Tiefe Hirnstimulation : Neurologische, psychiatrische und philosophische Aspekte

Das invasive Verfahren der tiefen Hirnstimulation gehört zu den medizintechnischen Verfahren, die mit neurobiologischen, informationstheoretischen und ingenieurwissenschaftlichen Methoden eine Korrektur oder Verbesserung von Funktionen des Nervensystems anstreben. Die tiefe Hirnstimulation bietet in verfahrenstechnischer und normativer Hinsicht kein einheitliches Bild. Während sie bei der Behandlung von motorischen Dysfunktionen, wie sie etwa bei Morbus Parkinson auftreten, mittlerweile ein bewährtes Verfahren ist, befindet sie sich im Fall von schweren Depressionen oder Suchterkrankungen in einem vergleichsweise frühen Entwicklungs- und Erprobungsstadium. Die Unterschiede bei den Anwendungen und therapeutischen Zielen müssen in normativen Bewertungen eine angemessene Berücksichtigung finden. Unabhängig von der nicht unbeträchtlichen Anzahl medizinischer, technischer und normativer Herausforderungen gilt die tiefe Hirnstimulation zu Recht als ein Verfahren mit großem innovativen Potenzial, das sich nicht zuletzt an den vielfältigen Forschungstätigkeiten in der Medizin sowie den Natur-, Geistes- und Sozialwissenschaften ablesen lässt. Der vorliegende Sachstandsbericht betrachtet sowohl die neurologischen und psychiatrischen Aspekte als auch die ethischen Gesichtspunkte der Anwendung der tiefen Hirnstimulation.The invasive procedure of Deep Brain Stimulation belongs to those medical technologies that aim at a correction or improvement of the functions of the nervous system - by using methods of neurobiology, information theory and engineering. In procedural and normative respects, Deep Brain Stimulation does not present itself in a uniform appearance. While by now it is an established treatment of movement dysfunctions, for instance associated with Parkinson's disease, it is in a comparatively early stage of development and trial concerning the cases of severe depression or addictive disorders. The differences in applications and therapeutic goals must be addressed appropriately within normative valuations. Irrespective of the not inconsiderable number of medical, technical and normative challenges, Deep Brain Stimulation is for good reason considered a procedure with high innovative potential. Not least this becomes apparent from the diverse research activities in the field of medicine, the natural sciences and the humanities. The present expert report considers the neurological and psychiatric aspects as well as the ethical viewpoints of the applications of Deep Brain Stimulation

Anhedonia and reward-circuit connectivity distinguish nonresponders from responders to dorsomedial prefrontal rTMS in major depression

Background Depression is a heterogeneous mental illness. Neurostimulation treatments, by targeting specific nodes within the brain’s emotion-regulation network, may be useful both as therapies and as probes for identifying clinically relevant depression subtypes. Methods Here, we applied 20 sessions of magnetic resonance imaging-guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsomedial prefrontal cortex in 47 unipolar or bipolar patients with a medication-resistant major depressive episode. Results Treatment response was strongly bimodal, with individual patients showing either minimal or marked improvement. Compared with responders, nonresponders showed markedly higher baseline anhedonia symptomatology (including pessimism, loss of pleasure, and loss of interest in previously enjoyed activities) on item-by-item examination of Beck Depression Inventory-II and Quick Inventory of Depressive Symptomatology ratings. Congruently, on baseline functional magnetic resonance imaging, nonresponders showed significantly lower connectivity through a classical reward pathway comprising ventral tegmental area, striatum, and a region in ventromedial prefrontal cortex. Responders and nonresponders also showed opposite patterns of hemispheric lateralization in the connectivity of dorsomedial and dorsolateral regions to this same ventromedial region. Conclusions The results suggest distinct depression subtypes, one with preserved hedonic function and responsive to dorsomedial rTMS and another with disrupted hedonic function, abnormally lateralized connectivity through ventromedial prefrontal cortex, and unresponsive to dorsomedial rTMS. Future research directly comparing the effects of rTMS at different targets, guided by neuroimaging and clinical presentation, may clarify whether hedonia/reward circuit integrity is a reliable marker for optimizing rTMS target selection

Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour

Major depression is characterized by diverse debilitating symptoms that include hopelessness and anhedonia1. Dopamine neurons involved in reward and motivation are among many neural populations that have been hypothesized to be relevant, and certain antidepressant treatments, including medications and brain stimulation therapies, can influence the complex dopamine system. Until now it has not been possible to test this hypothesis directly, even in animal models, as existing therapeutic interventions are unable to specifically target dopamine neurons. Here we investigated directly the causal contributions of defined dopamine neurons to multidimensional depression-like phenotypes induced by chronic mild stress, by integrating behavioural, pharmacological, optogenetic and electrophysiological methods in freely moving rodents. We found that bidirectional control (inhibition or excitation) of specified midbrain dopamine neurons immediately and bidirectionally modulates (induces or relieves) multiple independent depression symptoms caused by chronic stress. By probing the circuit implementation of these effects, we observed that optogenetic recruitment of these dopamine neurons potently alters the neural encoding of depression-related behaviours in the downstream nucleus accumbens of freely moving rodents, suggesting that processes affecting depression symptoms may involve alterations in the neural encoding of action in limbic circuitry

Deflating the deep brain stimulation causes personality changes bubble: the authors reply

To conclude that there is enough or not enough evidence demonstrating that deep brain stimulation (DBS) causes unintended postoperative personality changes is an epistemic problem that should be answered on the basis of established, replicable, and valid data. If prospective DBS recipients delay or refuse to be implanted because they are afraid of suffering from personality changes following DBS, and their fears are based on unsubstantiated claims made in the neuroethics literature, then researchers making these claims bear great responsibility for prospective recipients' medical decisions and subsequent well-being. Our article “Deflating the ‘DBS causes personality’ bubble” reported an increase in theoretical neuroethics publications suggesting putative DBS-induced changes to personality, identity, agency, autonomy, authenticity and/or self (PIAAAS) and a critical lack of supporting primary empirical studies. This special issue of Neuroethics brings together responses to our initial publication, with our own counter-responses organized according to common themes. We provide a brief summary for each commentary and its main criticisms as well as a discussion of the way in which these responses can: 1) help clarify the meaning of PIAAAS, suggesting supplementary frameworks for understanding the impact of DBS on PIAAAS; 2) provide further empirical evidence of PIAAAS by presenting results from the researchers’ own work; and/or 3) offer a critique of our research approach and/or findings. Unintended postoperative putative changes to PIAAAS remain a critical ethical concern. It is beyond dispute that we need to develop reliable empirical and conceptual instruments able to measure complex cognitive, affective, and behavioural changes in order to investigate whether they are attributable to DBS alone

Causal Network Accounts Of Ill-being: Depression & Digital Well-being

Depression is a common and devastating instance of ill-being which deserves an account. Moreover, the ill-being of depression is impacted by digital technology: some uses of digital technology increase such ill-being while other uses of digital technology increase well-being. So a good account of ill-being would explicate the antecedents of depressive symptoms and their relief, digitally and otherwise. This paper borrows a causal network account of well-being and applies it to ill-being, particularly depression. Causal networks are found to provide a principled, coherent, intuitively plausible, and empirically adequate account of cases of depression in every-day and digital contexts. Causal network accounts of ill-being also offer philosophical, scientific, and practical utility. Insofar as other accounts of ill-being cannot offer these advantages, we should prefer causal network accounts of ill-being

Sex Differences in Social Interaction Behavior Following Social Defeat Stress in the Monogamous California Mouse (Peromyscus californicus)

Stressful life experiences are known to be a precipitating factor for many mental disorders. The social defeat model induces behavioral responses in rodents (e.g. reduced social interaction) that are similar to behavioral patterns associated with mood disorders. The model has contributed to the discovery of novel mechanisms regulating behavioral responses to stress, but its utility has been largely limited to males. This is disadvantageous because most mood disorders have a higher incidence in women versus men. Male and female California mice (Peromyscus californicus) aggressively defend territories, which allowed us to observe the effects of social defeat in both sexes. In two experiments, mice were exposed to three social defeat or control episodes. Mice were then behaviorally phenotyped, and indirect markers of brain activity and corticosterone responses to a novel social stimulus were assessed. Sex differences in behavioral responses to social stress were long lasting (4 wks). Social defeat reduced social interaction responses in females but not males. In females, social defeat induced an increase in the number of phosphorylated CREB positive cells in the nucleus accumbens shell after exposure to a novel social stimulus. This effect of defeat was not observed in males. The effects of defeat in females were limited to social contexts, as there were no differences in exploratory behavior in the open field or light-dark box test. These data suggest that California mice could be a useful model for studying sex differences in behavioral responses to stress, particularly in neurobiological mechanisms that are involved with the regulation of social behavior

Mapping anhedonia onto reinforcement learning: A behavioural meta-analysis

BACKGROUND: Depression is characterised partly by blunted reactions to reward. However, tasks probing this deficiency have not distinguished insensitivity to reward from insensitivity to the prediction errors for reward that determine learning and are putatively reported by the phasic activity of dopamine neurons. We attempted to disentangle these factors with respect to anhedonia in the context of stress, Major Depressive Disorder (MDD), Bipolar Disorder (BPD) and a dopaminergic challenge. METHODS: Six behavioural datasets involving 392 experimental sessions were subjected to a model-based, Bayesian meta-analysis. Participants across all six studies performed a probabilistic reward task that used an asymmetric reinforcement schedule to assess reward learning. Healthy controls were tested under baseline conditions, stress or after receiving the dopamine D2 agonist pramipexole. In addition, participants with current or past MDD or BPD were evaluated. Reinforcement learning models isolated the contributions of variation in reward sensitivity and learning rate. RESULTS: MDD and anhedonia reduced reward sensitivity more than they affected the learning rate, while a low dose of the dopamine D2 agonist pramipexole showed the opposite pattern. Stress led to a pattern consistent with a mixed effect on reward sensitivity and learning rate. CONCLUSION: Reward-related learning reflected at least two partially separable contributions. The first related to phasic prediction error signalling, and was preferentially modulated by a low dose of the dopamine agonist pramipexole. The second related directly to reward sensitivity, and was preferentially reduced in MDD and anhedonia. Stress altered both components. Collectively, these findings highlight the contribution of model-based reinforcement learning meta-analysis for dissecting anhedonic behavior

Perspective taking : fMRI experiments with healthy subjects and adults at risk for psychosis

Bewernick B. Perspektivwechsel : fMRT-Untersuchungen bei Gesunden und Patienten mit erhöhtem Psychoserisiko. Bielefeld (Germany): Bielefeld University; 2007.In drei Experimenten wurden verschiedene Aspekte von Perspektivwechsel mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Perspektivwechsel tritt in zwei Formen auf: räumlicher Perspektivwechsel bedeutet, sich die umgebende Welt aus einem anderen Blickwinkel vorzustellen, sozialer Perspektivwechsel meint, sich in die Gedanken- und Gefühlswelt anderer Menschen hineinzuversetzen (sogen. "Theory of Mind", TOM). Man unterscheidet bei beiden Formen des Perspektivwechsels zwischen Erste-Person-Perspektive (1PP) und Dritte-Person-Perspektive (3PP). Während aus der 1PP die äußere Welt aus der eigenen Perspektive bzw. die eigenen mentalen Zustände wahrgenommen werden, wird in der 3PP die Welt aus dem Blickwinkel einer anderen Person betrachtet bzw. es werden einer anderen Person mentale Zustände zugeschrieben. Die Vermischung vieler kognitiver Prozesse, die Paradigmen zum Perspektivwechsel in der Literatur aufweisen, verhindert eine Zuordnung von Hirnregionen zu dieser Fähigkeit. In Studien wurden häufig artifizielle Paradigmen verwendet, die sehr wenig mit dem alltäglichen Perspektivwechsel zu tun haben, den der gesunde Mensch täglich mühelos absolviert. Hier wurden daher eigene Paradigmen entwickelt, die selektiv einen Aspekt des komplexen Konzeptes Perspektivwechsel untersuchen. Die Verwendung virtueller Charaktere erlaubte durch die maximale Kontrolle über die Stimuli eine auf das Wesentliche beschränkte Präsentationsform. Es wurde darauf geachtet, einen möglichst lebensnahen Perspektivwechsel zu operationalisieren. Es ist bislang nicht hinreichend bekannt, welche Hirnregionen am Perspektivwechsel beteiligt sind, ob räumlicher und sozialer Perspektivwechsel zusammenhängen und wie die eingenommene Perspektive (1PP oder 3PP) mit der Ebene des Perspektivwechsels (räumlich oder sozial) interagiert. Mit Experiment I sollte deshalb erstmals in einem gemeinsamen fMRT-Paradigma untersucht werden, welche Hirnareale an räumlichem und sozialem Perspektivwechsel beteiligt sind. Es konnte gezeigt werden, dass sich räumlicher und sozialer Perspektivwechsel in den neuronalen Korrelaten und auf Verhaltensebene unterscheiden. Dies spricht gegen einen engen Zusammenhang beider Fähigkeiten. Die eingenommene Perspektive zeigte sich auf neuronaler Ebene unabhängig zur Form des Perspektivwechsels. Sowohl die Fähigkeit zum Perspektivwechsel im Raum als auch die Fähigkeit zum sozialen Perspektivwechsel können beeinträchtigt sein. Die Schizophrenie gilt als die prototypische psychiatrische Erkrankung, bei der Defizite im sozialen Perspektivwechsel auftreten. Verhaltensstudien zum räumlichen Perspektivwechsel, die Charakterisierung der neuronalen Korrelate des räumlichen Perspektivwechsels und der einzelnen Perspektiven (1PP, 3PP) bei schizophrenen Patienten existieren bislang nicht. Ebenfalls ist unklar, ob Auffälligkeiten schon im Vorfeld einer schizophrenen Erkrankung im Sinne eines Trait auftreten. In Experiment II wurden daher mit dem kombinierten Paradigma zum räumlichen und sozialen Perspektivwechsel erstmals Personen mit erhöhtem Psychoserisiko untersucht. Es sollte erforscht werden, ob sich diese Patienten in der Fähigkeit zum Perspektivwechsel und in den neuronalen Korrelaten von der Kontrollgruppe unterscheiden. Personen mit erhöhtem Psychoserisiko unterschieden sich weder in der Fähigkeit zum Perspektivwechsel noch in ihren neuronalen Korrelaten von Gesunden. Dies spricht deutlich gegen ein Trait-Defizit des sozialen Perspektivwechsels bei Schizophrenie. In Experiment I und II wurde sozialer Perspektivwechsel als sichere Zuschreibung operationalisiert. Im Alltag muss über den mentalen Zustand anderer häufig spekuliert werden. Bislang ist nicht erforscht, ob spezielle Hirnregionen bei unsicheren mentalen Zuschreibungen aktiviert werden. Daher sollte in Experiment III erstmals untersucht werden, welche Hirnregionen an sozialem Perspektivwechsel unter unsicheren Bedingungen beteiligt sind. Es konnte gezeigt werden, dass sozialer Perspektivwechsel unter Unsicherheit zu Hirnaktivierung in den für sozialen Perspektivwechsel typischen Hirnregionen führte. Variierende Sicherheit der mentalen Zuschreibung ging mit Aktivierung in Regionen, die generell mit der Verarbeitung von Unsicherheit und Konflikt sowie mit dem Erkennen von Emotionen assoziiert sind, einher. Die bekannten neuronalen Korrelate des sozialen Perspektivwechsels aktivierten nicht differentiell mit dem Schwierigkeitsgrad. Dies legt die Vermutung nahe, dass bei Unsicherheit domänenübergreifende zusätzliche kognitive Ressourcen aktiviert werden. Es konnte gezeigt werden, dass räumlicher und sozialer Perspektivwechsel unterschiedliche kognitive Fähigkeiten darstellen. Diese scheinen bei Schizophrenen nicht außerhalb der akuten Krankheitsphase gestört zu sein. Unsicherheit stellt einen wesentlichen Bestandteil des sozialen Perspektivwechsels dar und sollte in zukünftigen Studien berücksichtigt werden