Sustained Gq-Protein Signaling Disrupts Striatal Circuits via JNK

International audienceThe dorsal striatum is a major input structure of the basal ganglia and plays a key role in the control of vital processes such as motor behavior, cognition, and motivation. The functionality of striatal neurons is tightly controlled by various metabotropic receptors. Whereas the G s /G i-protein-dependent tuning of striatal neurons is fairly well known, the precise impact and underlying mechanism of G q-protein-dependent signals remain poorly understood. Here, using different experimental approaches, especially designer receptor exclusively activated by designer drug (DREADD) chemogenetic technology, we found that sustained activation of G q-protein signaling impairs the functionality of striatal neurons and we unveil the precise molecular mechanism underlying this process: a phospholipase C/Ca 2ϩ /proline-rich tyrosine kinase 2/cJun N-terminal kinase pathway. Moreover, engagement of this intracellular signaling route was functionally active in the mouse dorsal striatum in vivo, as proven by the disruption of neuronal integrity and behavioral tasks. To analyze this effect anatomically, we manipulated G q-protein-dependent signaling selectively in neurons belonging to the direct or indirect striatal pathway. Acute G q-protein activation in direct-pathway or indirect-pathway neurons produced an enhancement or a decrease, respectively , of activity-dependent parameters. In contrast, sustained G q-protein activation impaired the functionality of direct-pathway and indirect-pathway neurons and disrupted the behavioral performance and electroencephalography-related activity tasks controlled by either anatomical framework. Collectively, these findings define the molecular mechanism and functional relevance of G q-protein-driven signals in striatal circuits under normal and overactivated states

Gene Expression Profiling of Two Distinct Neuronal Populations in the Rodent Spinal Cord

BACKGROUND: In the field of neuroscience microarray gene expression profiles on anatomically defined brain structures are being used increasingly to study both normal brain functions as well as pathological states. Fluorescent tracing techniques in brain tissue that identifies distinct neuronal populations can in combination with global gene expression profiling potentially increase the resolution and specificity of such studies to shed new light on neuronal functions at the cellular level. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We examine the microarray gene expression profiles of two distinct neuronal populations in the spinal cord of the neonatal rat, the principal motor neurons and specific interneurons involved in motor control. The gene expression profiles of the respective cell populations were obtained from amplified mRNA originating from 50-250 fluorescently identified and laser microdissected cells. In the data analysis we combine a new microarray normalization procedure with a conglomerate measure of significant differential gene expression. Using our methodology we find 32 genes to be more expressed in the interneurons compared to the motor neurons that all except one have not previously been associated with this neuronal population. As a validation of our method we find 17 genes to be more expressed in the motor neurons than in the interneurons and of these only one had not previously been described in this population. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: We provide an optimized experimental protocol that allows isolation of gene transcripts from fluorescent retrogradely labeled cell populations in fresh tissue, which can be used to generate amplified aRNA for microarray hybridization from as few as 50 laser microdissected cells. Using this optimized experimental protocol in combination with our microarray analysis methodology we find 49 differentially expressed genes between the motor neurons and the interneurons that reflect the functional differences between these two cell populations in generating and transmitting the motor output in the rodent spinal cord

Demographic, clinical and antibody characteristics of patients with digital ulcers in systemic sclerosis: data from the DUO Registry

OBJECTIVES: The Digital Ulcers Outcome (DUO) Registry was designed to describe the clinical and antibody characteristics, disease course and outcomes of patients with digital ulcers associated with systemic sclerosis (SSc). METHODS: The DUO Registry is a European, prospective, multicentre, observational, registry of SSc patients with ongoing digital ulcer disease, irrespective of treatment regimen. Data collected included demographics, SSc duration, SSc subset, internal organ manifestations, autoantibodies, previous and ongoing interventions and complications related to digital ulcers. RESULTS: Up to 19 November 2010 a total of 2439 patients had enrolled into the registry. Most were classified as either limited cutaneous SSc (lcSSc; 52.2%) or diffuse cutaneous SSc (dcSSc; 36.9%). Digital ulcers developed earlier in patients with dcSSc compared with lcSSc. Almost all patients (95.7%) tested positive for antinuclear antibodies, 45.2% for anti-scleroderma-70 and 43.6% for anticentromere antibodies (ACA). The first digital ulcer in the anti-scleroderma-70-positive patient cohort occurred approximately 5 years earlier than the ACA-positive patient group. CONCLUSIONS: This study provides data from a large cohort of SSc patients with a history of digital ulcers. The early occurrence and high frequency of digital ulcer complications are especially seen in patients with dcSSc and/or anti-scleroderma-70 antibodies

ULTRASONOGRAPHIC FEATURES OF THE HANDS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS REFLECT VISCERAL MANIFESTATIONS OF THE DISEASE

International audienceAnnual European Congress of Rheumatology (EULAR

ULNAR ARTERY OCCLUSION EVALUATED BY POWER DOPPLER ULTRASONOGRAPHY IS ASSOCIATED WITH ACRO-OSTEOLYSIS IN SYSTEMIC SCLEROSIS

International audienceAnnual European Congress of Rheumatology (EULAR

Impact de l’utilisation de l’algorithme DETECT au cours de la sclérodermie systémique : étude transversale sur 117 patients comparant les pratiques actuelles d’un centre de compétence français à celles bientôt recommandées par ce nouvel outil de dépistage

National audienceIntroduction L’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire constitue l’une des premières causes de décès au cours de la sclérodermie systémique. Le pronostic dépend de la précocité du diagnostic et de l’introduction rapide du traitement ciblé. En 2013, l’algorithme DETECT a été élaboré en vue d’un dépistage plus précoce de l’hypertension artérielle pulmonaire. Le but de notre étude est d’évaluer l’impact de l’utilisation de l’algorithme DETECT en comparant les pratiques actuelles d’un centre de compétence français à celles recommandées par ce nouvel outil de dépistage. Patients et méthodes Il s’agit d’une étude transversale monocentrique. Les patients sclérodermiques ayant bénéficié d’un bilan viscéral au cours de l’année 2014–2015, contenant les données nécessaires au calcul du score DETECT, ont été inclus. Conformément aux pratiques habituelles du service, l’ensemble des patients avait bénéficié d’une échographie cardiaque transthoracique et l’indication du cathétérisme cardiaque droit était posée au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire. En parallèle, l’algorithme DETECT était calculé avec une première étape posant ou non l’indication théorique de l’échographie cardiaque transthoracique, puis une seconde décidant de l’indication théorique d’un cathétérisme droit. Les résultats des deux étapes de l’algorithme étaient inconnus des médecins participant à la prise en charge des patients ou à la réunion de concertation pluridisciplinaire. À la fin de la période d’inclusion, les décisions proposées par l’algorithme étaient comparées à celles issues de la réunion de concertation pluridisciplinaire. Résultats Cent dix-sept patients ont été inclus dans l’étude. Quatre-vingt-onze pour cent (n = 106) répondaient aux critères ACR 2013. Si l’algorithme DETECT était appliqué à l’ensemble de la population, l’indication de l’échographie cardiaque transthoracique était retenue chez 80 % d’entre eux (n = 94). Parmi les 94 patients sélectionnés à la première étape, il était retenu l’indication d’un cathétérisme droit chez 70 d’entre eux, soit 60 % de la population initiale. Au cours du suivi annuel, l’indication du cathétérisme droit avait été retenue par la réunion de concertation pluridisciplinaire chez 15 des 117 patients. Le diagnostic d’hypertension artérielle pulmonaire avait été retenu chez 9 d’entre eux, dont 7 avec une hypertension artérielle pulmonaire précapillaire. Si l’algorithme DETECT n’était appliqué qu’aux patients répondant aux critères initialement proposés pour la mise au point de l’algorithme (patients avec DLCO inférieure à 60 % de la valeur prédite, et symptômes – autres que phénomène de Raynaud – évoluant depuis plus de 3 ans), 42 patients étaient alors éligibles (36 % de la population totale). Les épreuves fonctionnelles respiratoires retrouvaient une DLCO moyenne à 46 % de la valeur prédite. L’indication de l’échographie cardiaque transthoracique était retenue chez 36 patients (31 % de la population totale). Parmi les 36 patients sélectionnés à la première étape, l’algorithme retenait l’indication d’un cathétérisme droit chez 31 d’entre eux (26 % de la population totale). Au cours du suivi annuel, l’indication avait été retenue par la réunion de concertation pluridisciplinaire chez 13 des 42 patients. Le diagnostic d’hypertension artérielle pulmonaire avait été posé chez 9 d’entre eux, dont 7 avec une hypertension artérielle pulmonaire précapillaire. Discussion L’application de l’algorithme DETECT à la cohorte d’un centre de compétence français confirme son efficacité en termes de dépistage de l’hypertension artérielle pulmonaire dans la population suivie pour une sclérodermie systémique car elle permet de retenir la réalisation d’un cathétérisme droit diagnostique chez tous les patients pour lesquels l’indication avait été portée en réunion de concertation pluridisciplinaire. Ces résultats sont confortés par ceux récemment publiés par une équipe tchèque. D’après nos résultats, il semble que l’application de l’algorithme à une population plus restreinte (selon les critères de l’étude DETECT) fasse aussi bien que l’application de l’algorithme à tous les patients sclérodermiques (indifféremment de la DLCO ou de l’ancienneté des symptômes). Il reste maintenant à déterminer quel suivi et quel dépistage proposer aux patients ayant une DLCO de plus de 60 %. Enfin, il restera à déterminer si l’algorithme permettra un dépistage plus précoce de l’hypertension artérielle pulmonaire chez les patients sclérodermiques, et donc d’améliorer à terme la survie. Conclusion Jusqu’en 2016, les patients suivis pour sclérodermie systémique bénéficiaient d’un dépistage de l’hypertension artérielle pulmonaire selon les recommandations internationales. L’application du nouvel algorithme DETECT aux patients sclérodermiques (avec une DLCO de plus de 60 % et les premiers symptômes autres que phénomène de Raynaud de plus de 3 ans) permettrait de limiter le nombre d’ échographies cardiaques transthoraciques (moins 70 % environ) et augmenterait le nombre de cathétérismes cardiaques droits (par un facteur 3 environ). Il permettrait donc un dépistage au moins aussi efficace que celui réalisé jusqu’à présent, avec cependant un coût probablement plus élevé et un caractère plus invasi

Dépistage de l’hypertension artérielle pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique : comparaison de l’algorithme DETECT à une discussion pluridisciplinaire en centre de compétence [Screening for pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis: Comparison of DETECT algorithm to decisions of a multidisciplinary team, in a competence centre]

National audienceINTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe complication of systemic sclerosis and detecting PAH efficiently remains challenging. The DETECT study has offered in 2013 a composite screening tool for PAH. The objective of our study was to compare the indication of right heart catheterisation (RHC) as suggested by the DETECT algorithm with the decisions of a multidisciplinary team. METHODS: This prospective monocentric non-interventional study consecutively included systemic sclerosis patients when data required to apply DETECT algorithm were available. We evaluate the number of RHC as requested by this algorithm and confronted it with the indications of RHC suggested by a multidisciplinary group blinded for the result of DETECT algorithm. RESULTS: In total, 117 systemic sclerosis patients were included. When DETECT algorithm was applied to all patients, RHC was suggested by this algorithm for 70 patients, whereas only 15 indications were required by the multidisciplinary group; among those patients only 7 had PAH. When DETECT algorithm was applied only to the 42 patients with DLCO<60% and disease duration of more than 3 years, RHC was suggested for 31 patients whereas only 13 were indicated by the multidisciplinary group; among those patients only 7 had PAH. CONCLUSION: The DETECT algorithm is able to efficiently detect all PAH patients finally diagnosed by our multidisciplinary team. However, it increases by 3 the number of RHC that should be performed