a Preview of the Future of Portugal in the Political Turmoil of the First Republic

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Statistical Modeling of Affluence to the Emergency Service of HESE

The demand for emergency services in hospitals is a global problem affecting health professionals and users. This overcrowding is associated with several factors, including reduced access to other medical emergency or primary care services, and has led to delays in the care of urgent patients. Hospital do Esp´ırito Santo de Evora, EPE (HESE) is the largest and main hospital unit in ´ Alentejo, the one that offers greater differentiation and, in addition to receiving patients from Central Alentejo, treats more and more patients from Alto Alen tejo, Baixo Alentejo and Alentejo Litoral. In this work, based on generalized linear models and control charts, we analyze the inflow of users to the emer gency service, seeking to provide support for decision making by the service management team.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Theological «burning points» in the novel Chinmoku [Silence]

Uma das melhores estradas para uma investigação frutuosa no campo da teologia fundamental encontra-se na estética, nomeadamente na arte e na literatura, com particular destaque para a poesia e o romance, pois estes são meios para exprimir o sentido profundo na enfermidade e na angústia, assim como nas alegrias e dúvidas da humanidade. A obra do escritor japonês Shusaku Endõ (1923-1996) expressa tal angústia e tais dúvidas através dos personagens dos seus romances, abordando temas teológicos que são «pontos quentes» na nossa sociedade. No presente estudo, apresentamos o seu romance Chinmoku [Silêncio], o qual constitui um extracto do Capítulo III da dissertação doutoral defendida em Dezembro 2008, na Pontifícia Universidade Gregoriana, Roma, com o título Transcultural Theodicy in the Fiction of Shusaku Endõ.One of the best avenues towards a fruitful fundamental-theological investigation lies in aesthetics, namely, in art and literature, with particular emphasis put on poetry and fiction, because these are means of expressing deep meaning in the sickness and anguish, as well as in the joys and the wonders of humankind. The literature of the Japanese writer Shusaku Endõ (1923-1996) expresses such anguish and wonders in the characters of his novels, raising theological themes that are «burning-points» in our society. In the present paper we introduce the novel Chinmoku [Silence], which is an extract from Chapter III of a doctoral dissertation in theology with the title Transcultural Theodicy in the Fiction of Shusaku Endõ, defended at the Pontifical Gregorian University, Rome, in December 2008

Carrier-mediated dermal delivery for prevention or treatment of skin disorders

Tese de doutoramento, Farmácia (Tecnologia Farmacêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013The effects of solar ultraviolet radiation that reaches the Earth surface can be beneficial but also harmful depending on the circumstances. The recent search for new chemical entities against photo-induced skin disorders has received particular focus on phytocompounds investigation. The use of natural compounds, working through different pathways in the cell, in both skin care products and therapeutic purposes may be an effective approach for reducing UV-B generated reactive oxygen species (ROS) mediated photoaging and photocarcinogenesis. In this work, the role of two active molecules is presented and discussed: tretinoin (the acid form of vitamin A) and lycopene (a carotenoid without vitamin A activity) in the context of photoaging and photocarcinogenesis, respectively. Tretinoin is involved in the control of cell differentiation and proliferation in several tissues, particularly in the skin epithelium. It has been demonstrated that photoaging can be ameliorated by topical retinoids, such as tretinoin, and long term effects of their topical application on the skin can be the reduction and redistribution of epidermal melanin, improved ultrastructural characteristics of the epidermis, increased anchoring fibrils, increased deposition of papillary dermal collagen, and increased vascularity in the papillary dermis. On the other hand, the anticancer activity of lycopene has already been demonstrated in both in vitro and in vivo different tumour models. The mechanisms underlying the inhibitory effects of lycopene on carcinogenesis could involve ROS scavenging, upregulation of detoxification systems, interference with cell proliferation, induction of gap-junctional communication, inhibition of cell cycle progression and modulation of signal transduction pathways. Dermal delivery after topical application of actives has gained increased interest and development due to the lower risk of systemic side effects. In particular, for antioxidants skin delivery, the search for a new delivery system that, simultaneously, preserves the antioxidant stability and enhances its deposition on the skin, opened a new chapter in drug delivery design. Since epidermal lipids are predominantly found within the penetration skin barrier (stratum corneum, SC), topically applied lipid nanocarriers, allowing lipid interaction between the outermost layer of SC and the carrier, appear promising. In fact, nanocarriers, and among these advanced drug delivery systems, liposomes and cyclodextrins, have successfully enhanced the clinical efficiency of several drugs. Liposomes are typically hollow spheres surrounded by a lipid bilayer. More recently, specially designed carriers have claimed the ability to cross the skin intact and deliver the loaded drugs into the systemic circulation, being at the same time responsible for the percutaneous absorption of the drug within the skin. These carriers were firstly introduced as transfersomes®*, and this denomination as well as deformable vesicles, were used to differentiate them from the more conventional liposomes. The highly flexible membranes are the result of combining into a single structure phospholipids and an edge-active component (surfactant) in order to give to transfersomes the necessary deformability to move spontaneously into the skin, delivering the associated drugs dermal or systemically. Cyclodextrins are cyclic watersoluble, non-reducing and macrocycle carbohydrate polymers. Some derivatives, such as β- and methylated-β-cyclodextrins are usually used for topical formulations. The aim of this thesis was to use cyclodextrins and transfersomes, or their combination, as delivery systems for tretinoin and lycopene, and further investigate the resulting systems behavior in in vitro and in vivo conditions. Tretinoin was incorporated in transfersomes (tretinoin-in-dimethyl-β-cyclodextrin-inultradeformable vesicles and tretinoin-in-ultradeformable vesicles) in order to fully characterize these new formulations, and further study its dermal delivery. The need of an appropriate source of lycopene led to the development of a simple and fast process for the extraction of lycopene from tomato. The incorporation of this lycopene-rich-extract in vesicular nanocarriers suitable for topical application was also performed and reported on this thesis. Lycopene was described as the antioxidant most quickly depleted in the skin upon exposure to solar radiation, and consequently, might play a role for protecting skin against UV radiation. To test this hypothesis, the main effects of UV-B irradiation on human keratinocytes (HaCaT cells line) after lycopene exposure were studied. Regarding the methods used, the tretinoin-cyclodextrin complex was prepared by the kneading process and transfersomes resulted from the combination of soybean phosphatidylcholine and Tween® The topical delivery of the tested formulations involved different studies, such as the release and permeation profiles (tape stripping); skin penetration (fluorescence analysis) and induced electrical changes in skin barrier properties. The in vitro toxicity was also achieved. 80 to make 10 % - 20 % lipid suspension. The resulting suspension was brought to the final mean vesicles size of approximately 100-150 nm, by sequential filtration. In the case of lycopene, an extraction process from dried tomatoes was previously carried for 30 min at room temperature, protected from light. The extracts were analyzed by high-performance liquid chromatography and mass spectroscopy and incorporated in deformable vesicles. The physicochemical characterization of the vesicular formulations was based on the evaluation of the following parameters: mean particle size and polydispersity index measured by photon correlation spectroscopy and atomic force microscopy; zeta potential determined by laser-doppler anemometry; phospholipid concentration determined by an enzymaticcolorimetric test; and drug assay by an adequate high performance liquid chromatography method. The irritation potential of the developed tretinoin formulation was evaluated in vivo using a modified Draize test and compared to a commercially available tretinoin semisolid form. The in vivo therapeutic effect of lycopene topical formulations was tested in mice, using the anthralin-induced ear swelling model, being anthralin topical application responsible for the generation of reactive oxygen species in the skin. Thiazolyl blue tetrazolium bromide (MTT) assay was performed in order to select the UV-B irradiation protocol specific conditions. After lycopene exposure and irradiation experiments, HaCaT cells were analyzed in order to achieve information on the following parameters: genotoxicity/clastogenicity by determining the cell cycle by flow cytometry (FCM) and analyzing apoptosis biomarkers and gene expression by real time – polymerase chain reaction quantification; apoptosis by performing the Annexin V assay by FCM; and oxidative stress damage by ROS quantification by FCM. Results of tretinoin-loaded transfersomes revealed that the incorporation efficiency was high for all formulations tested. However, the tretinoin vesicular formulation with 20 % lipid concentration presented better drug stabilization, attending to the higher chemical stability achieved. Tretinoin-loaded deformable vesicles applied on the skin were able to decrease the skin resistance, suggesting their ability to induce barrier disruption, as theoretically expected. It was also observed by fluorescence microscopy that these vesicles were mainly concentrated in the SC and epidermis layers. Permeation studies showed that no tretinoin is measurable in the receptor phase. In fact, drug retention in the SC and in epidermis/dermis are indicative of topical delivery, whereas the drug quantification in the receptor phase is indicative of transdermal delivery. These results showed that tretinoin-in-transfersomes has a dermal instead of a transdermal delivery, which serves the therapeutic purpose since tretinoin receptors, such as RAR-γ, are mainly located in epidermis. Finally, tretinoin-in-transfersomes formulation was not toxic in in vitro and in vivo conditions at least at 5 × 10 -3 mg/mL and 0.5 mg/mL of tretinoin, respectively. Regarding lycopene extraction, the little number of steps involved in the extraction process may have improved the yields of lycopene in the extract and exerted a beneficial role in the stability of this carotenoid. The vesicular formulations presented a good incorporation efficiency of lycopene in deformable vesicles (transfersomes and ethosomes). Cytotoxic data demonstrated that extracted lycopene and pure (commercial) lycopene present similar performances of low cytotoxicity, and were similarly affected by environmental conditions. The vesicular formulations containing extracted lycopene were able to inhibit the edema formation in vivo on anthralininduced ear swelling model relative to untreated controls, and without a statistically significant difference relative to the control treated with a model drug. ix In vitro photocarcinogenesis studies with UV-B irradiated keratinocytes revealed that lycopene decreased the irradiated cells viability according to MTT and Annexin V results. It was also observed the cell cycle arrest (at G0/ G1 phase and a higher apoptotic Sub- G1 peak), and a higher ROS level. In summary, according to the obtained results, an effective dermal delivery of actives could be achieved by the use of a carrier-mediated transport. Some aspects regarding the elucidation of drug biological activity behind this delivery system were also successfully explored.Os efeitos da radiação solar ultravioleta (UV) que atinge a superfície da Terra podem ser benéficos, mas também prejudiciais, dependendo das circunstâncias. Nos últimos anos, a pesquisa de novas moléculas com actividade na prevenção e/ou tratamento de lesões cutâneas, associadas a uma excessiva exposição à radiação solar, tem focado com especial interesse os fitocompostos. A utilização de compostos naturais que atuem através de diferentes vias celulares, em produtos terapêuticos e de cuidados da pele, poderá ser uma abordagem eficaz ao nível da redução de espécies reativas de oxigénio geradas pela radiação UV-B e envolvidas nos processos de fotoenvelhecimento e fotocarcinogénese. Neste trabalho, é apresentado e discutido o papel de duas moléculas ativas, a tretinoína (forma ácida da vitamina A) e o licopeno (carotenóide sem atividade provitamina A) no contexto do fotoenvelhecimento e da fotocarcinogénese, respetivamente. A tretinoína está envolvida no controlo da diferenciação celular e proliferação em vários tecidos, especialmente no tecido epitelial da pele. Tem sido demonstrado que o fotoenvelhecimento pode ser tratado com retinóides tópicos, como é o caso da tretinoína, e que os seus efeitos a longo prazo, ao nível da pele, passam pela redução e redistribuição da melanina epidérmica, melhoria ultra-estrutural da epiderme, aumento das fibrilhas de ancoragem, aumento da deposição de colagénio da derme papilar e aumento da vascularização na derme papilar. Por outro lado, a atividade anticancerígena do licopeno foi já demonstrada em estudos in vitro e, in vivo, em diferentes modelos tumorais. Os mecanismos subjacentes aos efeitos inibitórios do licopeno ao nível da carcinogénese poderão envolver a captura de espécies reativas de oxigénio, a supra-regulação de sistemas de desintoxicação, a interferência com a proliferação celular, a indução da comunicação ao nível das junções intercelulares, a inibição da progressão do ciclo celular e a modulação de vias de transdução de sinal. A veiculação dérmica de moléculas ativas constitui um tema que tem captado cada vez mais interesse e crescente investigação, uma vez que o risco de efeitos colaterais sistémicos é mais reduzido. Particularmente, no que se refere à veiculação de antioxidantes para a pele, a procura de um novo sistema de veiculação que mantenha a estabilidade da molécula antioxidante e, simultaneamente, aumente a sua deposição na pele, abriu um novo capítulo na área de veiculação de fármacos. Uma vez que os lípidos epidérmicos predominam ao nível da barreira de penetração da pele (estrato córneo, EC), os nanotransportadores lipídicos administrados topicamente, que permitam a interação dos lípidos entre a camada mais externa do EC e o transportador, parecem ser uma abordagem promissora. De facto, a utilização de nanotransportadores, tais como lipossomas e ciclodextrinas, tem sido bem-sucedida ao nível da eficácia clínica de vários fármacos. Os lipossomas são tipicamente vesículas rodeadas por uma bicamada lipídica. Mais recentemente, foram concebidos e desenvolvidos lipossomas deformáveis capazes de atravessar a pele intata, promovendo a absorção percutânea de moléculas ativas e a sua veiculação para a circulação sanguínea. Para os diferenciar dos lipossomas convencionais, foram nomeados de vesículas deformáveis, tendo sido inicialmente introduzidos com a designação de transfersomas*. As membranas altamente flexíveis destas vesículas são o resultado da combinação numa única estrutura de fosfolípidos e um tensioativo, que contribui para a sua deformabilidade e capacidade de se moverem espontaneamente através da pele, libertando as moléculas a eles associadas dérmica e sistemicamente. As ciclodextrinas são polímeros cíclicos de hidratos de carbono nãoredutores e solúveis em água. Alguns derivados, tais como β-ciclodextrinas e ciclodextrinas β-metiladas, têm sido geralmente utilizados em formulações tópicas. Esta dissertação teve como objetivo a utilização de ciclodextrinas e transfersomas, ou a sua combinação, como sistemas de veiculação de tretinoína e licopeno e, posteriormente, o estudo in vitro e in vivo das formulações desenvolvidas. A tretinoína foi incorporada em transfersomas (tretinoína-dimetil-β-ciclodextrinatransfersomas e tretinoína-transfersomas), posteriormente caracterizadas e usadas nos estudos de aplicação tópica. A necessidade de obter licopeno de forma economicamente viável, relativamente à oferta do mercado, conduziu ao desenvolvimento de um processo simples e rápido de extração de licopeno a partir do tomate. Posteriormente, esse extrato rico em licopeno foi incorporado em nanotransportadores vesiculares adequados à aplicação tópica. O licopeno tem sido descrito com um dos antioxidantes mais rapidamente eliminados na pele após a exposição à radiação solar, podendo por isso desempenhar um papel de proteção contra a radiação UV. Para testar esta hipótese, foram feitos estudos sobre os principais efeitos da radiação UV-B em queratinócitos humanos (linha celular HaCaT) previamente expostos ao licopeno. Relativamente aos métodos utilizados, a complexação da tretinoína com ciclodextrinas foi obtida por malaxagem e os transfersomas foram preparados através da adição de fosfatidilcolina de soja ao Tween® 80, de modo a obter suspensões com concentrações lipídicas de 10 % a 20 %. A suspensão resultante foi filtrada até obter vesículas com um diâmetro médio de 100-150 nm. O licopeno foi obtido previamente por um processo de extração a partir de tomate seco, durante 30 minutos, à temperatura ambiente e sob proteção da luz. Os extratos de licopeno foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência e por espectroscopia de massa e incorporados em transfersomas e etossomas. A caracterização físico-química das formulações vesiculares foi baseada na avaliação dos seguintes parâmetros: diâmetro médio das vesículas e índice de polidispersão, medidos por espectroscopia de correlação fotónica e microscopia de força atómica; potencial zeta, determinado por anemometria laser-doppler; concentração de fosfolípidos, determinada por um ensaio enzimático-colorimétrico e doseamento do fármaco por cromatografia líquida de alta eficiência. A aplicação tópica das formulações desenvolvidas envolveu diversos estudos, nomeadamente, os perfis de cedência e permeação, penetração na pele e alterações induzidas ao nível da barreira cutânea. A toxicidade das formulações finais foi testada in vitro. O potencial de irritação da formulação vesicular de tretinoína foi avaliado in vivo, utilizando o teste de Draize modificado, e comparado com uma forma tópica comercializada de tretinoína. Em relação às formulações vesiculares de licopeno, foi avaliado o efeito terapêutico in vivo, utilizando o modelo de inflamação aguda cutânea, induzido pela formação de espécies reativas de oxigénio após a aplicação de antralina na orelha de ratinho. As condições de irradiação dos queratinócitos por UV-B, previamente expostos ao licopeno, foram determinadas através da realização do ensaio MTT. Após a exposição ao licopeno e irradiação UV-B, as células foram analisadas a fim de se obter informação sobre: genotoxicidade / clastogenicidade, através da análise do ciclo celular e de biomarcadores de apoptose e expressão genética, por citometria de fluxo e quantificação da reação da transcriptase reversa em tempo real, respetivamente; apoptose, através do ensaio da anexina V; danos causados pelo stresse oxidativo, através da quantificação de substâncias reativas de oxigénio por citometria de fluxo. Os resultados referentes à formulação tretinoína-transfersomas revelaram que a eficácia de incorporação foi elevada para todas as condições testadas. No entanto, a formulação tretinoína-transfersomas com 20 % de concentração lipídica apresentou maior estabilidade química. De acordo com os resultados dos estudos de libertação tópica da formulação tretinoínatransfersomas, as vesículas deformáveis diminuíram a resistência elétrica da pele, sugerindo a sua capacidade para induzir a rutura da barreira cutânea, tal como teoricamente seria esperado. Além disso, através da microscopia de fluorescência, foi possível observar uma maior concentração destas vesículas ao nível do EC e epiderme. No entanto, a tretinoína não foi detetada na fase recetora nos estudos de permeação. A maior concentração de fármaco a nível do EC, epiderme e derme é indicativa de veiculação dérmica, ao passo que a presença de fármaco na fase recetora é indicativa de veiculação transdérmica. Deste modo, os resultados demonstraram que se obteve uma veiculação dérmica com a formulação tretinoína-transfersomas, a qual serve o propósito terapêutico, uma vez que os recetores da tretinoína, tais como RAR-γ, estão localizados sobretudo na epiderme. Finalmente, esta formulação não revelou toxicidade em condições in vitro e in vivo, pelo menos, a 5 x 10-3 mg/mL e 0,5 mg/mL de tretinoína, respetivamente. Em relação à extração do licopeno, o número reduzido de passos envolvidos neste processo pode ter melhorado o rendimento e exercido um papel benéfico na estabilidade deste carotenóide. Os resultados experimentais mostraram ainda uma incorporação eficiente do licopeno nas vesículas deformáveis. Além disso, tanto o licopeno extraído como o comercializado apresentaram valores reduzidos e semelhantes de citotoxicidade. As formulações vesiculares de licopeno extraído, posteriormente testadas in vivo, usando o modelo de inflamação aguda em orelha de ratinho induzida por antralina, promoveram a redução do edema tal como o controlo tratado com um fármaco modelo. Nos estudos in vitro de fotocarcinogénese com queratinócitos irradiados com UV-B, foi possível observar que o licopeno reduziu a viabilidade destas células de acordo com os resultados obtidos nos ensaios de MTT e anexina V. Foi também observada a paragem do ciclo celular (na fase G0/G1 e um pico mais alto Sub-G1 apoptótico) e, ainda, um aumento do nível de espécies reativas de oxigénio. Em suma, e de acordo com os resultados obtidos, a veiculação dérmica de fármacos pode ser conseguida com sucesso através da utilização de um nanotransportador. Foram ainda identificados, com sucesso, alguns aspetos relacionados com a atividade biológica das moléculas estudadas associadas a este tipo de transporte.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT, SFRH/BPD/48853/2008 e projeto PEst-OE/SAU/UI4013/2011

“Tanto de meu estado me acho incerto”: contradições do amor, de Catulo a Ovídio

O mais famoso texto da literatura latina que exprimiu os paradoxos do amor é o célebre Carmen 85 de Catulo, que abre justamente com o oximoro Odi et amo. A formulação de uma tal visão antitética do amor teve, no entanto, bem mais largo acolhimento entre os poetas de Roma. Lembremos, por exemplo, Virgílio, na Eneida, onde a paixão entre Dido e Eneias, nomeadamente no momento do seu desenlace trágico, faz convergir ambos os sentimentos, ou melhor, faz operar, de uma forma pouco menos que abrupta, o trânsito de um para o outro. Propércio, em certa medida, pode ser lido de modo não muito diverso, na relação conflituosa que manteve com Cíntia. E o próprio Catulo não exprime de forma diferente a sua relação amorosa com Lésbia. Ovídio, entretanto, é um poeta raramente citado a este respeito. Há um poema, todavia, que segue de perto o modelo catuliano: o turbilhão de sentimentos contraditórios que Catulo exprimiu, de modo sublime, no Carmen 85, desenvolve-o o Sulmonense, com não menor expressividade, na elegia 3.11b dos Amores. Aí, a luta permanente entre os dois sentimentos, o ódio e o amor, é expressa com uma força e uma intensidade notáveis; a oposição dialéctica entre ambos transforma-se numa quase obsessão, ao longo de vinte versos. O objectivo deste artigo é, justamente, demonstrar a forma como este tema alcançou largo acolhimento na poesia latina, assim antecipando a fortuna que viria a obter na literatura de todos os tempos