Langzeiteffektivität der Therapie mit Lamivudin bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion – Prädiktion des Langzeitansprechens und Spektrum der Resistenzentwicklung

Lamivudin war der erste Inhibitor der Hepatitis-B-Virus(HBV)-Polymerase, der für die Therapie der chronischen HBV-Infektion in Deutschland zugelassen wurde und seitdem zu einer signifikanten Senkung der HBV-assoziierten Letalität beigetragen hat. Aufgrund des hohen Resistenzrisikos unter Lamivudin wird der Einsatz der Substanz jedoch in den aktuellen HBV-Leitlinien nicht mehr empfohlen. Stattdessen sollen hochpotente Nukleos(t)id-Analoga wie Entecavir oder Tenofovir angewendet werden, die jedoch gerade in den ärmeren Endemiegebieten nur selten verfügbar sind. Zudem gibt es auch in den westlichen Industrieländern Patienten, die seit Jahren resistenzfrei mit Lamivudin behandelt wurden. Ob diese von einer prophylaktischen Therapieumstellung profitieren, ist bislang unklar. Ziel dieser Studie war es, die Langzeiteffektivität der Lamivudin-Therapie sowie die Häufigkeit und die prädiktiven Faktoren der Lamivudin-Resistenz zu ermitteln. In einer retrospektiven Untersuchung wurden hierzu die Verläufe von 147 HBeAg-positiven und 80 HBeAg-negativen Patienten aus 3 hepatologischen Zentren in Deutschland analysiert. Zur Sicherung der Lamivudin-Resistenz erfolgte eine genetische Resistenztestung. Zusätzlich wurde der klinische Nutzen einer hoch-sensitiven Real-Time-PCR zur Bestimmung der HBV-DNA evaluiert. Im Langzeitverlauf zeigte sich bei einer bestimmten Subgruppe von Patienten ein gutes virologisches, serologisches und biochemisches Ansprechen. Die vorliegende Studie bestätigte jedoch auch das hohe Resistenzrisiko unter einer Langzeittherapie mit Lamivudin, welches nach 7 Jahren 55% erreichte. Maßgeblicher prädiktiver Faktor für eine spätere Resistenzentwicklung war das virologische Ansprechen im Therapieverlauf. Entgegen den Ergebnissen früherer Studien stellte die Höhe der HBV-DNA zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keinen prädiktiven Faktor der Resistenzentwicklung dar, sondern beeinflusste die Wahrscheinlichkeit des virologischen Ansprechens. Der Einsatz hoch-sensitiver Verfahren zur Bestimmung der HBV-DNA zur Therapiekontrolle oder Prädiktion der Lamivudin-Resistenz ist unseren Beobachtungen nach nicht erforderlich. Bei HBeAg-positiven Patienten hatte zudem ein HBeAg-Verlust einen günstigen Einfluss auf die Resistenzwahrscheinlichkeit. Auffällig war außerdem, dass HBeAg-positive Patienten nach einem virologischen Ansprechen nur noch ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwiesen, während bei HBeAg-negativen Patienten trotz eines virologischen Ansprechens im gesamten Therapiezeitraum neue Fälle von Lamivudin-Resistenz beobachtet wurden. Auch durch die Kombination verschiedener Merkmale, die die Resistenzwahrscheinlichkeit nachweislich beeinflussten, konnte letztlich keine Subgruppe identifiziert werden, die im Verlauf resistenzfrei blieb oder nur ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwies. Zusätzlich wurden diverse weitere Wirts-, virale und therapieassoziierte Charakteristika untersucht, die jedoch keinen prädiktiven Wert in Hinblick auf eine Resistenzentwicklung aufwiesen. Insbesondere natürlich vorkommende HBV-Mutationen, die mit einer Lamivudin-Resistenz assoziiert sind, wurden bei 9% der unvorbehandelten Patienten nachgewiesen, ohne dass dieser Befund einen signifikanten Einfluss auf das virologische Ansprechen oder die Resistenzwahrscheinlichkeit zeigte. Zusammenfassend ist festzustellen, dass wir in unserer Studie Parameter definieren konnten, die mit einem Langzeitansprechen assoziiert sind und damit die Grundlage einer individualisierten Therapie darstellen könnten. Die Ergebnisse sind vor allem für Länder mit eingeschränkten Therapiemöglichkeiten von Relevanz. Sofern höher potentere Nukleos(t)idanaloga zur Verfügung stehen, sollte in Anbetracht des hohen Resistenzrisikos allerdings von einer Therapie mit Lamivudin abgesehen werden. Liegt bereits eine langjährige Lamivudin-Therapie ohne Zeichen einer Resistenzentwicklung vor, so erscheint die Fortsetzung jedoch gerechtfertigt. Dennoch sind regelmäßige Kontrollen erforderlich, da Lamivudin-Resistenzen auch nach mehr als 10 Jahren auftreten können

Hepatitis-B-Virus-Infektionen und impfinduzierte Immunität: die Rolle von soziodemografischen Determinanten

Hintergrund und Ziel: Trotz niedriger Prävalenz der Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion in Deutschland ist es wichtig, vulnerable Gruppen und Ansatzpunkte für die Prävention zu identifizieren. In ersten Analysen der „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS1, 2008–2011) waren HBV-Infektion und -Impfung mit sozidemografischen Determinanten assoziiert. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse im Detail untersucht. Material und Methoden: In DEGS1 lag für 7046 Teilnehmende (Alter: 18–79 Jahre) eine HBV-Serologie vor. Die stattgehabte HBV-Infektion war durch Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen (Anti-HBc) definiert, die impfinduzierte Immunität durch alleinigen Nachweis von Antikörpern gegen das Hepatitis-B-Surface-Antigen (Anti-HBs). Seroprävalenzen von HBV-Infektions- und -Impfstatus wurden geschlechtsstratifiziert geschätzt und Assoziationen mit Alter, Gemeindegröße, Einkommen, formaler Bildung, Krankenversicherung und Migrationsgeneration in logistischen Regressionen analysiert. Ergebnisse: Die HBV-Infektion war bei Männern und Frauen unabhängig mit den Altersgruppen 34–64 und ≥ 65 Jahre, erster Migrationsgeneration und Leben in größeren Gemeinden assoziiert, zudem bei Männern mit niedrigem Einkommen und bei Frauen mit niedriger Bildung. Die impfinduzierte Immunität war bei Männern und Frauen unabhängig mit den Altersgruppen 18–33 und 34–64 Jahre, mittlerer und hoher Bildung und hohem Einkommen assoziiert, darüber hinaus bei Männern mit mittlerem Einkommen und privater Krankenversicherung und bei Frauen mit fehlendem Migrationshintergrund. Diskussion: Die Berücksichtigung von Migrationsstatus, Einkommen und Bildung könnte zur zielgenauen Ausrichtung der HBV-Prävention beitragen.Background and objective: Even though the prevalence of hepatitis B virus (HBV) infection in Germany is low, it is important to identify vulnerable groups and targeted approaches for infection prevention. Previous analyses from the “German Health Interview and Examination Survey for Adults” (DEGS1, 2008–2011) have shown that HBV infections and vaccination are associated with sociodemographic determinants. This paper examines the results in detail. Materials and methods: In the DEGS1, HBV serology was available for 7046 participants aged 18–79 years. HBV infection was defined by antibodies to hepatitis B core antigen (anti-HBc), vaccine-induced immunity by antibodies to hepatitis B surface antigen (anti-HBs) in the absence of other markers. Seroprevalences of HBV infection and vaccine-induced immunity were estimated stratified by sex, and associations with age, municipality size, income, formal education, health insurance and migration generation were analysed by logistic regression. Results: In both sexes, HBV infection was independently associated with age groups 34–64 and ≥ 65 years, first migrant generation and living in larger municipalities as well as low income in men and low education in women. Vaccine-induced immunity was independently associated with age groups 18–33 and 34–64 years, middle and high education and high income in both sexes, middle income and private health insurance in men and having no migration background in women. Conclusions: HBV prevention measures should take into account migration status, income and education in order to focus prevention measures.Peer Reviewe

Risk factors for nosocomial SARS-CoV-2 infections in patients: results from a retrospective matched case–control study in a tertiary care university center

Background: Factors contributing to the spread of SARS-CoV-2 outside the acute care hospital setting have been described in detail. However, data concerning risk factors for nosocomial SARS-CoV-2 infections in hospitalized patients remain scarce. To close this research gap and inform targeted measures for the prevention of nosocomial SARS-CoV-2 infections, we analyzed nosocomial SARS-CoV-2 cases in our hospital during a defined time period. Methods: Data on nosocomial SARS-CoV-2 infections in hospitalized patients that occurred between May 2020 and January 2021 at Charite university hospital in Berlin, Germany, were retrospectively gathered. A SARS-CoV-2 infection was considered nosocomial if the patient was admitted with a negative SARS-CoV-2 reverse transcription polymerase chain reaction test and subsequently tested positive on day five or later. As the incubation period of SARS-CoV-2 can be longer than five days, we defined a subgroup of "definite" nosocomial SARS-CoV-2 cases, with a negative test on admission and a positive test after day 10, for which we conducted a matched case-control study with a one to one ratio of cases and controls. We employed a multivariable logistic regression model to identify factors significantly increasing the likelihood of nosocomial SARS-CoV-2 infections. Results: A total of 170 patients with a nosocomial SARS-CoV-2 infection were identified. The majority of nosocomial SARS-CoV-2 patients (n = 157, 92%) had been treated at wards that reported an outbreak of nosocomial SARS-CoV-2 cases during their stay or up to 14 days later. For 76 patients with definite nosocomial SARS-CoV-2 infections, controls for the case-control study were matched. For this subgroup, the multivariable logistic regression analysis revealed documented contact to SARS-CoV-2 cases (odds ratio: 23.4 (95% confidence interval: 4.6-117.7)) and presence at a ward that experienced a SARS-CoV-2 outbreak (odds ratio: 15.9 (95% confidence interval: 2.5-100.8)) to be the principal risk factors for nosocomial SARS-CoV-2 infection. Conclusions: With known contact to SARS-CoV-2 cases and outbreak association revealed as the primary risk factors, our findings confirm known causes of SARS-CoV-2 infections and demonstrate that these also apply to the acute care hospital setting. This underscores the importance of rapidly identifying exposed patients and taking adequate preventive measures

Langzeiteffektivität der Therapie mit Lamivudin bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion – Prädiktion des Langzeitansprechens und Spektrum der Resistenzentwicklung

Lamivudin war der erste Inhibitor der Hepatitis-B-Virus(HBV)-Polymerase, der für die Therapie der chronischen HBV-Infektion in Deutschland zugelassen wurde und seitdem zu einer signifikanten Senkung der HBV-assoziierten Letalität beigetragen hat. Aufgrund des hohen Resistenzrisikos unter Lamivudin wird der Einsatz der Substanz jedoch in den aktuellen HBV-Leitlinien nicht mehr empfohlen. Stattdessen sollen hochpotente Nukleos(t)id-Analoga wie Entecavir oder Tenofovir angewendet werden, die jedoch gerade in den ärmeren Endemiegebieten nur selten verfügbar sind. Zudem gibt es auch in den westlichen Industrieländern Patienten, die seit Jahren resistenzfrei mit Lamivudin behandelt wurden. Ob diese von einer prophylaktischen Therapieumstellung profitieren, ist bislang unklar. Ziel dieser Studie war es, die Langzeiteffektivität der Lamivudin-Therapie sowie die Häufigkeit und die prädiktiven Faktoren der Lamivudin-Resistenz zu ermitteln. In einer retrospektiven Untersuchung wurden hierzu die Verläufe von 147 HBeAg-positiven und 80 HBeAg-negativen Patienten aus 3 hepatologischen Zentren in Deutschland analysiert. Zur Sicherung der Lamivudin-Resistenz erfolgte eine genetische Resistenztestung. Zusätzlich wurde der klinische Nutzen einer hoch-sensitiven Real-Time-PCR zur Bestimmung der HBV-DNA evaluiert. Im Langzeitverlauf zeigte sich bei einer bestimmten Subgruppe von Patienten ein gutes virologisches, serologisches und biochemisches Ansprechen. Die vorliegende Studie bestätigte jedoch auch das hohe Resistenzrisiko unter einer Langzeittherapie mit Lamivudin, welches nach 7 Jahren 55% erreichte. Maßgeblicher prädiktiver Faktor für eine spätere Resistenzentwicklung war das virologische Ansprechen im Therapieverlauf. Entgegen den Ergebnissen früherer Studien stellte die Höhe der HBV-DNA zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keinen prädiktiven Faktor der Resistenzentwicklung dar, sondern beeinflusste die Wahrscheinlichkeit des virologischen Ansprechens. Der Einsatz hoch-sensitiver Verfahren zur Bestimmung der HBV-DNA zur Therapiekontrolle oder Prädiktion der Lamivudin-Resistenz ist unseren Beobachtungen nach nicht erforderlich. Bei HBeAg-positiven Patienten hatte zudem ein HBeAg-Verlust einen günstigen Einfluss auf die Resistenzwahrscheinlichkeit. Auffällig war außerdem, dass HBeAg-positive Patienten nach einem virologischen Ansprechen nur noch ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwiesen, während bei HBeAg-negativen Patienten trotz eines virologischen Ansprechens im gesamten Therapiezeitraum neue Fälle von Lamivudin-Resistenz beobachtet wurden. Auch durch die Kombination verschiedener Merkmale, die die Resistenzwahrscheinlichkeit nachweislich beeinflussten, konnte letztlich keine Subgruppe identifiziert werden, die im Verlauf resistenzfrei blieb oder nur ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwies. Zusätzlich wurden diverse weitere Wirts-, virale und therapieassoziierte Charakteristika untersucht, die jedoch keinen prädiktiven Wert in Hinblick auf eine Resistenzentwicklung aufwiesen. Insbesondere natürlich vorkommende HBV-Mutationen, die mit einer Lamivudin-Resistenz assoziiert sind, wurden bei 9% der unvorbehandelten Patienten nachgewiesen, ohne dass dieser Befund einen signifikanten Einfluss auf das virologische Ansprechen oder die Resistenzwahrscheinlichkeit zeigte. Zusammenfassend ist festzustellen, dass wir in unserer Studie Parameter definieren konnten, die mit einem Langzeitansprechen assoziiert sind und damit die Grundlage einer individualisierten Therapie darstellen könnten. Die Ergebnisse sind vor allem für Länder mit eingeschränkten Therapiemöglichkeiten von Relevanz. Sofern höher potentere Nukleos(t)idanaloga zur Verfügung stehen, sollte in Anbetracht des hohen Resistenzrisikos allerdings von einer Therapie mit Lamivudin abgesehen werden. Liegt bereits eine langjährige Lamivudin-Therapie ohne Zeichen einer Resistenzentwicklung vor, so erscheint die Fortsetzung jedoch gerechtfertigt. Dennoch sind regelmäßige Kontrollen erforderlich, da Lamivudin-Resistenzen auch nach mehr als 10 Jahren auftreten können

Langzeiteffektivität der Therapie mit Lamivudin bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion – Prädiktion des Langzeitansprechens und Spektrum der Resistenzentwicklung

Lamivudin war der erste Inhibitor der Hepatitis-B-Virus(HBV)-Polymerase, der für die Therapie der chronischen HBV-Infektion in Deutschland zugelassen wurde und seitdem zu einer signifikanten Senkung der HBV-assoziierten Letalität beigetragen hat. Aufgrund des hohen Resistenzrisikos unter Lamivudin wird der Einsatz der Substanz jedoch in den aktuellen HBV-Leitlinien nicht mehr empfohlen. Stattdessen sollen hochpotente Nukleos(t)id-Analoga wie Entecavir oder Tenofovir angewendet werden, die jedoch gerade in den ärmeren Endemiegebieten nur selten verfügbar sind. Zudem gibt es auch in den westlichen Industrieländern Patienten, die seit Jahren resistenzfrei mit Lamivudin behandelt wurden. Ob diese von einer prophylaktischen Therapieumstellung profitieren, ist bislang unklar. Ziel dieser Studie war es, die Langzeiteffektivität der Lamivudin-Therapie sowie die Häufigkeit und die prädiktiven Faktoren der Lamivudin-Resistenz zu ermitteln. In einer retrospektiven Untersuchung wurden hierzu die Verläufe von 147 HBeAg-positiven und 80 HBeAg-negativen Patienten aus 3 hepatologischen Zentren in Deutschland analysiert. Zur Sicherung der Lamivudin-Resistenz erfolgte eine genetische Resistenztestung. Zusätzlich wurde der klinische Nutzen einer hoch-sensitiven Real-Time-PCR zur Bestimmung der HBV-DNA evaluiert. Im Langzeitverlauf zeigte sich bei einer bestimmten Subgruppe von Patienten ein gutes virologisches, serologisches und biochemisches Ansprechen. Die vorliegende Studie bestätigte jedoch auch das hohe Resistenzrisiko unter einer Langzeittherapie mit Lamivudin, welches nach 7 Jahren 55% erreichte. Maßgeblicher prädiktiver Faktor für eine spätere Resistenzentwicklung war das virologische Ansprechen im Therapieverlauf. Entgegen den Ergebnissen früherer Studien stellte die Höhe der HBV-DNA zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keinen prädiktiven Faktor der Resistenzentwicklung dar, sondern beeinflusste die Wahrscheinlichkeit des virologischen Ansprechens. Der Einsatz hoch-sensitiver Verfahren zur Bestimmung der HBV-DNA zur Therapiekontrolle oder Prädiktion der Lamivudin-Resistenz ist unseren Beobachtungen nach nicht erforderlich. Bei HBeAg-positiven Patienten hatte zudem ein HBeAg-Verlust einen günstigen Einfluss auf die Resistenzwahrscheinlichkeit. Auffällig war außerdem, dass HBeAg-positive Patienten nach einem virologischen Ansprechen nur noch ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwiesen, während bei HBeAg-negativen Patienten trotz eines virologischen Ansprechens im gesamten Therapiezeitraum neue Fälle von Lamivudin-Resistenz beobachtet wurden. Auch durch die Kombination verschiedener Merkmale, die die Resistenzwahrscheinlichkeit nachweislich beeinflussten, konnte letztlich keine Subgruppe identifiziert werden, die im Verlauf resistenzfrei blieb oder nur ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwies. Zusätzlich wurden diverse weitere Wirts-, virale und therapieassoziierte Charakteristika untersucht, die jedoch keinen prädiktiven Wert in Hinblick auf eine Resistenzentwicklung aufwiesen. Insbesondere natürlich vorkommende HBV-Mutationen, die mit einer Lamivudin-Resistenz assoziiert sind, wurden bei 9% der unvorbehandelten Patienten nachgewiesen, ohne dass dieser Befund einen signifikanten Einfluss auf das virologische Ansprechen oder die Resistenzwahrscheinlichkeit zeigte. Zusammenfassend ist festzustellen, dass wir in unserer Studie Parameter definieren konnten, die mit einem Langzeitansprechen assoziiert sind und damit die Grundlage einer individualisierten Therapie darstellen könnten. Die Ergebnisse sind vor allem für Länder mit eingeschränkten Therapiemöglichkeiten von Relevanz. Sofern höher potentere Nukleos(t)idanaloga zur Verfügung stehen, sollte in Anbetracht des hohen Resistenzrisikos allerdings von einer Therapie mit Lamivudin abgesehen werden. Liegt bereits eine langjährige Lamivudin-Therapie ohne Zeichen einer Resistenzentwicklung vor, so erscheint die Fortsetzung jedoch gerechtfertigt. Dennoch sind regelmäßige Kontrollen erforderlich, da Lamivudin-Resistenzen auch nach mehr als 10 Jahren auftreten können

Environmental cleaning to prevent hospital-acquired infections on non-intensive care units: a pragmatic, single-centre, cluster randomized controlled, crossover trial comparing soap-based, disinfection and probiotic cleaningResearch in context

Summary: Background: The impact of environmental hygiene on the occurrence of hospital-acquired infections (HAIs) remains a subject of debate. We determined the effect of three different surface-cleaning strategies on the incidence of HAIs. Methods: Between June 2017 and August 2018 we conducted a pragmatic, cluster-randomized controlled crossover trial at 18 non-ICU wards in the university hospital of Berlin, Germany. Surfaces in patient rooms on the study wards were routinely cleaned using one of three agents: Soap-based (reference), disinfectant and probiotic. Each strategy was used on each ward for four consecutive months (4m-4m-4m). There was a one-month wash-in period at the beginning of the study and after each change in strategy. The order of strategies used was randomized for each ward. Primary outcome was the incidence of HAIs. The trial was registered with the German Clinical Trials Register, DRKS00012675. Findings: 13,896 admitted patients met the inclusion criteria, including 4708 in the soap-based (reference) arm, 4535 in the disinfectant arm and 4653 in the probiotic arm. In the reference group, the incidence density of HAIs was 2.31 per 1000 exposure days. The incidence density was similar in the disinfectant arm 2.21 cases per 1000 exposure days (IRR 0.95; 95% CI 0.69–1.31; p = 0.953) and the probiotic arm 2.21 cases per 1000 exposure days (IRR 0.96; 95% CI 0.69–1.32; p = 0.955). Interpretation: In non-ICU wards, routine surface disinfection proved not superior to soap-based or probiotic cleaning in terms of HAI prevention. Thus, probiotic cleaning could be an interesting alternative, especially in terms of environmental protection. Funding: Federal Ministry of Education and Research of Germany (03Z0818C). Bill and Melinda Gates Foundation (INV-004308)

Hungarian

<div><p>Background & Aims</p><p>Genetic variations near the interferon lambda 3 gene (<i>IFNL3, IL28B</i>) are the most powerful predictors for sustained virologic response (SVR) in patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection, compared to other biochemical or histological baseline parameters. We evaluated whether the interplay of both <i>IFNL3</i> polymorphisms rs12979860 and rs8099917 together with non-genetic clinical factors contributes to the predictive role of these genetic variants.</p><p>Methods</p><p>The cohort comprised 1,402 patients of European descent with chronic HCV type 1 infection. 1,298 patients received interferon-based antiviral therapy, and 719 (55%) achieved SVR. The <i>IFNL3</i> polymorphisms were genotyped by polymerase chain reaction and melting curve analysis.</p><p>Results</p><p>A significant correlation was found between the <i>IFNL3</i> polymorphisms and biochemical as well as virologic predictors of treatment outcome such as ALT, GGT, cholesterol, and HCV RNA levels. In multivariate regression analysis, <i>IFLN3</i> SNPs, HCV RNA levels, and the GGT/ALT ratio were independent predictors of SVR. Dependent on the GGT/ALT ratio and on the HCV RNA concentration, significant variations in the likelihood for achieving SVR were observed in both, carriers of the responder as well as non-responder alleles.</p><p>Conclusions</p><p>Our data support a clear association between <i>IFNL3</i> genotypes and baseline parameters known to impact interferon responsiveness. Improved treatment outcome prediction was achieved when these predictors were considered in combination with the <i>IFNL3</i> genotype.</p></div

Impact of <i>IFNL3</i> variants and baseline predictors on sustained virologic response (SVR).

<p>SVR rates in the evaluation (EC) and replication cohort (RC) with regard to (<b>A</b>) GGT/ALT ratio and HCV RNA concentration according to <i>IFNL3</i> rs12979860 and rs8099917 genotypes in combination and with (<b>B</b>) GGT/ALT ratio cutoff value of 0.70, (<b>C</b>) HCV RNA concentration cut-off value of 5.8log₁₀ (IU/mL). Pearson’s χ² test and Fischer’s exact test were used to compare the SVR rates.</p

Univariate and multivariate analyses of factors predictive for sustained virologic response (SVR).

<p>OR: odds ratio, CI: confidence interval, P = p-value, IU: international units.</p

Genotype frequencies and sustained virologic response (SVR) rates of <i>IFNL3</i> rs12979860 and rs8099917 SNPs in the evaluation and replication cohort.

<p>Genotype frequencies and sustained virologic response (SVR) rates of <i>IFNL3</i> rs12979860 and rs8099917 SNPs in the evaluation and replication cohort.</p