La modulation de l'apoptose dépendante du récepteur Fas (étude des évènements précoces de la voie de signalisation apoptotique dans un modèle de lymphocytes T humains)

Fas appartient à la famille du TNF-R et contient un domaine de mort, responsable du signal apoptotique. 1) La formation d'agrégats de Fas, résistants aux agents réducteurs et dénaturants, a été décrite comme un événement précoce de l'activation. Nous avons mis en évidence que leur apparition n'était pas corrélée avec l'apoptose et qu'ils n'étaient observés qu'avec l'anticorps anti-Fas agoniste. 2) Des mutations dans le domaine de mort sont retrouvées dans des ALPS et des cancers. Nous avons développé un modèle de lymphocytes résistants à l'anticorps mais sensibles à Fas Ligand. Nous montrons que ces cellules possèdent une mutation (Q257K) responsable du phénotype et que l'inhibition spécifique de la molécule c-FLIP permettait de restaurer l'apoptose. 3) La relocalisation de Fas dans les microdomaines conduit à une augmentation du signal apoptotique. Nous montrons que la voie P13K maintient le récepteur Fas exclu des microdomaines.Fas belongs to the TNF-R superfamily and contains a death domain (DD) which behaves as a platform to launch the apoptotic signal. 1) Several reports described the appearance of high molecular mass forms of Fas which resist to denaturing and reducing conditions. We demonstrated that these microaggregates only appear upon agonistic anti-Fas antibody stimulus and do not play any role in the apoptotic signal. 2) Point mutations inside the Fas DD are responsible for the ALPS syndrome and have been described in various cancers. We selected T lymphocytes resistant to antibody-induced death but still sensitive to FasL treatment. A mutation into the Fas DD (Q257K) was responsible for this inhibition. We showed that the specific down-regulation of c-FLIP restored the Fas-mediated signal in these mutated cells. 3) Fas relocalization into the lipid rafts have been reported to increase the apoptotic signal. We observed that the P13K signaling pathway maintains Fas excluded from the lipid rafts.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF

Evaluation d'une action de formation sur la contraception hormonale d'urgence chez les adolescents

Introduction : Il existe des besoins importants en matière de contraception d'urgence chez les adolescents, la pilule du lendemain est néanmoins sous-utilisée. Est ce un problème d'information ? Méthodes : évaluation d'une action de formation d'une heure par une résidente en médecine dans 4 classes de troisième. Information encadrée par deux questionnaires identiques. Résultats : amélioration significative des connaissances des élèves dans 10 questions sur 18. L'amélioration des connaissances est d'autant plus importante que les connaissances de base des élèves sont faibles. Discussion : Il y a donc un intérêt à former les jeunes sur la contraception d'urgence à l'école et l'interne en médecine a un rôle à jouer en tant qu'intervenant extérieur, en matière d'éducation à la sexualité. Les modalités de ces interventions restent à définir.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Mutations in CNTNAP1 and ADCY6 are responsible for severe arthrogryposis multiplex congenita with axoglial defects

International audienceNon-syndromic arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is characterized by multiple congenital contractures resulting from reduced fetal mobility. Genetic mapping and whole exome sequencing (WES) were performed in 31 multiplex and/or consanguineous undiagnosed AMC families. Although this approach identified known AMC genes, we here report pathogenic mutations in two new genes. Homozygous frameshift mutations in CNTNAP1 were found in four unrelated families. Patients showed a marked reduction in motor nerve conduction velocity (\textless10 m/s) and transmission electron microscopy (TEM) of sciatic nerve in the index cases revealed severe abnormalities of both nodes of Ranvier width and myelinated axons. CNTNAP1 encodes CASPR, an essential component of node of Ranvier domains which underlies saltatory conduction of action potentials along the myelinated axons, an important process for neuronal function. A homozygous missense mutation in adenylate cyclase 6 gene (ADCY6) was found in another family characterized by a lack of myelin in the peripheral nervous system (PNS) as determined by TEM. Morpholino knockdown of the zebrafish orthologs led to severe and specific defects in peripheral myelin in spite of the presence of Schwann cells. ADCY6 encodes a protein that belongs to the adenylate cyclase family responsible for the synthesis of cAMP. Elevation of cAMP can mimic axonal contact in vitro and upregulates myelinating signals. Our data indicate an essential and so far unknown role of ADCY6 in PNS myelination likely through the cAMP pathway. Mutations of genes encoding proteins of Ranvier domains or involved in myelination of Schwann cells are responsible for novel and severe human axoglial diseases

Phenotypic spectrum and genomics of undiagnosed arthrogryposis multiplex congenita

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is characterised by congenital joint contractures in two or more body areas. AMC exhibits wide phenotypic and genetic heterogeneity. Our goals were to improve the genetic diagnosis rates of AMC, to evaluate the added value of whole exome sequencing (WES) compared with targeted exome sequencing (TES) and to identify new genes in 315 unrelated undiagnosed AMC families