Meningococcus Hijacks a β2-Adrenoceptor/β-Arrestin Pathway to Cross Brain Microvasculature Endothelium

SummaryFollowing pilus-mediated adhesion to human brain endothelial cells, meningococcus (N. meningitidis), the bacterium causing cerebrospinal meningitis, initiates signaling cascades, which eventually result in the opening of intercellular junctions, allowing meningeal colonization. The signaling receptor activated by the pathogen remained unknown. We report that N. meningitidis specifically stimulates a biased β2-adrenoceptor/β-arrestin signaling pathway in endothelial cells, which ultimately traps β-arrestin-interacting partners, such as the Src tyrosine kinase and junctional proteins, under bacterial colonies. Cytoskeletal reorganization mediated by β-arrestin-activated Src stabilizes bacterial adhesion to endothelial cells, whereas β-arrestin-dependent delocalization of junctional proteins results in anatomical gaps used by bacteria to penetrate into tissues. Activation of β-adrenoceptor endocytosis with specific agonists prevents signaling events downstream of N. meningitidis adhesion and inhibits bacterial crossing of the endothelial barrier. The identification of the mechanism used for hijacking host cell signaling machineries opens perspectives for treatment and prevention of meningococcal infection.PaperFlic

Targeting of β-Arrestin2 to the Centrosome and Primary Cilium: Role in Cell Proliferation Control

International audienceBackground: The primary cilium is a sensory organelle generated from the centrosome in quiescent cells and found at the surface of most cell types, from where it controls important physiological processes. Specific sets of membrane proteins involved in sensing the extracellular milieu are concentrated within cilia, including G protein coupled receptors (GPCRs). Most GPCRs are regulated by b-arrestins, barr1 and barr2, which control both their signalling and endocytosis, suggesting that barrs may also function at primary cilium.Methodology/Principal Findings: In cycling cells, βarr2 was observed at the centrosome, at the proximal region of the centrioles, in a microtubule independent manner. However, βarr2 did not appear to be involved in classical centrosome-associated functions. In quiescent cells, both in vitro and in vivo, βarr2 was found at the basal body and axoneme of primary cilia. Interestingly, βarr2 was found to interact and colocalize with 14-3-3 proteins and Kif3A, two proteins known to be involved in ciliogenesis and intraciliary transport. In addition, as suggested for other centrosome or cilia-associated proteins, βarrs appear to control cell cycle progression. Indeed, cells lacking βarr2 were unable to properly respond to serum starvation and formed less primary cilia in these conditions.Conclusions/Significance: Our results show that βarr2 is localized to the centrosome in cycling cells and to the primary cilium in quiescent cells, a feature shared with other proteins known to be involved in ciliogenesis or primary cilium function. Within cilia, βarr2 may participate in the signaling of cilia-associated GPCRs and, therefore, in the sensory functions of this cell “antenna”

The crystal structure of mammalian inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate 2-kinase reveals a new zinc-binding site and key features for protein function

Inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate 2-kinases (IP5 2-Ks) comprise a family of enzymes in charge of synthesizing inositol hexakisphosphate (IP6) in eukaryotic cells. This protein and its product IP6 present many roles in cells, participating in mRNA export, embryonic development, and apoptosis. We reported previously that the full-length IP5 2-K from Arabidopsis thaliana (At) is a zinc metallo-enzyme including two separated lobes (the N and C lobes). We have also shown conformational changes in IP5 2-K and have identified the residues involved in substrate recognition and catalysis. However, the specific features of mammalian IP5 2-Ks remain unknown. To this end, we report here the first structure for a murine IP5 2-K in complex with ATP/IP5 or IP6. Our structural findings indicated that the general folding in N and C lobes is conserved with AtIP5 2-K. A helical scaffold in the C lobe constitutes the inositol phosphate (IP)-binding site, which, along with the participation of the N lobe, endows high specificity to this protein. However, we also noted large structural differences between the orthologous from these two eukaryotic kingdoms. These differences include a novel zinc-binding site and regions unique to the mammalian IP5 2-K, as an unexpected basic patch on the protein surface. In conclusion, our findings have uncovered distinct features of a mammalian IP5 2-K and set the stage for investigations into protein-protein or protein-RNA interactions important for IP5 2-K function and activity

Poupeau F., François J.-C., 2008, Le sens du placement. Ségrégation résidentielle et ségrégation scolaire, Paris, Raisons d’Agir, 229 p.

Le sens du placement est le résultat d’une enquête originale concernant les pratiques de scolarisation dans l’agglomération parisienne à l’entrée au collège au début des années 2000 conjointement menée par Franck Poupeau, sociologue chargé de recherche au Centre de sociologie européenne rattaché au CNRS et Jean-Christophe François, maître de conférences en géographie à l’université Paris-VII Denis Diderot. Les auteurs sont tous les deux spécialistes de la question des inégalités scolaires. En..

Poupeau F., François J.-C., 2008, Le sens du placement. Ségrégation résidentielle et ségrégation scolaire, Paris, Raisons d’Agir, 229 p.

Le sens du placement est le résultat d’une enquête originale concernant les pratiques de scolarisation dans l’agglomération parisienne à l’entrée au collège au début des années 2000 conjointement menée par Franck Poupeau, sociologue chargé de recherche au Centre de sociologie européenne rattaché au CNRS et Jean-Christophe François, maître de conférences en géographie à l’université Paris-VII Denis Diderot. Les auteurs sont tous les deux spécialistes de la question des inégalités scolaires. En..

Η αρχαία Ελλάδα και η μυητική αναζήτηση στο έργο του Valery Larbaud

L’auteur français de cette fin du XIXe, début du XXe siècle, Valery Larbaud, effectue dans ses ouvrages de nombreuses références à l’univers du voyage. Il invite ses lecteurs à partir à la rencontre de l’étranger, en décrivant la figure du « grand voyageur » vagabond et solitaire. Il plaide pour la liberté de l’homme tout en renvoyant au voyage initiatique homérique, pour finalement mettre en avant la double dimension du voyage : celui du voyage physique dans l’espace et celui du voyage initiatique intérieur. Cette ouverture au monde extérieur devient alors une ouverture d’esprit pour l’auteur. Ainsi le voyage et sa symbolique littéraire, non seulement font renaitre le « paysage homérique » mais ils permettent également à l’auteur et à ses héros de se confronter à la réalité sociale et ses défauts. Larbaud critique alors de manière virulente la société et les mœurs de son temps en employant le masque antique grec. La religion chrétienne et ses paradoxes sont également pointés du doigt. Nous pouvons alors en déduire que l’héritage grec ancien devient une véritable arme de défense de l’esprit anticonformiste de l’auteur. Petit à petit les règles sociétales, caractérisées par leur rigidité s’effacent. Les « genres » disparaissent, le corps se libère totalement et perd son aspect charnel devenant une œuvre d’art, digne d’être admirée.À travers l’imaginaire du voyage homérique, Larbaud propose à son lecteur de s’intéresser aux péripéties qu’engendrent la création littéraire : l’écriture. Il met en exergue la « Langue » avec toutes ses subtilités et sa richesse afin d’effectuer un retour vers une langue « Mère », le grec ancien, fondateur de toutes les langues. Selon lui, cette langue relève non seulement de ce qui a de plus pur et de vrai, mais elle exprime l’universel et l’unité. Il est inconcevable d’analyser la présence de cet héritage grec sans examiner les références intertextuelles. Ces dernières sont intégrées dans l’écriture de Larbaud avec une telle modernité et sensibilité où le temps semble être hors du commun. Ce temps suspendu permet la confusion du moderne et de l’ancien. Les renvois aux femmes mythiques se multiplient laissant place au grand topos littéraire de l’invocation à la Muse homérique. Il est clair que cet héritage extrêmement riche devient source d’inspiration poétique. L’inspiration poétique est remise en question et le Mythe antique grec est détourné afin de laisser place à une mythologie de l’intime. Cette mythologie de l’intime larbaldienne consiste à une véritable aventure réflexive vers l’intime. Pour cela un retour au passé est nécessaire selon l’auteur. Larbaud construit de manière surprenante un univers poétique de l’enfance. L’imaginaire mythique fait partie des souvenirs d’enfance, et permet à l’auteur de plonger ses narrateurs dans un long voyage réflexif à la recherche du « moi » profond. Notre auteur place ses héros dans un état profond de réflexion souligné à travers le monologue intérieur. Le voyage initiatique homérique est un Mythe qui a jalonné l’histoire des langues, des pays, des traditions et des croyances formant la civilisation Occidentale de la Méditerranée. Ce parcours douloureux, marqué par sa dualité où la souffrance et la joie coexistent a pour but le retour. Larbaud accorde ainsi à l’héritage grec ancien une fonction de porte-parole, d’expression de l’intimité de ses narrateurs mais également de ses lecteurs et de la société moderne qui s’apprête à le lire. Du voyage initiatique homérique, où l’héritage grec ancien se met au service de la plume anticonformiste de l’auteur, aux péripéties qui génèrent l’écriture et la création poétique, l’auteur se réapproprie le mythe antique grec en le déconstruisant afin de créer son propre mythe de l’intime.The French author of the end of the 19th beginning of the 20th century, Valery Larbaud, makes numerous references to the world of travel in his writings. He invites hisreaders to set off, to meet the unknown, by describing the figure of the wandering and solitary "great traveler". He pleads for the freedom of humankind while referring to theHomeric initiatory journey, to finally highlight the double dimension of this journey: the physical journey and the inner initiatory journey. This openness to the outside world then becomes an open-mindedness for the author. Thus, the journey and its literary symbolism not only brings the "Homeric landscape" back to life, but it also allows the author and his heroes to confront social reality and its shortcomings. Larbaud then virulently criticizes the society and mores of his time by using the ancient Greek mask. The Christian religion and its paradoxes are also singled out. We can then deduce that the ancient Greek heritage becomes a real weapon of defense of this non-conformist spirit of the author. Little by little, societal rules, characterized by their rigidity, are disappearing. The "genders" disappear, the body is completely freed and loses its carnal aspect, becoming a work of art, worthy of being admired.Through the imagination of the Homeric journey, Larbaud invites his reader to take an interest in the adventures engendered by literary creation: the act of writing. He highlights the "Language" with all its subtleties and richness in order to return to a "Mother" language, the foundation of all languages, the ancient Greek. According to him, this language is not only about what is purest and most true, but it expresses the universal and the unity. It is inconceivable to analyze the presence of this Greek heritage without examining the intertextual references. Those are integrated into Larbaud's writing with such modernity and sensitivity where time is out of the ordinary. This suspended time allows the confusion of the modern and the ancient. References to the mythical women are multiplying, giving way to the great literary topos of the invocation of the Homerian Muse. It is clear that this extremely rich heritage becomes a source of poetic inspiration. The poetic inspiration is questioned, and the ancient Greek Myth is diverted to leave room for a mythology of the intimate.This Larbaldian mythology of the intimate, consists of a real reflexive adventure towards the depths of the unconsciousness. For this a return to the past is necessary according to the author. Larbaud surprisingly constructs a poetic universe of childhood. The mythical imagination is part of childhood memories and allows the author to immerse his narrators in a long reflective journey in search of the deepest part of themselves – "le moi profond". Our author places his heroes in a deep state of reflection emphasized through the interior monologue. The Homeric initiatory journey is a Myth that has marked the history of languages, countries, traditions and beliefs forming the Mediterranean Western civilization. This painful journey, marked by its duality where suffering and contentment coexist, aims the "return". Therefore, Larbaud grants to the ancient Greek heritage a function of spokesperson, of expression of the intimacy of his narrators but also of his readers and of the modern society that is about to read him. From the Homeric initiatory journey, where the ancient Greek heritage puts itself at the service of the non-conformist pen of the author, to the adventures engendered by writing and poetic creation, the author reappropriates the ancient Greek myth by deconstructing it in order to create his own myth of intimacy.Ο Γάλλος συγγραφέας, Valery Larbaud, τέλη του 19ου αρχές του 20ου αιώνα, στα έργα του κάνει πολυάριθμες αναφορές στον κόσμο του ταξιδιού. Καλεί τους αναγνώστες του να γνωρίσουν το άγνωστο, περιγράφοντας τη φιγούρα του περιπλανώμενου καιμοναχικού «μεγάλου ταξιδιώτη». Υπερασπίζεται την ελευθερία του ανθρώπου, ενώ αναφέρεται στο ομηρικό μυητικό ταξίδι, για να αναδείξει τελικά τη διπλή διάσταση του ταξιδιού: τη γεωγραφική διάσταση του ταξιδιού και αυτή του εσωτερικού μυητικούταξιδιού. Αυτό το άνοιγμα προς τον έξω κόσμο αποτελεί για τον συγγραφέα διεύρυνση των πνευματικών οριζόντων. Έτσι το ταξίδι και ο λογοτεχνικός συμβολισμός του, όχι μόνο ξαναγενούν το «ομηρικό τοπίο», αλλά επιτρέπουν στον συγγραφέα και στους ήρωές του να βρεθούν αντιμέτωποι με την κοινωνική πραγματικότητα και τις ελλείψεις της. Ο Larbaud στη συνέχεια επικρίνει με βίαιο τρόπο την κοινωνία και τα ήθη της εποχής του χρησιμοποιώντας την «αρχαία ελληνική μάσκα». Επίσης δαχτυλοδείχνει τη χριστιανικήθρησκεία και τα παράδοξά της. Μπορούμε τότε, να συμπεράνουμε ότι η αρχαία ελληνική κληρονομιά γίνεται πραγματικό όπλο υπεράσπισης αυτού του αντικομφορμιστικού πνεύματος του συγγραφέα. Σιγά σιγά, οι κοινωνικοί κανόνες, που χαρακτηρίζονται από την ακαμψία τους, χάνονται. Τα «γένη» εξαφανίζονται, το σώμα απελευθερώνεται τελείως και χάνει την σαρκική του όψη, γίνεται ένα έργο τέχνης, άξιο θαυμασμού.Μέσα από τη φαντασία του ομηρικού ταξιδιού, ο Larbaud προτείνει στον αναγνώστη του να ενδιαφερθεί για τις περιπέτειες που γεννά η λογοτεχνική δημιουργία: η γραφή. Αναδεικνύει τη «Γλώσσα» με όλες τις λεπτολογίες και τον πλούτο της για να επιστρέψει σεμια «Μητρική» γλώσσα, τη θεμελιώτρια όλων των γλωσσών, την αρχαία ελληνική. Σύμφωνα με τον ίδιο, αυτή η γλώσσα δεν αφορά μόνο ότι πιο αγνό και αληθινό, αλλά εκφράζει το οικουμένη και την ενότητα. Είναι αδιανόητο να αναλύσουμε την ύπαρξη αυτήςτης ελληνικής κληρονομιάς στο έργο του χωρίς να εξετάσουμε τις διακειμενικές αναφορές. Οι τελευταίες ενσωματώνονται στη γραφή του Larbaud με τέτοιο μοντερνισμό και ευαισθησία όπου ο χρόνος είναι εκτός λογικής. Αυτός ο αιωρούμενος χρόνος επιτρέπει τηνσύγχυση του σύγχρονου και του αρχαίου. Οι αναφορές σε μυθικές γυναίκες πληθαίνουν, δίνοντας τη θέση τους στο μεγάλο λογοτεχνικό τοπό της επίκλησης της Ομηρικής Μούσας. Είναι σαφές, ότι αυτή η εξαιρετικά πλούσια κληρονομιά γίνεται πηγή ποιητικής έμπνευσης. Η ποιητική έμπνευση αμφισβητείται και ο αρχαίος ελληνικός μύθος εκτρέπεται για να δώσει τη θέση του σε μια μυθολογία του ασυνείδητου.Αυτή η μυθολογία του Λαρβαλδικού ασυνείδητου αποτελείται από μια πραγματική αντανακλαστική περιπέτεια προς τα βάθη του υποσυνείδητου. Γι’ αυτό είναι αναγκαία η επιστροφή στο παρελθόν σύμφωνα με τον συγγραφέα. Ο Larbaud επινοεί με εκπληκτικότρόπο ένα ποιητικό σύμπαν της παιδικής ηλικίας. Η μυθική φαντασία είναι μέρος των παιδικών αναμνήσεων και επιτρέπει στον συγγραφέα να βυθίσει τους αφηγητές του σ ́ενα μακρύ στοχαστικό ταξίδι, αναζητώντας το απόκρυφο «Εγώ». Ο συγγραφέας τοποθετεί τους ήρωές του σε μια βαθιά κατάσταση προβληματισμού που τονίζεται μέσα από τον εσωτερικό μονόλογο. Το ομηρικό μυητικό ταξίδι είναι ένας Μύθος που σημάδεψε την ιστορία των γλωσσών, των χωρών, των παραδόσεων και των πεποιθήσεων που διαμορφώνουν το δυτικό πολιτισμό της Μεσογείου. Αυτή η οδυνηρή διαδρομή, που χαρακτηρίζεται από τη δυαδικότητα της, όπου συνυπάρχουν πόνος και χαρά, έχει στόχο την επιστροφή. Ο Larbaud προσδίδει έτσι στην αρχαία ελληνική κληρονομιά όχι μόνο το ρόλο του εκπροσώπου της έκφρασης της των αφηγητών της αλλά και των αναγνωστών της και της σύγχρονης κοινωνίας που πρόκειται να διαβάσει το έργον του στο μέλλον. Από το ομηρικό μυητικό ταξίδι, όπου η αρχαία ελληνική κληρονομιά τίθεται στην υπηρεσία της αντικομφορμιστικής πένας του συγγραφέα, στις περιπέτειες που γεννά η γραφή και η ποιητική δημιουργία, ο συγγραφέας οικειοποιείται εκ νέου τον αρχαίο ελληνικό μύθο αποδομώντας τον για να δημιουργήσει το δικό του μύθο του ασυνείδητου

Gαi Signaling Promotes Marginal Zone B Cell Development by Enabling Transitional B Cell ADAM10 Expression

The follicular (FO) versus marginal zone (MZ) B cell fate decision in the spleen depends upon BCR, BAFF, and Notch2 signaling. Whether or how Gi signaling affects this fate decision is unknown. Here, we show that direct contact with Notch ligand expressing stromal cells (OP9-Delta-like 1) cannot promote normal MZ B cell development when progenitor B cells lack Gαi proteins, or if Gi signaling is disabled. Consistent with faulty ADAM10-dependent Notch2 processing, Gαi-deficient transitional B cells had low ADAM10 membrane expression levels and reduced Notch2 target gene expression. Immunoblotting Gαi-deficient B cell lysates revealed a reduction in mature, processed ADAM10. Suggesting that Gαi signaling promotes ADAM10 membrane expression, stimulating normal transitional B cells with CXCL12 raised it, while inhibiting Gαi nucleotide exchange blocked its upregulation. Surprisingly, inhibiting Gαi nucleotide exchange in transitional B cells also impaired the upregulation of ADAM10 that occurs following antigen receptor crosslinking. These results indicate that Gαi signaling supports ADAM10 maturation and activity in transitional B cells, and ultimately Notch2 signaling to promote MZ B cell development

Documents épicardiaux de Peiro Signado, Portiragnes (Hérault)

Boularan J., Grimal J. Documents épicardiaux de Peiro Signado, Portiragnes (Hérault). In: Bulletin de la Société préhistorique française. Comptes rendus des séances mensuelles, tome 71, n°6, 1974. pp. 176-179