Modulation of IKKβ with AMPK Improves Insulin Sensitivity in Skeletal Muscle

Activation of the insulin receptor substrate (IRS)-1 is necessary for proper transduction of the insulin signal. IRS-1 serine312(human)/307(rodent) phosphorylation, however, results in disruption of this signal and subsequent insulin resistance. Inflammatory mediators, such as the inhibitor of kappaB kinase beta; (IKK-beta), interrupt insulin signaling within insulin-sensitive tissues, such as skeletal muscle. In contrast, AMP-activated protein kinase (AMPK), a key metabolic enzyme, increases insulin sensitivity. To study the association of IKK-beta and AMPK, muscle biopsies were taken from post-bypass patients and control subjects. Post-bypass patients displayed similar levels of IKK-beta action and IRS1-pSer312 as the lean subjects and reduced levels compared with weight-matched control and morbidly obese subjects, which supports evidence that IKK-beta phosphorylates IRS-1 Ser312 and reduces the insulin signal, resulting in reduced whole-body insulin sensitivity. However, these findings did not correlate with baseline differences in AMPK phosphorylation. To explore the role of AMPK in attenuating IKK-beta activity and ameliorating insulin resistance, lean and obese Zucker rats were treated with metformin, an AMPK activator. Despite no differences at baseline, AMPK action was increased with metformin treatment in a fiber-type specific (white muscle) manner with a reduction in IKK-beta activity and IRS1-pSer307 in the muscle of obese rats only. To explore this relationship further, myotubes from lean and morbidly obese humans were exposed to the saturated fatty acid palmitate in the presence or absence of AICAR to activate AMPK. In contrast to the lean, obese myotubes demonstrated no depression in insulin signaling with lipid exposure. Co-incubation with AICAR prevented the lipid-induced decay of the insulin signal in the lean and improved the signal in the obese. AICAR-stimulated AMPK activation for the final 4 h of lipid exposure was not sufficient to restore phosphorylation of AS160. These data support the hypothesis that lipids induce insulin resistance via lipid-sensitive serine kinases that attenuate insulin signaling. Whereas AMPK activity does not appear to play a role in baseline differences of IKK-beta action and insulin signaling, we present findings that the lipid-induced decay in the insulin signal can be prevented by acute activation of AMPK. These results provide valuable information explaining differences in skeletal muscle function in the lean and obese, as well as elucidating a potential mechanism for insulin-sensitizing, AMPK-activating agents.Ph.D

Апробація технології нагнітання діоксиду вуглецю в поклад горизонту В–16 Гадяцького родовища (Україна) в умовах прояву водонапірного режиму

The object of research is water-driven gas-condensate reservoirs. Using the main hydrodynamic modeling tools Eclipse and Petrel from Schlumberger (USA), the study was carried out to improve the existing technologies for the displacement of residual gas reserves by carbon dioxide from the water-driven gas-condensate reservoirs. The carbon dioxide injection technology was tested in the V-16 reservoir of the Hadiach oil and gas condensate field (Ukraine). According to the study results, it was found that due to the injection of non-hydrocarbon gas, the cumulative water production are reduced compared to the depletion. Based on the obtained modeling results, the calculation of the predicted hydrocarbon recovery factors at the moment of carbon dioxide breakthrough into the production well was carried out according to the cumulative formation water production. According to the calculations, it was found that the implementation of the enhanced gas recovery technology provides significantly higher ultimate hydrocarbon recovery compared to the depletion. The predicted gas recovery factor when injecting carbon dioxide into the V-16 reservoir increases by 2.95 % of the residual gas reserves, and the condensate recovery factor for these conditions by 1.24 %. Based on the study results, the technological efficiency of using carbon dioxide as an injection agent to increase the hydrocarbon recovery from water-driven reservoirs was established. According to the simulation results, the implementation of the technology of carbon dioxide injection into the V-16 reservoir of the Hadiach oil and gas condensate field can significantly increase the hydrocarbon recovery from the deposit, thereby increasing the production capacity of the field.Объектом исследования являются газоконденсатные залежи, которые разрабатываются в условиях проявления водонапорного режима. Для усовершенствования существующих технологий вытеснения остаточных запасов газа диоксидом углерода с месторождений, разрабатываемых при водонапорном режиме, проведено исследование с использованием основных инструментов гидродинамического моделирования Eclipse и Petrel компании Schlumberger (США). Технология нагнетания диоксида углерода апробирована в условиях залежи горизонта В-16 Гадячского нефтегазоконденсатного месторождения (Украина). Согласно результатам проведенных исследований установлено, что благодаря нагнетанию неуглеводородного газа снижаются объемы добычи пластовой воды по сравнению с вариантом разработки на истощение. На основе полученных результатов моделирования осуществлен расчет прогнозных коэффициентов извлечения углеводородов на момент прорыва диоксида углерода в добывающие скважины по величине накопленной добычи пластовой воды. Согласно проведенных расчетов установлено, что внедрение технологии вторичной добычи углеводородов обеспечивает значительно выше коэффициенты извлечения углеводородов по сравнению с разработкой залежи на истощение. Прогнозный коэффициент извлечения газа при нагнетании диоксида углерода в залежь горизонта В-16 увеличивается на 2,95 % от величины остаточных запасов газа, а коэффициент извлечения конденсата для этих условий на 1,24 %. По результатам проведенных исследований установлено технологическую эффективность использования диоксида углерода в качестве агента нагнетания для повышения коэффициентов извлечения углеводородов из залежей, для которых характерен водонапорный режим разработки. Согласно результатам моделирования внедрения технологии нагнетания диоксида углерода в залежь горизонта В-16 Гадячского нефтегазоконденсатного месторождения позволяет значительно увеличить извлечение углеводородов с залежей, тем самым повысить добывающие возможности месторождения.Об'єктом дослідження є газоконденсатні поклади, що розробляються в умовах прояву водонапірного режиму. Для удосконалення існуючих технологій витіснення залишкових запасів газу діоксидом вуглецю з родовищ, що розробляються при водонапірному режимі, проведено дослідження з використанням основних інструментів гідродинамічного моделювання Eclipse та Petrel компанії Schlumberger (США). Технологію нагнітання діоксиду вуглецю апробовано до умов покладу горизонту В-16 Гадяцького нафтогазоконденсатного родовища (Україна). Згідно з результатами проведених досліджень встановлено, що завдяки нагнітанню невуглеводневого газу знижуються обсяги видобутку пластової води порівняно з варіантом розробки на виснаження. На основі отриманих результатів моделювання здійснено розрахунок величини прогнозних коефіцієнтів вилучення вуглеводнів на момент прориву діоксиду вуглецю у видобувні свердловини за величиною накопиченого видобутку пластової води. Згідно проведених розрахунків встановлено, що впровадження технології вторинного видобутку вуглеводнів забезпечує значно вищі кінцеві коефіцієнти вуглеводневилучення порівняно з розробкою покладу на виснаження. Прогнозний коефіцієнт газовилучення при нагнітанні діоксиду вуглецю в поклад горизонту В-16 збільшується на 2,95 % від величини залишкових запасів газу, а коефіцієнт вилучення конденсату для цих умов на 1,24 %. За результатами проведених досліджень встановлено технологічну ефективність використання діоксиду вуглецю в якості агенту нагнітання для підвищення вуглеводневилучення з покладів, для яких характерний водонапірний режим розробки. Згідно з результатами моделювання впровадження технології нагнітання діоксиду вуглецю в поклад горизонту В-16 Гадяцького нафтогазоконденсатного родовища дозволяє значно збільшити вуглеводневилучення з покладів, тим самим підвищити видобувні можливості родовища

Апробація технології нагнітання діоксиду вуглецю в поклад горизонту В–16 Гадяцького родовища (Україна) в умовах прояву водонапірного режиму

The object of research is water-driven gas-condensate reservoirs. Using the main hydrodynamic modeling tools Eclipse and Petrel from Schlumberger (USA), the study was carried out to improve the existing technologies for the displacement of residual gas reserves by carbon dioxide from the water-driven gas-condensate reservoirs. The carbon dioxide injection technology was tested in the V-16 reservoir of the Hadiach oil and gas condensate field (Ukraine). According to the study results, it was found that due to the injection of non-hydrocarbon gas, the cumulative water production are reduced compared to the depletion. Based on the obtained modeling results, the calculation of the predicted hydrocarbon recovery factors at the moment of carbon dioxide breakthrough into the production well was carried out according to the cumulative formation water production. According to the calculations, it was found that the implementation of the enhanced gas recovery technology provides significantly higher ultimate hydrocarbon recovery compared to the depletion. The predicted gas recovery factor when injecting carbon dioxide into the V-16 reservoir increases by 2.95 % of the residual gas reserves, and the condensate recovery factor for these conditions by 1.24 %. Based on the study results, the technological efficiency of using carbon dioxide as an injection agent to increase the hydrocarbon recovery from water-driven reservoirs was established. According to the simulation results, the implementation of the technology of carbon dioxide injection into the V-16 reservoir of the Hadiach oil and gas condensate field can significantly increase the hydrocarbon recovery from the deposit, thereby increasing the production capacity of the field.Объектом исследования являются газоконденсатные залежи, которые разрабатываются в условиях проявления водонапорного режима. Для усовершенствования существующих технологий вытеснения остаточных запасов газа диоксидом углерода с месторождений, разрабатываемых при водонапорном режиме, проведено исследование с использованием основных инструментов гидродинамического моделирования Eclipse и Petrel компании Schlumberger (США). Технология нагнетания диоксида углерода апробирована в условиях залежи горизонта В-16 Гадячского нефтегазоконденсатного месторождения (Украина). Согласно результатам проведенных исследований установлено, что благодаря нагнетанию неуглеводородного газа снижаются объемы добычи пластовой воды по сравнению с вариантом разработки на истощение. На основе полученных результатов моделирования осуществлен расчет прогнозных коэффициентов извлечения углеводородов на момент прорыва диоксида углерода в добывающие скважины по величине накопленной добычи пластовой воды. Согласно проведенных расчетов установлено, что внедрение технологии вторичной добычи углеводородов обеспечивает значительно выше коэффициенты извлечения углеводородов по сравнению с разработкой залежи на истощение. Прогнозный коэффициент извлечения газа при нагнетании диоксида углерода в залежь горизонта В-16 увеличивается на 2,95 % от величины остаточных запасов газа, а коэффициент извлечения конденсата для этих условий на 1,24 %. По результатам проведенных исследований установлено технологическую эффективность использования диоксида углерода в качестве агента нагнетания для повышения коэффициентов извлечения углеводородов из залежей, для которых характерен водонапорный режим разработки. Согласно результатам моделирования внедрения технологии нагнетания диоксида углерода в залежь горизонта В-16 Гадячского нефтегазоконденсатного месторождения позволяет значительно увеличить извлечение углеводородов с залежей, тем самым повысить добывающие возможности месторождения.Об'єктом дослідження є газоконденсатні поклади, що розробляються в умовах прояву водонапірного режиму. Для удосконалення існуючих технологій витіснення залишкових запасів газу діоксидом вуглецю з родовищ, що розробляються при водонапірному режимі, проведено дослідження з використанням основних інструментів гідродинамічного моделювання Eclipse та Petrel компанії Schlumberger (США). Технологію нагнітання діоксиду вуглецю апробовано до умов покладу горизонту В-16 Гадяцького нафтогазоконденсатного родовища (Україна). Згідно з результатами проведених досліджень встановлено, що завдяки нагнітанню невуглеводневого газу знижуються обсяги видобутку пластової води порівняно з варіантом розробки на виснаження. На основі отриманих результатів моделювання здійснено розрахунок величини прогнозних коефіцієнтів вилучення вуглеводнів на момент прориву діоксиду вуглецю у видобувні свердловини за величиною накопиченого видобутку пластової води. Згідно проведених розрахунків встановлено, що впровадження технології вторинного видобутку вуглеводнів забезпечує значно вищі кінцеві коефіцієнти вуглеводневилучення порівняно з розробкою покладу на виснаження. Прогнозний коефіцієнт газовилучення при нагнітанні діоксиду вуглецю в поклад горизонту В-16 збільшується на 2,95 % від величини залишкових запасів газу, а коефіцієнт вилучення конденсату для цих умов на 1,24 %. За результатами проведених досліджень встановлено технологічну ефективність використання діоксиду вуглецю в якості агенту нагнітання для підвищення вуглеводневилучення з покладів, для яких характерний водонапірний режим розробки. Згідно з результатами моделювання впровадження технології нагнітання діоксиду вуглецю в поклад горизонту В-16 Гадяцького нафтогазоконденсатного родовища дозволяє значно збільшити вуглеводневилучення з покладів, тим самим підвищити видобувні можливості родовища

Alzheimer\u27s disease alters oligodendrocytic glycolytic and ketolytic gene expression

INTRODUCTION: Sporadic Alzheimer\u27s disease (AD) is strongly correlated with impaired brain glucose metabolism, which may affect AD onset and progression. Ketolysis has been suggested as an alternative pathway to fuel the brain. METHODS: RNA-seq profiles of post mortem AD brains were used to determine whether dysfunctional AD brain metabolism can be determined by impairments in glycolytic and ketolytic gene expression. Data were obtained from the Knight Alzheimer\u27s Disease Research Center (62 cases; 13 controls), Mount Sinai Brain Bank (110 cases; 44 controls), and the Mayo Clinic Brain Bank (80 cases; 76 controls), and were normalized to cell type: astrocytes, microglia, neurons, oligodendrocytes. RESULTS: In oligodendrocytes, both glycolytic and ketolytic pathways were significantly impaired in AD brains. Ketolytic gene expression was not significantly altered in neurons, astrocytes, and microglia. DISCUSSION: Oligodendrocytes may contribute to brain hypometabolism observed in AD. These results are suggestive of a potential link between hypometabolism and dysmyelination in disease physiology. Additionally, ketones may be therapeutic in AD due to their ability to fuel neurons despite impaired glycolytic metabolism

Ablation of Dihydroceramide Desaturase Confers Resistance to Etoposide-Induced Apoptosis In Vitro

10.1371/journal.pone.0044042PLoS ONE79

Metformin Improves Insulin Signaling in Obese Rats via Reduced IKK Action in a Fiber-Type Specific Manner

Metformin is a widely used insulin-sensitizing drug, though its mechanisms are not fully understood. Metformin has been shown to activate AMPK in skeletal muscle; however, its effects on the inhibitor of κB kinaseβ (IKKβ) in this same tissue are unknown. The aim of this study was to (1) determine the ability of metformin to attenuate IKKβ action, (2) determine whether changes in AMPK activity are associated with changes in IKKβ action in skeletal muscle, and (3) examine whether changes in AMPK and IKKβ function are consistent with improved insulin signaling. Lean and obese male Zuckers received either vehicle or metformin by oral gavage daily for four weeks (four groups of eight). Proteins were measured in white gastrocnemius (WG), red gastrocnemius (RG), and soleus. AMPK phosphorylation increased (P < .05) in WG in both lean (57%) and obese (106%), and this was supported by an increase in phospho-ACC in WG. Further, metformin increased IκBα levels in both WG (150%) and RG (67%) of obese rats, indicative of reduced IKKβ activity (P < .05), and was associated with reduced IRS1-pSer307 (30%) in the WG of obese rats (P < .02). From these data we conclude that metformin treatment appears to exert an inhibitory influence on skeletal muscle IKKβ activity, as evidenced by elevated IκBα levels and reduced IRS1-Ser307 phosphorylation in a fiber-type specific manner

LPS from P. gingivalis

Objective. Oral inflammatory pathologies are linked to increased oxidative stress, thereby partly explaining their relevance in the etiology of systemic disorders. The purpose of this work was to determine the degree to which LPS from Porphyromonas gingivalis, the primary pathogen related to oral inflammation, altered gingival mitochondrial function and reactive oxygen species generation. Methods. Human gingival fibroblast (HGF-1) cells were treated with lipopolysaccharide of P. gingivalis. Mitochondrial function was determined via high-resolution respirometry. Results. LPS-treated HGF-1 cells had significantly higher mitochondrial complex IV and higher rates of mitochondrial respiration. However, this failed to translate into greater ATP production, as ATP production was paradoxically diminished with LPS treatment. Nevertheless, production of the reactive H2O2 was elevated with LPS treatment. Conclusions. LPS elicits an increase in gingival cell mitochondria content, with a subsequent increase in reactive oxygen species production (i.e., H2O2), despite a paradoxical reduction in ATP generation. These findings provide an insight into the nature of oxidative stress in oral inflammatory pathologies

Elevated Fibroblast growth factor 21 (FGF21) in obese, insulin resistant states is normalised by the synthetic retinoid Fenretinide in mice

The authors would like to thank undergraduate student Aleksandra Kowalczuk (University of Aberdeen) for assisting in experiments and Dr. Emma K. Lees (School of Health Sciences, Liverpool Hope University, Liverpool, UK) for invaluable discussions concerning the regulation of FGF21. We thank Dr. Calum Sutherland and Dr. Amy Cameron (both Division of Molecular and Clinical Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, University of Dundee, Scotland, UK) for technical support and expertise in performing hepatocyte studies. Fenretinide was a generous gift of T. Martin (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ) and U. Thumeer (Cilag AG, Schaffhausen, Switzerland), for use completely without restriction or obligation. Quantitative-PCR was carried out using the qPCR Core Facility (Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen). RNA-sequencing was carried out at the University of Aberdeen Centre for Genome Enabled Biology and Medicine. Pancreas histology was performed by Dr Linda Davidson (Department of Histology, Aberdeen Royal Infirmary, NHS Grampian, Foresterhill Health Campus, Aberdeen, UK). This study was supported by the British Heart Foundation Intermediate Basic Research Fellowship FS/09/026 to N. Mody, RCUK fellowship to MD, EFSD/Lilly Programme Grant to MD and N. Mody, Tenovus Scotland grants G10/04 and G14/14 to N. Mody, University of Aberdeen Centre for Genome Enabled Biology and Medicine (CGEBM) PhD studentship to N. Morrice and Biotechnology and Biological Sciences Research Council studentship to GDM.Peer reviewedPublisher PD

Improvement in Peripheral Glucose Uptake After Gastric Bypass Surgery Is Observed Only After Substantial Weight Loss Has Occurred and Correlates with the Magnitude of Weight Lost

# 2009 The Author(s). This article is published with open access at Springerlink.com Introduction Altered gut and pancreatic hormone secretion may bolster resolution of insulin resistance after Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), but the independent effects of weight loss and hormonal secretion on peripheral glucose disposal are unknown. Methods Two groups of nondiabetic morbidly obese patients were studied: RYGB followed by standardized caloric restriction (RYGB, n=12) or caloric restriction alone (diet, n=10). Metabolic evaluations (euglycemic–hyperinsulinemic clamp, meal tolerance test) were done at baseline and 14 days (both groups) and 6 months after RYGB