New 8-nitroquinolinone derivative displaying submicromolar in vitro activities against both Trypanosoma brucei and cruzi

International audienceAn antikinetoplastid pharmacomodulation study was conducted at position 6 of the 8-nitroquinolin-2(1H)-one pharmacophore. Fifteen new derivatives were synthesized and evaluated in vitro against L. infantum, T. brucei brucei, and T. cruzi, in parallel with a cytotoxicity assay on the human HepG2 cell line. A potent and selective 6-bromo-substituted antitrypanosomal derivative 12 was revealed, presenting EC50 values of 12 and 500 nM on T. b. brucei trypomastigotes and T. cruzi amastigotes respectively, in comparison with four reference drugs (30 nM ≤ EC50 ≤ 13 μM). Moreover, compound 12 was not genotoxic in the comet assay and showed high in vitro microsomal stability (half life >40 min) as well as favorable pharmacokinetic behavior in the mouse after oral administration. Finally, molecule 12 (E° = −0.37 V/NHE) was shown to be bioactivated by type 1 nitroreductases, in both Leishmania and Trypanosoma, and appears to be a good candidate to search for novel antitrypanosomal lead compounds

First determination of the incidence of the unique TOR1A gene mutation, c.907delGAG, in a Mediterranean population.

The c.907delGAG mutation in the TOR1A gene (also named DYT1) is the most common cause of early-onset primary dystonia. The mutation frequency and prevalence have so far been only estimated from rare clinical epidemiological reports in some populations. The purpose of this study was to investigate the incidence at birth of the c.907delGAG mutation in a French-representative mixed population of newborn from South-Eastern France. We applied an automated high-throughput genotyping method to dried blood spot samples from 12,000 newborns registered in H?ult between 2004 and 2005. Only one allele was found to carry the mutation, which allows to determine its incidence at birth as 1/12,000 per year in this area. (c) 2007 Movement Disorder Society

Prévention du carcinome rénal : l’approche nutrigénétique

La fréquence du cancer du rein (RCC), 3 % des cancers humains, augmente dans les pays industrialisés, laissant supposer l’intervention de facteurs toxiques (xénobiotiques et/ou alimentation, trichloréthylène, tabagisme et obésité). Le RCC survient le plus souvent sous forme sporadique mais est également retrouvé dans un contexte familial : la maladie de von Hippel-Lindau (VHL). L’existence, d’une part, d’une grande hétérogénéité intra- et inter-familiale dans le contexte du VHL et, d’autre part, la susceptibilité variable à des carcinogènes chimiques dans les formes sporadiques, laisse supposer, en outre, la participation de gènes modificateurs conditionnels. Afin d’identifier des sous-groupes d’individus particulièrement exposés ou, au contraire, protégés du fait de certains génotypes, nous avons collecté une série de 460 tumeurs et de patients appartenant à 79 familles VHL et développé un outil informatique, l’« universal mutation database » (UMD) pour les mutations du gène VHL, permettant de rechercher des corrélations. Les mutations du gène VHL à l’origine à la fois des RCC sporadiques et de la maladie de VHL sont de nature différente : 1) dans les tumeurs sporadiques, 83 % des mutations du gène VHL sont des mutations aboutissant à un décalage du cadre de lecture (délétion, insertion, non-sens = « frameshift »). Les 17 % restant comprennent des transversions (3/4) et des transitions (1/4). Cette proportion élevée de transversions suggère fortement l’implication de substances carcinogènes (fumée de tabac) dont l’impact est largement conditionné par la variabilité génétique de l’activité des enzymes de biotransformation ; 2) pour les formes familiales, les mutations de type faux sens prédominent dans 65 % des cas. Cette différence permet de définir un facteur pronostique de développer un RCC pour les patients VHL en fonction de la nature de la mutation germinale dont ils sont porteurs. Afin de repérer les génotypes conférant un risque élevé en présence de substances potentiellement carcinogènes, nous avons établi le génotype des patients pour 8 gènes (une cinquantaine de génotypes) impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques. Cette étude fait apparaître une relation significative entre le développement d’un RCC et des combinaisons d’allèles comprenant : CYPIA1 ("variant"), NAT2 et NAT1 (acétyleurs lents) et GSTM1 (allèle nul). D’éventuelles associations entre les génotypes "à risque" et le profil des mutations somatiques observées chez les patients, mais aussi à différents stades tumoraux, pourraient aider à 1) préciser la nature de certains profils de mutagenèse en relation avec l’activité ou la déficience de telle ou telle enzyme du métabolisme des xénobiotiques et sous l’effet de tel ou tel carcinogène ; 2) montrer que, dans le contexte du VHL, certaines combinaisons d’allèles de ces différents gènes confèrent un risque particulier de développer certains types de tumeur. Ainsi, suivre "à la trace" des substances potentiellement carcinogènes, à la fois par l’empreinte laissée au niveau de l’ADN, ainsi qu’à travers les allèles conditionnellement délétères de gènes participant à leur détoxication, devrait permettre une meilleur prévention grâce à une alimentation personnalisée pour les individus présentant ces génotypes

Is the early-onset torsion dystonia (EOTD) linked to TOR1A gene as frequent as expected in France?

International audienceEarly onset torsion dystonia are rare movement disorders. Molecular defect is known for only a subgroup, consisting of a unique and recurrent mutation in the TOR1A gene. We undertook a nationwide census of French TOR1A-mutation carriers and the assessment of clinical associated signs. Overall, 53 index cases and 104 relatives were studied and haplotypes linked to the mutation constructed. The previously reported Ashkenazi-Jewish haplotype was found in 11 families with the remainder carrying distinct haplotypes suggesting independent mutation events. This study demonstrates the scarcity of this disease in France with estimated disease frequency of 0.13:100,000 and mutation frequency of 0.17:100,000