How do immune checkpoint-targeted antibodies work? The need for improved pharmacokinetic evaluation in early phase studies.

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Chemokine receptor patterns in lymphocytes mirror metastatic spreading in melanoma

30siopenMelanoma prognosis is dictated by tumor-infiltrating lymphocytes, the migratory and functional behavior of which is guided by chemokine or cytokine gradients. Here, we retrospectively analyzed the expression patterns of 9 homing receptors (CCR/CXCR) in naive and memory CD4(+) and CD8(+) T lymphocytes in 57 patients with metastatic melanoma (MMel) with various sites of metastases to evaluate whether T cell CCR/CXCR expression correlates with intratumoral accumulation, metastatic progression, and/or overall survival (OS). Homing receptor expression on lymphocytes strongly correlated with MMel dissemination. Loss of CCR6 or CXCR3, but not cutaneous lymphocyte antigen (CLA), on circulating T cell subsets was associated with skin or lymph node metastases, loss of CXCR4, CXCR5, and CCR9 corresponded with lung involvement, and a rise in CCR10 or CD103 was associated with widespread dissemination. High frequencies of CD8(+)CCR9(+) naive T cells correlated with prolonged OS, while neutralizing the CCR9/CCL25 axis in mice stimulated tumor progression. The expansion of CLA-expressing effector memory CD8(+) T cells in response to a single administration of CTLA4 blockade predicted disease control at 3 months in 47 patients with MMel. Thus, specific CCR/CXCR expression patterns on circulating T lymphocytes may guide potential diagnostic and therapeutic approaches.openJacquelot N.; Enot D.P.; Flament C.; Vimond N.; Blattner C.; Pitt J.M.; Yamazaki T.; Roberti M.P.; Daillere R.; Vetizou M.; Poirier-Colame V.; Semeraro M.; Caignard A.; Slingluff C.L.; Sallusto F.; Rusakiewicz S.; Weide B.; Marabelle A.; Kohrt H.; Dalle S.; Cavalcanti A.; Kroemer G.; DI Giacomo A.M.; Maio M.; Wong P.; Yuan J.; Wolchok J.; Umansky V.; Eggermont A.; Zitvogel L.Jacquelot, N.; Enot, D. P.; Flament, C.; Vimond, N.; Blattner, C.; Pitt, J. M.; Yamazaki, T.; Roberti, M. P.; Daillere, R.; Vetizou, M.; Poirier-Colame, V.; Semeraro, M.; Caignard, A.; Slingluff, C. L.; Sallusto, F.; Rusakiewicz, S.; Weide, B.; Marabelle, A.; Kohrt, H.; Dalle, S.; Cavalcanti, A.; Kroemer, G.; DI Giacomo, A. M.; Maio, M.; Wong, P.; Yuan, J.; Wolchok, J.; Umansky, V.; Eggermont, A.; Zitvogel, L

Chemokine receptor patterns in lymphocytes mirror metastatic spreading in melanoma

Melanoma prognosis is dictated by tumor-infiltrating lymphocytes, the migratory and functional behavior of which is guided by chemokine or cytokine gradients. Here, we retrospectively analyzed the expression patterns of 9 homing receptors (CCR/CXCR) in naive and memory CD4+ and CD8+ T lymphocytes in 57 patients with metastatic melanoma (MMel) with various sites of metastases to evaluate whether T cell CCR/CXCR expression correlates with intratumoral accumulation, metastatic progression, and/or overall survival (OS). Homing receptor expression on lymphocytes strongly correlated with MMel dissemination. Loss of CCR6 or CXCR3, but not cutaneous lymphocyte antigen (CLA), on circulating T cell subsets was associated with skin or lymph node metastases, loss of CXCR4, CXCR5, and CCR9 corresponded with lung involvement, and a rise in CCR10 or CD103 was associated with widespread dissemination. High frequencies of CD8+CCR9+ naive T cells correlated with prolonged OS, while neutralizing the CCR9/CCL25 axis in mice stimulated tumor progression. The expansion of CLA-expressing effector memory CD8+ T cells in response to a single administration of CTLA4 blockade predicted disease control at 3 months in 47 patients with MMel. Thus, specific CCR/CXCR expression patterns on circulating T lymphocytes may guide potential diagnostic and therapeutic approaches

Traitement du Cancer par Ciblage des Lymphocytes T-régulateurs Spécifiques des Antigènes Tumoraux

L'activation de TLR9 par injection directe de nucléotides CpG non méthylés dans une tumeur peut induire une réponse immunitaire thérapeutique, mais les lymphocytes T régulateurs (Tregs) inhibent ensuite la réponse immunitaire antitumorale et limitent ainsi le pouvoir des stratégies d'immunothérapies contre le cancer.Chez des souris porteuses de tumeurs, nous avons constaté que les Tregs dans la tumeur expriment préférentiellement les marqueurs cellulaires de surface CTLA-4 et OX40. Nous montrons que la co-injection intratumorale d'anti-CTLA-4 et anti-OX40 avec du CpG en intra-tumoral aboutit à l’élimination des Tregs infiltrant la tumeur. Cette immunomodulation in situ, réalisée avec de faibles doses d'anticorps dans une tumeur unique, génère une réponse immunitaire antitumorale systémique capable d’éradiquer la maladie disséminée chez la souris. De plus, cette modalité de traitement est efficace contre des lésions de lymphome du SNC avec métastases leptoméningées, des sites qui sont généralement considérés comme des sanctuaires de cellules tumorales pour les traitements systémiques conventionnels.Ces résultats démontrent que les effecteurs immunitaires anti-tumoraux activés par immunomodulation locale peuventt éradiquer des cellules tumorales siègeant dans des sites éloignés. Nous proposons que, plutôt que d'utiliser des anticorps monoclonaux pour cibler les cellules cancéreuses par voie systémique, des anticorps monoclonaux pourraient être utilisés pour cibler les cellules immunitaires infiltrant la tumeur localement, provoquant ainsi une réponse immunitaire systémique.Activation of TLR9 by direct injection of unmethylated CpG nucleotides into a tumor can induce a therapeutic immune response; however, regulatory T-cells (Tregs) eventually inhibit the antitumor immune response and thereby limit the power of cancer immunotherapies. In tumor-bearing mice, we found that Tregs within the tumor preferentially express the cell surface markers CTLA-4 and OX40. We show that intratumoral coinjection of anti–CTLA-4 and anti-OX40 together with CpG depleted tumor-infiltrating Tregs. This in situ immunomodulation, which was performed with low doses of antibodies in a single tumor, generated a systemic antitumor immune response that eradicated disseminated disease in mice. Further, this treatment modality was effective against established CNS lymphoma with leptomeningeal metastases, sites that are usually considered to be tumor cell sanctuaries in the context of conventional systemic therapy. These results demonstrate that antitumor immune effectors elicited by local immunomodulation can eradicate tumor cells at distant sites. We propose that, rather than using mAbs to target cancer cells systemically, mAbs could be used to target the tumor infiltrative immune cells locally, thereby eliciting a systemic immune response

Intérêt de la purge du greffon autologue dans le traitement des neuroblastomes à haut risque

La contamination des greffons autologues a été incriminée au début des années 90 comme étant un des facteurs favorisant la rechute de certains cancers (sein, neuroblastome, hémopathies,...) après chimiothérapie à haute dose suivie d'autogreffe de cellules souches hématopoïetiques. Afin de diminuer cette contamination tumorale, la purge de greffon autologue a été développée à partir de cette période dans certains centres d'oncologie comme Clermont-Ferrand et Nançy. L'objectif de cette étude a été d'analyser l'intérêt d'une telle stratégie dans le devenir à long terme des enfants atteints de neuroblasmes à haut risque. 46 enfants âgés de 2 mois à 11 ans (âge médian 2,5 ans) et atteints de neuroblasmes à haut risque furent traités de 1993 à 2007 par chimiothérapie à haute dose suivie d'autogreffe de cellules souches hématopoïetiques d'origine périphériques préalablement purgées par immunosélection positive des cellules CD34+. Une médiane de 6,5.10 puissance 6 cellules CD34+/kg [0,8-23,7] furent réinjectées après chimiothérapie à haute dose par busulfan+melphalan. La prise de greffe fut effective pour l'ensemble des patients, avec des médianes de sortie d'aplasie pour les polynucléaires neutrophiles (>0,5G/L) à J12 [9-47], et des taux de plaquettes > 50G/L avec autonomie transfusionnelle à J44 [12-259]. Les complications post-greffes furent essentiellement infectieuses et d'évolution favorable sous traitement sauf pour un patient décédé de pneumopathie interstitielle non documentée à J56 post-greffe. La survie sans évènement et la survie globale à 12 ans furent de 46% et 52% respectivement, avec une médiane de suivie à 81 mois. Les facteurs de bon pronostic des neuroblastomes à haut risque étaient dans cette étude : absence de maladie résiduelle dans le greffon pré-purgé, et traitement par l'Acide13-cis Rétinoïque. L'analyse des taux de survie d'une cohorte française de 54 patients extraite des registres de greffes sur la même période a permis de mettre en évidence une survie globale à 3 ans en faveur des patients ayant bénéficié d'un greffon purgé (OS purgés à 62% vs non purgés à 50% ; p=0,04). Ces données confirment la faisabilité des greffes de cellules souches hématopoïétiques périphériques immunosélectionnées CD34+ chez l'enfant atteint de neuroblastome, avec l'obtention d'une survie globale comparable, voire supérieure, aux séries publiées n'ayant pas bénéficié d'une purge de grffon. Une étude prospective randomisée testant l'intérêt de la purge de greffon dans le neuroblastome permettrait la confirmation de ces résultats, mais serait en pratique difficilement réalisable sur une durée raisonnable compte tenu de la fréquence des cas de neuroblastome. Seule une étude française de cas appariés sur l'âge et la période de traitement permettrait de conclure, avec une valeur statistique plus significative.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Hair Repigmentation With Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Immunotherapy: A Novel Hypothesis

International audienceThe article by Rivera et al is the first report of a previously undescribed side effect of checkpoint inhibitors: hair repigmentation (HR). In this significant case series of 14 patients, all patients received an anti–programmed cell death 1 (PD-1) and anti–programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) antibody for the treatment of a lung cancer..

Hyperprogression upon immunotherapy: A chance for (hyper-)progress

International audienc

Turning tumour cells into antigen presenting cells: The next step to improve cancer immunotherapy?

International audienceDownregulation/loss of the antigen presentation is a major immune escape mechanism in cancer. It allows tumour cells to become ‘invisible’ and avoid immune attack by antitumour T cells. In tumour harbouring properties of professional antigen presenting cells (i.e. tumour B cells in lymphoma), downregulation/loss of the antigen presentation may also prevent direct priming of naïve T cells by tumour cells. Here, we review treatments that may induce/restore antigen presentation by the tumour cells. These treatments may increase the generation of antitumour T cells and/or their capacity to recognise and eliminate tumour cells. By forcing tumour cells to present their antigens, these treatments may sensitise patients to T cell–based immunotherapies, including checkpoint inhibitors. © 2016 Elsevier Lt