılığı, risk algısı ve dijital reklamların aracı rolünü anlamaktır. Bu bağlamda nitel veriler, 19 ile 52 yaş arasındaki 41 katılımcıdan çevrimiçi olarak toplanmış ve MAXQDA programı kullanılarak analiz edilmiştir. Bu çalışmanın özgün yanı konuyu nitel olarak ele alması ve nitel bir çalışmaya göre yüksek bir örneklem büyüklüğüne sahip olmasıdır. Bulgular, COVİD-19 döneminde çevrimiçi alışverişe karşı artan duyarlılık olduğunu, geleneksel yüz yüze alışverişi virüs bulaşma riski nedeniyle genellikle riskli olarak algılandığını, dijital kanallara artan güveni, dijital reklamların satın almaya olan tartışmasız etkilerini ve alışveriş öncesi araştırma yapmanın önemini göstermektedir. Ayrıca, bulgular, alışveriş yöntemlerinin COVİD-19’un erken dönemlerinde bile geleneksel yüz yüze alışverişten çevrimiçi alışverişe kaydığını ortaya koymuştur. Bu bulgulara dayanarak, işletmelerin çevrimiçi alışveriş deneyimlerini iyileştirerek web sitesi kullanılabilirliğini ve güvenlik önlemlerini artırmasının faydalı olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, tüketicilerin endişelerini hafifletmek için fiziksel mağazalarda güvenlik protokolleri uygulayabilir ve sürdürebilirler. Dijital reklam stratejilerini kullanmak ve tüketici araştırmasına yatırım yapmak, işletmelerin değişen tüketici tercihlerine ve davranışlarına uyum sağlamasına yardımcı olabilir

Substrate-Inspired Fragment Merging and Growing Affords Efficacious LasB Inhibitors

Extracellular virulence factors have emerged as attractive targets in the current antimicrobial resistance crisis. The Gram-negative pathogen Pseudomonas aeruginosa secretes the virulence factor elastase B (LasB), which plays an important role in the infection process. Here, we report a submicromolar, non-peptidic, fragment-like inhibitor of LasB discovered by careful visual inspection of structural data. Inspired by the natural LasB substrate, the original fragment was successfully merged and grown. The optimized inhibitor is accessible via simple chemistry and retained selectivity with a substantial improvement in activity, which can be rationalized by the crystal structure of LasB in complex with the inhibitor. We also demonstrate an improved in vivo efficacy of the optimized hit in Galleria mellonella larvae, highlighting the significance of this class of compounds as promising drug candidates

Mikroalgal ve anaerobik mikrobiyel kültürlerin kullanımı ile entegre besiyer madde giderimi, sera gazı mitigasyonu ve biyo-yakıt ve biyo-ürün eldesi

TÜBİTAK ÇAYDAG15.08.2015Mikro algal kültürlerin kullanımı ile önemli bir sera gazı olan CO2’in mitigasyonu çok yeni bir araştırma alanıdır. Mikro algal kültürler ile besiyer madde giderimi ve atık mikro algal biyokütleden biyogaz, hidrojen ve gübre eldesi çeşitli araştırmalara tek başına ya da birlikte konu olmuş uygulamalardır. Ancak, bu projenin konusunu oluşturan mikro algal ve anaerobik mikrobiyel kültürlerin entegre besiyer madde giderimi, sera gazı mitigasyonu ve biyo-yakıt ve biyo-ürün eldesi için birlikte kullanıldığı entegre bir biyoproses konfigürasyonun geliştirilmesi özgün bir yaklaşımdır. Bu inovatif konfigürasyon sadece atık su arıtımı ve CO2 mitigasyonu gibi önemli atık yönetimi sorunlarına bir katkıda bulunmakla kalmayacak, biyoyakıt (biyogaz ve biyohidrojen) ve biyoürün (gübre) eldesi de sağlayabilecektir. Bu projenin en önemli çıktısı hem evsel hem de endüstriyel atık suların atık CO2 kaynakları (örneğin endüstriyel baca gazları) ile birlikte arıtılabilmesini sağlayan özgün bir biyoteknolojik proses konfigürasyonunun geliştirilmesi olacaktır. Bu sürece paralel olarak sağlanacak olan biyoyakıt ve biyoürün eldesi, sadece atık valorizasyonuna değil, sürdürülebilir atık yönetimine de önemli bir örnek oluşturabilecektir. Atık sulardan azot ve fosforun %90-100 arasında değişen verimle giderimi, fotobiyoreaktörlerde sağlanan 0,16-0,26 g/L.gün CO2 tutma hızı, mikro algal biyokütleden elde edilen metan verimi (249 mL CH4/g TUKM), hidrojen verimi (2,47 mL H2/g TUKM) ve detayları bu raporda sunulan projemizin diğer sonuçları hipotezimizi destekler bir ilk adım niteliğindedir. Diğer bir deyişle, mikro algal ve anaerobik mikrobiyel kültürlerin entegre besiyer madde giderimi, sera gazı mitigasyonu ve biyo-yakıt ve biyo-ürün eldesinde birlikte kullanımı olasıdır. Bu üç farklı amaca aynı anda hizmet edecek olan bir inovatif biyoproses konfigürasyonunun optimizasyonu çalışmalarımızın bundan sonraki aşamasını oluşturacaktır.The mitigation of CO2 which is an important greenhouse gas by using microalgal cultures is a very new research area. Nutrient removal by microalgal cultures and anaerobic digestion of waste microalgal biomass and subsequent biogas, biohydrogen and fertilizer production were relatively investigated in the past. However, the research on these areas concentrated on only one or two of these tasks. Therefore, the integrated bioprocess configuration which is investigated in this project to provide integrated nutrient removal, greenhouse gas mitigation and bio-fuel and fertilizer production by using both microalgal and anaerobic microbial cultures is an innovative approach. This innovative configuration will not only contribute to nutrient removal from wastewaters and CO2 mitigation but also generate bio- fuels (biogas, biohydrogen) and bio-products (fertilizer). The impact of this project will be a cost-efficient biotechnological process configuration for the treatment of both domestic and industrial wastewaters as well as waste CO2 sources such as flue gas. Moreover, the parallel bio-fuel and bio-product generation will be a good example of waste valorization and sustainable waste management approach. Nitrogen and phosphorus removal from wastewaters with 90-100% efficiency, achievement of significant CO2 mitigation rates (0,16-0,26 g/L.day) in photobioreactors, methane production from microalgal biomass with a yield of 249 mL CH4/g VS, dark fermentative hydrogen production with a yield of 2.47 mL H2/g VS and other results of our project which are presented in this report not only support our initial hyphothesis but also constitute the first step toward its realization. In other words, an integrated approach enabling nutrient removal, greenhouse gas mitigation and bio-fuel and fertilizer production by using microalgal and anaerobic cultures is possible. Optimization of an inovative bioprocess configuration which will serve for all these three objectives will be the next phase of our research

The frequency of Duchenne muscular dystrophy/Becker muscular dystrophy and Pompe disease in children with isolated transaminase elevation: results from the observational VICTORIA study

IntroductionElevated transaminases and/or creatine phosphokinase can indicate underlying muscle disease. Therefore, this study aims to determine the frequency of Duchenne muscular dystrophy/Becker muscular dystrophy (DMD/BMD) in male children and Pompe disease (PD) in male and female children with isolated hypertransaminasemia.MethodsThis multi-center, prospective study enrolled patients aged 3–216 months with serum alanine transaminase (ALT) and/or aspartate transaminase (AST) levels >2× the upper limit of normal (ULN) for ≥3 months. Patients with a known history of liver or muscle disease or physical examination findings suggestive of liver disease were excluded. Patients were screened for creatinine phosphokinase (CPK) levels, and molecular genetic tests for DMD/BMD in male patients and enzyme analysis for PD in male and female patients with elevated CPK levels were performed. Genetic analyses confirmed PD. Demographic, clinical, and laboratory characteristics of the patients were analyzed.ResultsOverall, 589 patients [66.8% male, mean age of 63.4 months (standard deviation: 60.5)] were included. In total, 251 patients (188 male and 63 female) had CPK levels above the ULN. Of the patients assessed, 47% (85/182) of male patients were diagnosed with DMD/BMD and 1% (3/228) of male and female patients were diagnosed with PD. The median ALT, AST, and CPK levels were statistically significantly higher, and the questioned neurological symptoms and previously unnoticed examination findings were more common in DMD/BMD patients than those without DMD/BMD or PD (p < 0.001).DiscussionQuestioning neurological symptoms, conducting a complete physical examination, and testing for CPK levels in patients with isolated hypertransaminasemia will prevent costly and time-consuming investigations for liver diseases and will lead to the diagnosis of occult neuromuscular diseases. Trial RegistrationClinicaltrials.gov NCT04120168

ERKEĞİN GÖLGESİNDE KADIN, KADININ TUTSAKLIĞINDA ERKEK

Uluslar arası Bakalorya Programı bitirme tezi olarak hazırlanan bu çalışmada, Orhan Kemal’in “Eskici ve Oğulları” adlı eserinde Çukurova’da yaşayan bir ailedeki kadın-erkek ilişkileri, ailenin içinde bulunduğu çevre ile olan etkileşimleri göz önünde bulundurularak incelenmiştir. Giriş bölümünde, kadın-erkek olgusunun yapıtta nasıl yansıtıldığına ilişkin genel bir değerlendirme yapılmıştır. “Ailede Kadın-Erkek İlişkileri” bölümünde, karı-koca, ebeveyn ve kardeşler arasında yaşananlar, cinsiyetler göz önünde bulundurularak incelenmiştir. “Toplumda Kadın-Erkek İlişkileri” bölümünde kadın ve erkeğin toplumdaki yeri ile kişiler arasındaki ilişkilerin bu bağlamda şekillenmesi açıklanmıştır. “Sonuç” bölümünde, yapıtta kadın ve erkeğin aile ve toplum içindeki rolünün yapıttaki figürler aracılığı ile genel olarak nasıl yansıtıldığı açıklanmış, kadın ve erkeğin konumları arasındaki benzerlik ve farklılıklar ortaya konarak genel bir değerlendirme yapılmıştır. Bu çalışma sonunda, modernleşme sürecine giren Türk toplumunda gelenek ve dine bağlı yaşayan yoksul insanların beklentileri, çatışmaları, mutsuzlukları üzerinde cinsel kimliğin etkisi görülmüştür. Toplumda ve ailede, bireyin önem ve konumunu bu kimlik belirlemektedir

Termal endoperoksit dekompozisyonundakı üretim hızının kimyasal modülasyonu & hiperfosforile olmuş tau proteinlerini algılayabilen özgün floresan duyaçları

Cataloged from PDF version of article.Includes bibliographical references (leaves 43-47).Thesis (M.S.): Bilkent University, Department of Chemistry, İhsan Doğramacı Bilkent University, 2016.Chemical control over singlet oxygen generation is an open to improvement because of the importance of this reactive species in biological systems. In the first project, we aimed to synthesize a silylated 1,4-dimethylnaphthalene endoperoxide derivative which is expected to release singlet oxygen on thermolysis at a relatively slow rate at room temperature. Upon the deprotection of the silyl units with fluorine ions, it is expected it to release singlet oxygen at a much higher rate, giving rise to a control over the release of the product. The absorption and the fluorescence measurement with a trap molecule which consumes the generated singlet oxygen reveals promising results for the future work for the control of singlet oxygen generation rates. In the second part of this thesis, we focused on the synthesis of a novel fluorescent sensor of a BODIPY derivative which is capable of sensing Zinc cations. The zinc complex is also expected to have a further usage for the sensing of hyperphosphorylated tau proteins, which are commonly produced in the brains of people with Alzheimer’s disease. With this, it has a potential usage in the field of early detection of Alzheimer’s disease.by Cansu Kaya.M.S