A new role under sortilin's belt in cancer.

The neurotensin receptor-3 also known as sortilin was the first member of the small family of vacuolar protein sorting 10 protein domain (Vps10p) discovered two decades ago in the human brain. The expression of sortilin is not confined to the nervous system but sortilin is ubiquitously expressed in many tissues. Sortilin has multiple roles in the cell as a receptor or a co-receptor, in protein transport of many interacting partners to the plasma membrane, to the endocytic pathway and to the lysosomes for protein degradation. Sortilin could be considered as the cells own shuttle system. In many human diseases including neurological diseases and cancer, sortilin expression has been shown to be deregulated. In addition, some studies have highlighted that the extracellular domain of sortilin is shedded into the culture media by an unknown mechanism. Sortilin can be released in exosomes and appears to control some mechanisms of exosome biogenesis. In lung cancer cells, sortilin can associate with two receptor tyrosine kinase receptors called the TES complex found in exosomes. Exosomes carrying the TES complex can convey a microenvironment control through the activation of ErbB signaling pathways and the release of angiogenic factors. Deregulation of sortilin function is now emerging to be implicated in four major human diseases- cardiovascular disease, Type 2 diabetes mellitus, Alzheimer’s disease and cancer

Severe Asthma Standard-of-Care Background Medication Reduction With Benralizumab: ANDHI in Practice Substudy

Background: The phase IIIb, randomized, parallel-group, placebo-controlled ANDHI double-blind (DB) study extended understanding of the efficacy of benralizumab for patients with severe eosinophilic asthma. Patients from ANDHI DB could join the 56-week ANDHI in Practice (IP) single-arm, open-label extension substudy. Objective: Assess potential for standard-of-care background medication reductions while maintaining asthma control with benralizumab. Methods: Following ANDHI DB completion, eligible adults were enrolled in ANDHI IP. After an 8-week run-in with benralizumab, there were 5 visits to potentially reduce background asthma medications for patients achieving and maintaining protocol-defined asthma control with benralizumab. Main outcome measures for non-oral corticosteroid (OCS)-dependent patients were the proportions with at least 1 background medication reduction (ie, lower inhaled corticosteroid dose, background medication discontinuation) and the number of adapted Global Initiative for Asthma (GINA) step reductions at end of treatment (EOT). Main outcomes for OCS-dependent patients were reductions in daily OCS dosage and proportion achieving OCS dosage of 5 mg or lower at EOT. Results: For non-OCS-dependent patients, 53.3% (n = 208 of 390) achieved at least 1 background medication reduction, increasing to 72.6% (n = 130 of 179) for patients who maintained protocol-defined asthma control at EOT. A total of 41.9% (n = 163 of 389) achieved at least 1 adapted GINA step reduction, increasing to 61.8% (n = 110 of 178) for patients with protocol-defined EOT asthma control. At ANDHI IP baseline, OCS dosages were 5 mg or lower for 40.4% (n = 40 of 99) of OCS-dependent patients. Of OCS-dependent patients, 50.5% (n = 50 of 99) eliminated OCS and 74.7% (n = 74 of 99) achieved dosages of 5 mg or lower at EOT. Conclusions: These findings demonstrate benralizumab's ability to improve asthma control, thereby allowing background medication reduction

Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial

Background: Glucagon-like peptide 1 receptor agonists differ in chemical structure, duration of action, and in their effects on clinical outcomes. The cardiovascular effects of once-weekly albiglutide in type 2 diabetes are unknown. We aimed to determine the safety and efficacy of albiglutide in preventing cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke. Methods: We did a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 610 sites across 28 countries. We randomly assigned patients aged 40 years and older with type 2 diabetes and cardiovascular disease (at a 1:1 ratio) to groups that either received a subcutaneous injection of albiglutide (30–50 mg, based on glycaemic response and tolerability) or of a matched volume of placebo once a week, in addition to their standard care. Investigators used an interactive voice or web response system to obtain treatment assignment, and patients and all study investigators were masked to their treatment allocation. We hypothesised that albiglutide would be non-inferior to placebo for the primary outcome of the first occurrence of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke, which was assessed in the intention-to-treat population. If non-inferiority was confirmed by an upper limit of the 95% CI for a hazard ratio of less than 1·30, closed testing for superiority was prespecified. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02465515. Findings: Patients were screened between July 1, 2015, and Nov 24, 2016. 10 793 patients were screened and 9463 participants were enrolled and randomly assigned to groups: 4731 patients were assigned to receive albiglutide and 4732 patients to receive placebo. On Nov 8, 2017, it was determined that 611 primary endpoints and a median follow-up of at least 1·5 years had accrued, and participants returned for a final visit and discontinuation from study treatment; the last patient visit was on March 12, 2018. These 9463 patients, the intention-to-treat population, were evaluated for a median duration of 1·6 years and were assessed for the primary outcome. The primary composite outcome occurred in 338 (7%) of 4731 patients at an incidence rate of 4·6 events per 100 person-years in the albiglutide group and in 428 (9%) of 4732 patients at an incidence rate of 5·9 events per 100 person-years in the placebo group (hazard ratio 0·78, 95% CI 0·68–0·90), which indicated that albiglutide was superior to placebo (p<0·0001 for non-inferiority; p=0·0006 for superiority). The incidence of acute pancreatitis (ten patients in the albiglutide group and seven patients in the placebo group), pancreatic cancer (six patients in the albiglutide group and five patients in the placebo group), medullary thyroid carcinoma (zero patients in both groups), and other serious adverse events did not differ between the two groups. There were three (<1%) deaths in the placebo group that were assessed by investigators, who were masked to study drug assignment, to be treatment-related and two (<1%) deaths in the albiglutide group. Interpretation: In patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease, albiglutide was superior to placebo with respect to major adverse cardiovascular events. Evidence-based glucagon-like peptide 1 receptor agonists should therefore be considered as part of a comprehensive strategy to reduce the risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Funding: GlaxoSmithKline

Stimulation de la croissance des pneumocytes II fœtaux in vitro sous l'action de milieux conditionnés de macrophages alvéolaires normaux et exposés à la silice

La silicose est un modèle de fibrose pulmonaire dont l'agent étiologique est connue : la silice cristalline. Après inhalation de poussières, une cascade d'événements aboutit à une réponse inflammatoire et/ou à un processus de fibrose. Parmi les différents types cellulaires impliqués dans cette réponse, le macrophage alvéolaire apparaît exercer une action centrale, liée à sa rencontre précoce avec les particules minérales au niveau du poumon profond. Des études récentes ont démontré que l'exposition à de faibles doses entraînait la phagocytose des particules, suivie d'une activation du macrophage capable alors de libérer de nombreux médiateurs intervenant dans la régulation intercellulaire. La prolifération des pneumocytes II, observée après lésion pulmonaire alvéolaire, joue un rôle important pour maintenir une structure épithéliale. Le but de ce travail est d'étudier la régulation de la croissance des pneumocytes II sous l'action des macrophages alvéolaires normaux ou exposés à la silice. Des macrophages alvéolaires de moutons normaux sont exposés à de faibles doses de poussières minérales: silice, silice enrobée de lactate d'aluminium et titane afin de générer des milieux conditionnés. Des macrophages de moutons, exposés in vivo chroniquement à la silice, sont isolés et maintenus dans un milieu sans sérum. En parallèle, les macrophages alvéolaires de sujets humains, volontaires et non fumeurs, sont exposés ou non in vitro aux mêmes poussières minérales. Après 24 heures d'incubation, les milieux conditionnés de macrophages alvéolaires sont récupérés, filtrés et utilisés pour des expériences de prolifération des pneumocytes II. Les pneumocytes alvéolaires de type II sont Isolés à partir de poumons de rats foetaux, cultivés et utilisés à leur deuxième passage. Ces cellules présentent les caractéristiques immunohistochimiques des cellules épithéliales et sont capables de se diviser in vitro. Une étude de la toxicité des poussières sur les macrophages alvéolaires est réalisée en étudiant la viabilité et la libération de l'enzyme lactate-déshydrogénase après 24 heures d'exposition aux poussières in vitro. L'effet des milieux conditionnés de macrophages alvéolaires sur la prolifération des pneumocytes II est étudié par l'incorporation de thymidine tritiée pendant 24 heures. Un compte cellulaire est réalisé à la dilution optimale de milieux conditionnés, observée dans l'incorporation de thymidine tritiée. La cytotoxicité de la silice in vitro sur les macrophages alvéolaires est dosedépendante et les faibles doses de silice n'entraînent pas de cytotoxicité notable, comme la silice enrobée d'aluminium ou le titane. Les milieux conditionnés de macrophages alvéolaires de moutons et humains non stimulés augmentent la prolifération basale des pneumocytes II in vitro. Les milieux conditionnés des macrophages, stimulés in vitro par la silice, accroissent de façon significative la croissance des pneumocytes II, en comparaison de l'effet des macrophages non stimulés. Les milieux conditionnés de macrophages alvéolaires exposés au titane ou à la silice inactivée par l'aluminium n'ont pas l'effet observé avec la silice. Les surnageants de macrophages, de moutons exposés chroniquement à la silice, augmentent également la prolifération des cellules épithéliales. Pour toutes ces expériences, le niveau d'incorporation de thymidine tritiée est corrélée à l'augmentation du nombre de cellules in vitro. Ces résultats suggèrent que les macrophages alvéolaires normaux produisent un ou piusieurs facteurs mitogéniques pour les pneumocytes II. In vitro, l'exposition à la silice accroît cet effet. Les macrophages de moutons, exposés in vivo à la silice produisent spontanément une activité mitogénique pour les pneumocytes II. Le macrophage alvéolaire pourrait contribuer à la régulation de la croissance des pneumocytes II dans le poumon normal ou exposé à la silice

Stimulation de la croissance des pneumocytes II fœtaux in vitro sous l'action de milieux conditionnés de macrophages alvéolaires normaux et exposés à la silice

La silicose est un modèle de fibrose pulmonaire dont l'agent étiologique est connue : la silice cristalline. Après inhalation de poussières, une cascade d'événements aboutit à une réponse inflammatoire et/ou à un processus de fibrose. Parmi les différents types cellulaires impliqués dans cette réponse, le macrophage alvéolaire apparaît exercer une action centrale, liée à sa rencontre précoce avec les particules minérales au niveau du poumon profond. Des études récentes ont démontré que l'exposition à de faibles doses entraînait la phagocytose des particules, suivie d'une activation du macrophage capable alors de libérer de nombreux médiateurs intervenant dans la régulation intercellulaire. La prolifération des pneumocytes II, observée après lésion pulmonaire alvéolaire, joue un rôle important pour maintenir une structure épithéliale. Le but de ce travail est d'étudier la régulation de la croissance des pneumocytes II sous l'action des macrophages alvéolaires normaux ou exposés à la silice. Des macrophages alvéolaires de moutons normaux sont exposés à de faibles doses de poussières minérales: silice, silice enrobée de lactate d'aluminium et titane afin de générer des milieux conditionnés. Des macrophages de moutons, exposés in vivo chroniquement à la silice, sont isolés et maintenus dans un milieu sans sérum. En parallèle, les macrophages alvéolaires de sujets humains, volontaires et non fumeurs, sont exposés ou non in vitro aux mêmes poussières minérales. Après 24 heures d'incubation, les milieux conditionnés de macrophages alvéolaires sont récupérés, filtrés et utilisés pour des expériences de prolifération des pneumocytes II. Les pneumocytes alvéolaires de type II sont Isolés à partir de poumons de rats foetaux, cultivés et utilisés à leur deuxième passage. Ces cellules présentent les caractéristiques immunohistochimiques des cellules épithéliales et sont capables de se diviser in vitro. Une étude de la toxicité des poussières sur les macrophages alvéolaires est réalisée en étudiant la viabilité et la libération de l'enzyme lactate-déshydrogénase après 24 heures d'exposition aux poussières in vitro. L'effet des milieux conditionnés de macrophages alvéolaires sur la prolifération des pneumocytes II est étudié par l'incorporation de thymidine tritiée pendant 24 heures. Un compte cellulaire est réalisé à la dilution optimale de milieux conditionnés, observée dans l'incorporation de thymidine tritiée. La cytotoxicité de la silice in vitro sur les macrophages alvéolaires est dosedépendante et les faibles doses de silice n'entraînent pas de cytotoxicité notable, comme la silice enrobée d'aluminium ou le titane. Les milieux conditionnés de macrophages alvéolaires de moutons et humains non stimulés augmentent la prolifération basale des pneumocytes II in vitro. Les milieux conditionnés des macrophages, stimulés in vitro par la silice, accroissent de façon significative la croissance des pneumocytes II, en comparaison de l'effet des macrophages non stimulés. Les milieux conditionnés de macrophages alvéolaires exposés au titane ou à la silice inactivée par l'aluminium n'ont pas l'effet observé avec la silice. Les surnageants de macrophages, de moutons exposés chroniquement à la silice, augmentent également la prolifération des cellules épithéliales. Pour toutes ces expériences, le niveau d'incorporation de thymidine tritiée est corrélée à l'augmentation du nombre de cellules in vitro. Ces résultats suggèrent que les macrophages alvéolaires normaux produisent un ou piusieurs facteurs mitogéniques pour les pneumocytes II. In vitro, l'exposition à la silice accroît cet effet. Les macrophages de moutons, exposés in vivo à la silice produisent spontanément une activité mitogénique pour les pneumocytes II. Le macrophage alvéolaire pourrait contribuer à la régulation de la croissance des pneumocytes II dans le poumon normal ou exposé à la silice

Infections respiratoires opportunistes survenues sous anti-TNFa au centre hospitalier universitaire de Limoges 2001-2004

LIMOGES-BU Médecine pharmacie (870852108) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Soins palliatifs des douleurs liées aux métastases osseuses pulmonaires des cancers broncho-pulmonaires par Samarium 153-EDTMP (Quadramet®) (à propos de huit cas)

PARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Cancer bronchique primitif chez la femme (étude rétrospective des cas diagnostiqués en 2007 et 2008 dans le service de pathologie respiratoire du CHU de Limoges)

LIMOGES-BU Médecine pharmacie (870852108) / SudocSudocFranceF

Pneumopathies à coxiella burnetii (revue générale, observations personnelles)

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