SNP-Ontology for semantic integration of genomic variation data

PosterA formal ontology is proposed as a means for guiding data selection and for semantically integrating data about genomic variations. The designed SNP-Ontology is used for initializing a SNP-dedicated knowledge base which integrates information on genomic variations whatever their original representations

SNP-Converter: an Ontology-Based solution to Reconcile Heterogeneous SNP Descriptions for Pharmacogenomic Studies

Pharmacogenomics explores the impact of individual genomic variations in health problems such as adverse drug reactions. Records of millions of genomic variations, mostly known as Single Nucleotide Polymorphisms (SNP), are available today in various overlapping and heterogeneous databases. Selecting and extracting from these databases or from private sources a proper set of polymorphisms are the first steps of a KDD (Knowledge Discovery in Databases) process in pharmacogenomics. It is however a tedious task hampered by the heterogeneity of SNP nomenclatures and annotations. Standards for representing genomic variants have been proposed by the Human Genome Variation Society (HGVS). The SNP-Converter application is aimed at converting any SNP description into an HGVS-compliant pivot description and vice versa. Used in the frame of a knowledge system, the SNP-Converter application contributes as a wrapper to semantic data integration and enrichment

Ontology-guided data preparation for discovering genotype-phenotype relationships

International audienceComplexity of post-genomic data and multiplicity of mining strategies are two limits to Knowledge Discovery in Databases (KDD) in life sciences. Because they provide a semantic frame to data and because they benefit from the progress of semantic web technologies, bio-ontologies should be considered for playing a key role in the KDD process. In the frame of a case study relative to the search of genotype-phenotype relationships, we demonstrate the capability of bio-ontologies to guide data selection during the preparation step of the KDD process. We propose three scenarios to illustrate how domain knowledge can be taken into account in order to select or aggregate data to mine, and consequently how it can facilitate result interpretation at the end of the process

Phenotypic spectrum of fetal Smith-Lemli-Opitz syndrome.

International audienceThe Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) is an autosomal recessive multiple congenital malformation syndrome caused by dehydrocholesterol reductase deficiency. The diagnosis is confirmed by high 7- and secondarily 8-dehydrocholesterol levels in plasma and tissues and/or by detection of biallelic mutations in the DHCR7 gene. The phenotypic spectrum of SLOS is broad, ranging from a mild phenotype combining subtle physical anomalies with behavioral and learning problems, to a perinatally lethal multiple malformations syndrome. The fetal phenotype of SLOS has been poorly described in the literature. We report a series of 10 fetuses with molecularly proven SLOS. Even in young fetuses, the facial dysmorphism appears characteristic. Genital abnormalities are rare in 46,XX subjects. Gonadal differentiation appears histologically normal and in agreement with the chromosomal sex, contrary to what has been previously stated. We observed some previously unreported anomalies: ulnar hypoplasia, vertebral segmentation anomalies, congenital pulmonary adenomatoid malformation, fused lungs, gastroschisis, holomyelia and hypothalamic hamartoma. This latter malformation proves that SLOS phenotypically overlaps with Pallister-Hall syndrome which remains clinically a major differential diagnosis of SLOS

rs5888 Variant of SCARB1 Gene Is a Possible Susceptibility Factor for Age-Related Macular Degeneration

Major genetic factors for age-related macular degeneration (AMD) have recently been identified as susceptibility risk factors, including variants in the CFH gene and the ARMS2 LOC387715/HTRA1locus. Our purpose was to perform a case-control study in two populations among individuals who did not carry risk variants for CFHY402H and LOC387715 A69S (ARMS2), called “study” individuals, in order to identify new genetic risk factors. Based on a candidate gene approach, we analyzed SNP rs5888 of the SCARB1 gene, coding for SRBI, which is involved in the lipid and lutein pathways. This study was conducted in a French series of 1241 AMD patients and 297 controls, and in a North American series of 1257 patients with advanced AMD and 1732 controls. Among these individuals, we identified 61 French patients, 77 French controls, 85 North American patients and 338 North American controls who did not carry the CFH nor ARMS2 polymorphisms. An association between AMD and the SCARB1 gene was seen among the study subjects. The genotypic distribution of the rs5888 polymorphism was significantly different between cases and controls in the French population (p<0.006). Heterozygosity at the rs5888 SNP increased risk of AMD compared to the CC genotypes in the French study population (odds ratio (OR) = 3.5, CI95%: 1.4–8.9, p<0.01) and after pooling the 2 populations (OR = 2.9, 95% CI: 1.6–5.3, p<0.002). Subgroup analysis in exudative forms of AMD revealed a pooled OR of 3.6 for individuals heterozygous for rs5888 (95% CI: 1.7–7.6, p<0.0015). These results suggest the possible contribution of SCARB1, a new genetic factor in AMD, and implicate a role for cholesterol and antioxidant micronutrient (lutein and vitamin E) metabolism in AMD

Recomendações Europeias para a prevenção da doença cardiovascular na prática clínica (versão de 2012)

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Métabolisme des triglycérides et thérapies antirétrovirales du VIH (rôle de l'ApoAV)

Les thérapies antirétrovirales (ARV) efficaces ont transformé l évolution et le pronostic de l'infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH), du fait d un meilleur contrôle de la réplication virale et de la restauration de certaines fonctions immunitaires. Les thérapies ARV couramment utilisées depuis 10 ans comprennent isolement ou de manière combinée des inhibiteurs de la protéase (IP) et/ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH. Néanmoins, les thérapies ARV ont l inconvénient d induire des anomalies lipidiques (notamment une augmentation des triglycérides (TG) et du cholestérol (C) circulants), potentiellement associées à un surrisque de maladie cardiovasculaire. De manière plus spécifique, les traitements ARV contenant des IP semblent être pourvoyeurs d anomalies plus fréquentes ou plus prononcées, notamment des lipoprotéines riches en TG (LRT). TG et C sont transportés dans la circulation sanguine par des complexes macromoléculaires appelés lipoprotéines (e.g. VLDL, LDL et HDL). Les taux sanguins de lipoprotéines résultent de l'équilibre entre leur synthèse, par les organes producteurs, leur remodelage et leur clearance. Les lipides sont transportés par la voie dite endogène depuis le foie jusque vers les tissus périphériques par les VLDL et LDL, alors que les HDL transportent principalement du cholestérol depuis les tissus périphériques jusque vers le foie par la voie dite inverse. Le métabolisme des lipoprotéines est effectuée sous des mécanismes fortement modulé par, entre autres facteurs, d apolipoproteins (apo), d enzymes (e.g. LPL) et de protéines de transfert des lipides (e.g. CETP). L'apoAV a été récemment identifiée comme un régulateur important du métabolisme des TG. Synthétisée principalement par le foi elle circule dans le sang associée aux HDL et VLDL. Le but principal de nos travaux était d explorer les modifications du métabolisme lipidique induit par les IP chez l'homme et de déterminer les mécanismes qui les sous-tendent, avec un accent particulier porté à l apoAV.Une première approche était d explorer de manière prospective pendant 24 semaines les modifications du métabolisme des lipoprotéines chez 58 patients VIH+ sous une combinaison fixe d ARV contenant l IP Lopinavir (Lpv). Une augmentation (+94%) précoce et significative (p<0,001) des taux plasmatiques des LRT était constatée des la 2e semaine. De manière surprenante une forte augmentation (+28%, p<0,001) tardive du taux de cholestérol HDL (HDL-C) était constatée à 24 semaines. Le HDL-C était le seul paramètre lipidique corrélé à l'exposition au Lopinavir. De plus, en parallèle à l'augmentation des LRT, nous avons observé une forte augmentation de l apoE (+27%) et de l'apoB (+11%) dans la population globale. A l inverse, l apoAV n augmentait de manière significative que chez les patients naïfs de traitement ARV (+40%), alors qu elle était constamment élevée chez les sujets prétraité. La fraction de l'apoAV associée aux HDL dans la circulation sanguine, était inchangée après 24 semaines de traitement avec Lpv, suggérant que l'augmentation de l'apoAV circulante était provoquée par l'augmentation des VLDL. De manière concomitante l activité LPL (-31%) et de l activité CETP (-3,4%) diminuaient significativement (p<0,02), suggérant une diminution de la clearance des LRT et une altération du transport inverse du cholestérol chez les patients traités par IP. Les marqueurs inflammatoires (CRP, TNFa et sTNF-RI) restaient dans les fourchettes normales de concentration avant et après 24 semaines de traitement. L ensemble de ces observations suggèrent que: 1 ) Malgré une augmentation significative de tous les paramètres lipidiques classiquement considérées comme athérogénes, les dyslipidémies étaient rares; 2 ) Des effets biologiques spécifique du Lpv sur la seule fraction de HDL, résultant possiblement d une baisse de l activité CETP ; 3 ) l augmentation des LRT et de l apoAV en parallèle pourrait résulter d une baisse de l activité LPL induite par le traitement ARV. En conséquence, nous nous sommes proposé d explorer les éventuels mécanismes par lesquels la LPL et l apoAV pourraient interagir pour moduler le métabolisme des TG.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF