Métabolisme des triglycérides et thérapies antirétrovirales du VIH (rôle de l'ApoAV)

Abstract

Les thérapies antirétrovirales (ARV) efficaces ont transformé l évolution et le pronostic de l'infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH), du fait d un meilleur contrôle de la réplication virale et de la restauration de certaines fonctions immunitaires. Les thérapies ARV couramment utilisées depuis 10 ans comprennent isolement ou de manière combinée des inhibiteurs de la protéase (IP) et/ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH. Néanmoins, les thérapies ARV ont l inconvénient d induire des anomalies lipidiques (notamment une augmentation des triglycérides (TG) et du cholestérol (C) circulants), potentiellement associées à un surrisque de maladie cardiovasculaire. De manière plus spécifique, les traitements ARV contenant des IP semblent être pourvoyeurs d anomalies plus fréquentes ou plus prononcées, notamment des lipoprotéines riches en TG (LRT). TG et C sont transportés dans la circulation sanguine par des complexes macromoléculaires appelés lipoprotéines (e.g. VLDL, LDL et HDL). Les taux sanguins de lipoprotéines résultent de l'équilibre entre leur synthèse, par les organes producteurs, leur remodelage et leur clearance. Les lipides sont transportés par la voie dite endogène depuis le foie jusque vers les tissus périphériques par les VLDL et LDL, alors que les HDL transportent principalement du cholestérol depuis les tissus périphériques jusque vers le foie par la voie dite inverse. Le métabolisme des lipoprotéines est effectuée sous des mécanismes fortement modulé par, entre autres facteurs, d apolipoproteins (apo), d enzymes (e.g. LPL) et de protéines de transfert des lipides (e.g. CETP). L'apoAV a été récemment identifiée comme un régulateur important du métabolisme des TG. Synthétisée principalement par le foi elle circule dans le sang associée aux HDL et VLDL. Le but principal de nos travaux était d explorer les modifications du métabolisme lipidique induit par les IP chez l'homme et de déterminer les mécanismes qui les sous-tendent, avec un accent particulier porté à l apoAV.Une première approche était d explorer de manière prospective pendant 24 semaines les modifications du métabolisme des lipoprotéines chez 58 patients VIH+ sous une combinaison fixe d ARV contenant l IP Lopinavir (Lpv). Une augmentation (+94%) précoce et significative (p<0,001) des taux plasmatiques des LRT était constatée des la 2e semaine. De manière surprenante une forte augmentation (+28%, p<0,001) tardive du taux de cholestérol HDL (HDL-C) était constatée à 24 semaines. Le HDL-C était le seul paramètre lipidique corrélé à l'exposition au Lopinavir. De plus, en parallèle à l'augmentation des LRT, nous avons observé une forte augmentation de l apoE (+27%) et de l'apoB (+11%) dans la population globale. A l inverse, l apoAV n augmentait de manière significative que chez les patients naïfs de traitement ARV (+40%), alors qu elle était constamment élevée chez les sujets prétraité. La fraction de l'apoAV associée aux HDL dans la circulation sanguine, était inchangée après 24 semaines de traitement avec Lpv, suggérant que l'augmentation de l'apoAV circulante était provoquée par l'augmentation des VLDL. De manière concomitante l activité LPL (-31%) et de l activité CETP (-3,4%) diminuaient significativement (p<0,02), suggérant une diminution de la clearance des LRT et une altération du transport inverse du cholestérol chez les patients traités par IP. Les marqueurs inflammatoires (CRP, TNFa et sTNF-RI) restaient dans les fourchettes normales de concentration avant et après 24 semaines de traitement. L ensemble de ces observations suggèrent que: 1 ) Malgré une augmentation significative de tous les paramètres lipidiques classiquement considérées comme athérogénes, les dyslipidémies étaient rares; 2 ) Des effets biologiques spécifique du Lpv sur la seule fraction de HDL, résultant possiblement d une baisse de l activité CETP ; 3 ) l augmentation des LRT et de l apoAV en parallèle pourrait résulter d une baisse de l activité LPL induite par le traitement ARV. En conséquence, nous nous sommes proposé d explorer les éventuels mécanismes par lesquels la LPL et l apoAV pourraient interagir pour moduler le métabolisme des TG.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF